含有紅色藤本植物葉片的提取物的包衣片劑的制作方法

專利名稱：含有紅色藤本植物葉片的提取物的包衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種包含紅色藤本植物葉片的干燥萃取物、賦形劑及片劑包膜的包衣片劑，及其對改善下部肢體的血液循環(huán)及/或供氧的用途。
現(xiàn)有技術(shù)慢性靜脈機能不全(CVI)是一種漸進式疾病，且其會使許多病人-尤其是未接受治療的-出現(xiàn)水腫、冠狀靜脈擴張(維特曼(Widmer)I期)、色素沉積過度、硬結(jié)、脂肪皮膚硬化、白色萎縮(維特曼(Widmer)II期)或靜脈曲張腿部潰瘍(維特曼(Widmer)III期)。由于阻塞的靜脈部分或瓣膜機能不全所引起的深部或淺部靜脈的慢性紊亂的血液動力通常會導(dǎo)致下肢的內(nèi)腳踝區(qū)的皮膚疾病。已認為皮膚微循環(huán)的紊亂是造成與慢性靜脈血量過多及靜脈高血壓有關(guān)的皮膚變化的主要因素(例如，F(xiàn)agrell B，“深部靜脈機能不全的生機組織顯微學(xué)及病理生理學(xué)(Vital microscopy and the pathophysiology of deep venousinsufficiency)”，Int Angiol 1995；1418-22；Junger M，Klyscz T，Hahn M，RassnerG，“靜脈腿部潰瘍的紊亂血流量調(diào)節(jié)(Disturbed blood flow regulation in venousleg ulcers)”，Int J Microcirc 1996；16259-265)。
顯然，臨床相關(guān)的皮膚微血管病變，例如，由微水腫所包圍的擴張、扭曲的毛細管，可促使下肢的皮膚變化，且可決定CVI的病程(Fagrell B，如上及Junger M等人，如上)。
激光多普勒(Doppler)技術(shù)在靜脈病癥中的應(yīng)用已有充分說明(例如，Tulevski II，Ubbink DT，Jacobs MJHM，“紅色及綠色激光多普勒(Doppler)技術(shù)與毛細管顯微鏡法在鑒定健康受檢者的腳部皮膚的微循環(huán)方面的比較，Microvasc Res 1999；58(2)83-88；以及Bollinger A，Jager K，Junger M，SeifertH，”血管實驗室非侵襲性技術(shù)的進展(The vascular laboratoryadvance innon-invasive techniques.)”，World J Surg 1998；12724-731)。
已發(fā)展了不同技術(shù)，用于研究兩種不同功能性皮膚層中的微循環(huán)較深的主要調(diào)節(jié)體溫層及較淺的營養(yǎng)層，在淺營養(yǎng)層中的微循環(huán)紊亂對營養(yǎng)皮膚變化最具有相關(guān)性。(Junger M等人，如上及Gschwandtner ME，Ambrozy E，F(xiàn)asching S，Willfort A，Schmeider B，Bohler K等人，“靜脈潰瘍及周圍皮膚中的微循環(huán)采用毛細管顯微鏡及激光多普勒成像儀的發(fā)現(xiàn)”，Eur J Clin Invest1999；29708-716)。
英國專利GB 934,554揭示通過腹腔內(nèi)施用藤本植物葉的醇類萃取物，可增強缺乏維生素的天竺鼠的毛細管抵抗力。
國際專利申請WO 01/28363揭示一種藉助于紅色藤本植物葉片的水性萃取物，來防止或減輕與下肢輕度-至-中度慢性靜脈功能不全相關(guān)的不適的方法。另外，建議每日服用80至1000毫克、分成1至3個膠囊的劑量。
本發(fā)明的根本問題在于提供一種允許以所建議的服法來施用如此高劑量的紅色藤本植物葉的水性萃取物的劑型。考慮到病人適應(yīng)性，為易于吞咽，要求這些劑型不應(yīng)太大。另一方面，劑型必須具有高穩(wěn)定性以保證長時間的存放儲存時間。此外，高生物有效性僅為該劑型的治療及/或預(yù)防成功的先決條件。

