專利名稱：光滑的高固體含量片劑包衣組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包衣組合物和用這些包衣組合物包衣諸如片劑、顆粒、錠劑、糖、種子等固體物質(zhì)的方法，以及由此制備的產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
包衣在許多工業(yè)領(lǐng)域起重要作用，包括(按字母順序)農(nóng)業(yè)、汽車、生化、化學(xué)、計(jì)算機(jī)、消費(fèi)品、食品、電子、衛(wèi)生保健、材料、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、藥學(xué)和獸醫(yī)。包衣遍及如此之多的應(yīng)用領(lǐng)域是因?yàn)樗鼈兯x予的廣泛功能，例如保護(hù)(例如防止吸水、紫外線損傷)、分離(例如化學(xué)不相容物)、改變活性成分的釋放(例如即釋、持續(xù)釋放、遲釋、控釋)以及改變感官知覺(jué) (例如光滑度/粗糙度、味道、顏色)。包衣可以定義為覆蓋表面特別是固體表面的層。該層在組成上可以是同種或異種的，并且在均勻性和連續(xù)性上不同。實(shí)際上，包衣上可以有其他包衣或材料。由于包衣應(yīng)用的多種多樣，已開(kāi)發(fā)了用于向接受表面施用包衣的許多方法。這些方法的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，并且包括(按字母順序)刮板計(jì)量、刷涂、浸涂、電沉積、膜涂、輥涂和噴涂。本發(fā)明描述了包衣組合物和因?yàn)槎拘詷O低而特別適合用于農(nóng)業(yè)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、藥學(xué)和獸醫(yī)領(lǐng)域的包衣產(chǎn)品，以及制備它們的方法。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這些包衣可以用于口服 (例如含服、舌下、吞服)、直腸和陰道劑型。此類包衣可以用于美化目的，這是指它們改進(jìn)包衣產(chǎn)品的外觀(例如顏色、光澤和光滑度)；和/或提供活性成分的即釋，這是指與等同的未包衣產(chǎn)品相比，包衣基本上不控制、不延遲、不延長(zhǎng)或不改變活性成分的釋放。通過(guò)描述理想的包衣所需的性能特征來(lái)更好地理解本發(fā)明的新穎性。這樣的包衣從包衣制備、包衣施用過(guò)程到最終產(chǎn)品性能提供優(yōu)異的性能。這些方面各代表著對(duì)制劑專家的挑戰(zhàn)。首先，在工業(yè)中高度優(yōu)選現(xiàn)有包衣系統(tǒng)，從而避免由終端用戶定制包衣制備可產(chǎn)生的購(gòu)買復(fù)雜化和產(chǎn)品質(zhì)量的不確定性?，F(xiàn)有包衣系統(tǒng)應(yīng)以在環(huán)境溫度和相對(duì)濕度下可儲(chǔ)存的干粉形式提供。此類包衣必須易于在簡(jiǎn)單的溶劑系統(tǒng)中制備，該系統(tǒng)優(yōu)選基于水的，甚至更優(yōu)選地用水作為單一溶劑。應(yīng)避免需要非水性溶劑或特定的預(yù)混和加工步驟的包衣系統(tǒng)。干粉應(yīng)當(dāng)容易地分散和溶解，不產(chǎn)生結(jié)塊、魚眼狀物(fish-eye)或泡沫，并且不應(yīng)留下可污染濾器或阻塞噴嘴的粗粒。通常通過(guò)噴涂進(jìn)行的包衣步驟代表著包衣質(zhì)量的下一測(cè)試。包衣液體必須具有足夠低的粘度以允許通過(guò)包衣噴嘴(也稱為槍)來(lái)容易地泵送和霧化?？赡苡捎诔煞诌x擇不當(dāng)或固體含量過(guò)高而導(dǎo)致粘度過(guò)大的包衣液體可能使得噴嘴出現(xiàn)須狀物或堵塞，解決可能很費(fèi)時(shí)且難以有效地霧化包衣液體。理想的包衣液體干凈地霧化并且在接觸基底(即片劑)后保持足夠的流動(dòng)性以進(jìn)行鋪展，提供均勻的分布并結(jié)成均一的膜。結(jié)果是包衣層覆蓋、厚度和組成同質(zhì)性方面的均勻。若包衣液體所含固體的水平不足夠低，則可能導(dǎo)致延遲干燥階段。因此，加工時(shí)間可能不利地長(zhǎng)，并且包衣基底附聚的可能性增大。此外，理想的包衣促進(jìn)使用升高的干燥溫度以縮短操作時(shí)間。
首要地，理想的包衣提供優(yōu)越的產(chǎn)品性能。表征最終包衣的多種性質(zhì)包括良好的包衣粘附性和光澤、低表面粗糙度、良好的視覺(jué)均一性、良好的顏色強(qiáng)度和顏色均一性、良好的包衣穩(wěn)定性以及優(yōu)異的標(biāo)識(shí)(即凹刻)清晰度。盡管施用了包衣的基底可以影響這些性質(zhì)，但是理想的包衣提供足夠的穩(wěn)固性使其能夠廣泛用于各種基底。此外，包衣產(chǎn)品在核與包衣層之間不表現(xiàn)出水分移動(dòng)，這可以改變產(chǎn)品的穩(wěn)定性和釋放特征。現(xiàn)有技術(shù)中已公開(kāi)了藥學(xué)可接受的包衣，并包括美國(guó)專利4，576，604,4, 717，569、 5，273，760,5，286，493,5，407，686,5，470，581,5，630，871,5，743，947,5，998，478, 6，468，561和6，723，348。但是，這些包衣的組成和性質(zhì)未達(dá)到本發(fā)明的性質(zhì)。例如，International Specialty Products 的產(chǎn)品說(shuō)明書介紹，輕丙基甲基纖維素(HPMC)和聚(乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物 (poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl acetate)) (PVP/VA)包衣作為諸如 HPMC 的僅含有纖維素醚的包衣的改進(jìn)。HPMC-PVP/VA包衣表現(xiàn)出低粘度，因此促進(jìn)高包衣生產(chǎn)通量。在25% 總固體水平下，含有90% PVP/VA和10% HPMC (w/w)的包衣的粘度比100% HPMC包衣低約 9，500cP。在該說(shuō)明書中，HPMC-PVP/VA包衣的實(shí)例缺少增塑劑，添加增塑劑對(duì)于包衣柔韌性(“穩(wěn)固性”)是必需的。當(dāng)加入包衣時(shí)，PVP/VA和增塑劑可負(fù)面地影響加入的著色劑的顏色穩(wěn)定性，這是商業(yè)產(chǎn)品的嚴(yán)重缺點(diǎn)。本發(fā)明克服此顏色穩(wěn)定性局限，并且還獲得比通過(guò)其他方法獲得的更光滑的片劑?，F(xiàn)有技術(shù)中還已知基于聚葡萄糖的包衣，包括美國(guó)專利6，468，561中教導(dǎo)的包衣。對(duì)于僅含有HPMC和PVP/VA的包衣，添加聚葡萄糖解決上述顏色穩(wěn)定性問(wèn)題。但是，當(dāng)在本發(fā)明所述的固體含量水平下噴施時(shí)，HPMC-聚葡萄糖包衣因其粘度而受到加工性的限制?！?61專利的組合物具有高粘度，特別是對(duì)于含有20%或更多固體的包衣，據(jù)報(bào)道其粘度是600cP或更高。由于不適合包衣的泵送和霧化，所以高粘度是主要問(wèn)題。因此，對(duì)于'561專利教導(dǎo)的包衣，高通量商業(yè)應(yīng)用受到限制?！?61專利還未公開(kāi)本發(fā)明所實(shí)現(xiàn)的組合加工和質(zhì)量?jī)?yōu)點(diǎn)，如片劑光滑度、標(biāo)識(shí)清晰度和包衣均一性。Gil 等人報(bào)道的 PVP/VA底衣層(Eur. J. Pharm. Biopharm.，69，1，303-331，2008)用作鹽酸普萘洛爾控釋制劑中的“水滲透屏障”。該文報(bào)道用PVP/VA基底包衣的原型片劑提供活性物的持續(xù)釋放，這本身不同于本發(fā)明的即釋包衣。而且，由本發(fā)明的組合物增強(qiáng)的表面性質(zhì)特征如光滑度和光澤對(duì)于Gil等人所述的屏障底衣層不重要或重要性較小。美國(guó)專利6，723，348教導(dǎo)了掩味包衣，其可以包含PVP/VA，具體地用于制備口分散片形式的鹽酸非索非那定。該公開(kāi)不包括關(guān)于光澤、光滑度、顏色穩(wěn)定性或加工特性的信息，并且未公開(kāi)膜包衣作為連續(xù)體(continuum)完全地施用于整個(gè)成品劑型的表面?，F(xiàn)有技術(shù)的其他實(shí)例教導(dǎo)基于PVP/VA的包衣，但是在更狹窄的范圍內(nèi)。例如，美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0112195中教導(dǎo)的HPMC-PVP/VA包衣包含高藥物載量(85% -97% w/w)。 在該專利申請(qǐng)中，此類包衣的聚合物確認(rèn)為有助于增溶高藥物水平。該申請(qǐng)未涉及其他產(chǎn)品特征，如光滑度、光澤和粘附性。此外，在該高藥物載量申請(qǐng)中公開(kāi)的包衣的聚合物含量很低，這表明所述聚合物的真正目的是用作粘合劑/懸浮劑，并非用作允許在成品劑型的表面上形成美觀膜包衣的主要的成膜劑。此外，包衣組合物在其他工作中有描述，但未涉及PVP/VA，包括美國(guó)專利 5，470，581的基于水性麥芽糖糊精的包衣；以及美國(guó)專利5，630，871和5，743，947中教導(dǎo)的纖維素聚合物-乳糖包衣。它們未公開(kāi)PVP/VA共聚物的用途或益處?？傊?，現(xiàn)有技術(shù)提供了基于水的包衣的相關(guān)描述，但是均不具有本文所述的那些組合功能。盡管在包衣材料和方法上有所進(jìn)展，但仍然需要提供優(yōu)異的加工性(由包衣粘度和高固體含量表述)、良好的包衣粘附性、改進(jìn)的顏色穩(wěn)定性，并提供光滑的均一包衣表面而不負(fù)面影響劑型的藥物釋放的包衣。本發(fā)明的目的是公開(kāi)滿足這些需求的各個(gè)方面的新包衣組合物。發(fā)明簡(jiǎn)述已發(fā)現(xiàn)基于水的包衣解決現(xiàn)有技術(shù)中的已知缺點(diǎn)。這些包衣包含聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物、水溶性纖維素醚、基于D-葡萄糖化學(xué)的成膜劑以及增塑劑。這樣的組合物是未知的，并且在包衣粘附性、光滑度和顏色穩(wěn)定性以及加工性方面提供全面改進(jìn)。這樣的組合物涉及在包衣固體或固體樣基底中的用途，特別是在農(nóng)業(yè)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)、藥學(xué)和獸醫(yī)領(lǐng)域中的那些基底。
圖1是作為按照比較例2制備的包衣的包衣固體含量的函數(shù)的粘度圖。圖2A-D是作為按照比較例2制備的包衣的小滴直徑的函數(shù)的累積體積和重量分?jǐn)?shù)圖。圖3A-D是作為按照比較例2制備的包衣的小滴直徑的函數(shù)的累積體積和重量分?jǐn)?shù)圖。圖4A-B是按照比較例3制備的包衣片劑的照片。圖5A-B是按照比較例3制備的包衣片劑的照片。圖6是作為噴施速率和按照比較例3制備的包衣固體含量的函數(shù)的表面粗糙度圖。圖7是作為噴施速率和按照比較例3制備的包衣固體含量的函數(shù)的表面粗糙度圖。圖8是按照實(shí)施例2制備的包衣片劑的照片。圖9A-B是按照實(shí)施例4制備的包衣片劑的橫截面的顯微照片。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)“包含”涵蓋更限制性的術(shù)語(yǔ)“基本上由……組成”和“由……組成”。除非另外說(shuō)明，本文所用的所有百分比、比率和比例都基于重量。本發(fā)明描述了基于水的包衣及它們包衣的產(chǎn)品，這提供現(xiàn)有技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)的優(yōu)異性質(zhì)組合。所述包衣基于共混物，其包含聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯) 共聚物、水溶性纖維素醚、基于D-葡萄糖的成膜劑和增塑劑；所述包衣可以任選地包含可以充當(dāng)著色劑的成分，如染料、顏料和色淀。這些包衣提供的特性包括，與已知的包衣組合物相比，改進(jìn)的包衣粘附性、更光滑的片劑、增強(qiáng)的顏色穩(wěn)定性和更好的加工性。聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP/VA)共聚物具有下式所示一般結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.包衣組合物，其包含有效量的水溶性纖維素醚、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)(PVP/VA)共聚物、基于D-葡萄糖的成膜劑和增塑劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中總固體含量為20%(w/w)或更高。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中總固體含量為25%(w/w)或更高。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述水溶性纖維素醚選自羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和甲基纖維素(MC)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述PVP/VA共聚物含有約55%N-乙烯基-2-吡咯烷酮45%乙酸乙烯酯至99% N-乙烯基-2-吡咯烷酮乙酸乙烯酯。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述基于D-葡萄糖的成膜劑選自乳糖、麥芽糖糊精、麥芽糖、聚葡萄糖、淀粉和海藻糖。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述增塑劑選自檸檬酸酯、中鏈甘油三酯、鄰苯二甲酸酯、二醇、硬脂酸酯和三醋精。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述包衣包含25%至66%水溶性纖維素醚、0.5%至 60% PVP/VA共聚物、0. 至45%基于D-葡萄糖的成膜劑以及6%至22%增塑劑。
9.包衣固體物質(zhì)的方法，其包括以下步驟(a)制備包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的組合物的包衣懸浮液，(b)通過(guò)施用所述包衣懸浮液在所述固體物質(zhì)上形成層，和(C)將所述固體物質(zhì)上的所述層干燥。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述固體物質(zhì)是農(nóng)業(yè)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)或藥學(xué)的固體。
11.通過(guò)包括以下步驟的方法制備的包衣產(chǎn)品(a)制備包含權(quán)利要求1的組合物的包衣懸浮液，(b)通過(guò)施用所述包衣懸浮液在固體物質(zhì)上形成層，和(c)將所述固體物質(zhì)上的所述層干燥。
12.權(quán)利要求11的包衣產(chǎn)品，其是包衣的農(nóng)業(yè)產(chǎn)品、包衣的營(yíng)養(yǎng)學(xué)產(chǎn)品或包衣的藥學(xué)產(chǎn)品
全文摘要
本發(fā)明描述了包衣組合物，其包含有效量的水溶性纖維素醚、聚(N-乙烯基吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)共聚物、基于D-葡萄糖的成膜劑和增塑劑。
文檔編號(hào)A61K8/02GK102164576SQ200980137880
公開(kāi)日2011年8月24日 申請(qǐng)日期2009年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月25日
發(fā)明者L·L·特齊安, S·C·波特 申請(qǐng)人:Isp投資公司