發(fā)明內(nèi)容
已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)一種包含下列的包衣片劑(a)至少50重量％的紅色藤本植物葉的干燥萃取物，該干燥萃取物可通過以水萃取紅色藤本植物葉并干燥而獲得；(b)高達50重量％的主要由下列組成的賦形劑至少一種粘合劑，至少一種崩解劑，至少一種填料，及潤滑劑；及(c)主要由成膜劑、增塑劑、涂布劑及視情況的著色劑所組成的片劑包膜；該片劑可滿足這些要求并可用于顯著增強CVI患者腿部主要受影響的近踝區(qū)的微循環(huán)及供氧。
因此，本發(fā)明是關(guān)于一種包含下列成分的包衣片劑(a)至少50重量％的紅色藤本植物葉的干燥萃取物，該干燥萃取物可通過以水萃取紅色藤本植物葉并干燥而獲得；
(b)高達50重量％的主要由下列組成的賦形劑至少一種粘合劑，至少一種崩解劑，至少一種填料，及潤滑劑；及(c)主要由成膜劑、增塑劑、涂布劑及視情況的著色劑所組成的包衣膜。
本發(fā)明的另一方面為一種制備這種包衣片劑的方法，其包含下列步驟(A)視情況在揮發(fā)性稀釋劑的存在下，將紅色藤本植物葉的干燥水性萃取物(a)與賦形劑(b)相混合；(B)視情況過篩所得的混合物；(C)用一種合適的壓片機壓制該混合物；且(D)以包衣膜(C)來涂布所得的片劑。
此外，本發(fā)明關(guān)于這種包衣片劑的用途，它用于制備供治療或預(yù)防與慢性靜脈血量過多及靜脈高血壓有關(guān)的不適、失調(diào)及/或疾病的藥物或飲食組合物。
此外，本發(fā)明關(guān)于一種紅色藤本植物葉的水性萃取物，它可通過包含下列步驟的方法而獲得(a)在類黃酮含量已達到最佳時的時刻，收集紅色藤本植物葉；(b)干燥并粉碎葉片；(c)將葉片切成碎片；(d)在高溫下，以水萃取葉片6至10小時；(e)濃縮并干燥所得的萃取物，且(f)添加相對于所得萃取物的最后總量最高達10重量％的硅石。
附圖簡述

圖1表明臨床研究的方案設(shè)計，以證明根據(jù)本發(fā)明的包衣片劑的功效。
圖2表明360毫克含藤本植物葉萃取物的包衣片劑AS 195-·-安慰劑-ο-對采用激光多普勒(Doppler)血流量測量法(LDF 10-37kHz)所測量的微循環(huán)的影響比較。
圖3表明360毫克含藤本植物葉萃取物的包衣片劑AS 195-·-與安慰劑-ο-對經(jīng)皮氧分壓(tpO2)的影響比較。
發(fā)明詳述本發(fā)明的包衣片劑是由紅色藤本植物葉的水萃取物(folia vitis viniferae；Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum)并干燥所得到的草本成分(a)、賦形劑(b)及片劑包膜(c)組成。這萃取物包含黃酮(醇)-糖苷、-葡糖苷酸及類黃酮，以櫟精-3-O-β-D-葡糖苷酸及異櫟素(櫟精-3-O-β-葡糖苷)作為其主要活性成分。盡管還未充分闡明其藥理作用的范圍，但是活體外研究表示其具有抗氧化性及抗炎特性，且其抑制血小板凝集及透明質(zhì)酸酶，且能通過減少毛細管滲透性來減少水腫。臨床前的活體內(nèi)實驗證實其抗炎性及毛細管壁的增厚效果。
根據(jù)本發(fā)明的包衣片劑包含具有2-15％高類黃酮含量的50％至70％的干燥紅色藤本植物葉水性萃取物。
通常，用于生產(chǎn)片劑芯的干燥萃取物與賦形劑的重量關(guān)系在1∶1與2∶1之間，優(yōu)選在1.1∶1與1.8∶1之間，尤其在1.25∶1與1.75∶1之間。
一種包衣片劑，其基于包衣片劑的總重量優(yōu)選含有下列各物(a)50至70重量％的紅色藤本植物葉的干燥萃取物；(b)25至49重量％的賦形劑，及(c)1至5重量％的包衣膜。
更佳為包含下列成分(基于包衣片劑的總重量計)的包衣片劑(a)51至59重量％，尤其為約55重量％的紅色藤本植物葉的干燥萃取物；(b)38至48重量％，尤其為約43重量％的賦形劑，及(c)1至3重量％，尤其為約2.7重量％的包衣膜。
另一優(yōu)選實施方案為包衣片劑，其中賦形劑(b)主要由下列(以組合賦形劑的總質(zhì)量計)組成70至85重量％的至少一種粘合劑，0.5至12.5重量％的至少一種崩解劑，5至15重量％的至少一種填充劑，及1至5重量％的至少一種潤滑劑。
上文及下文中所使用的術(shù)語“粘合劑”表示適合用于將其他組分彼此粘合的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的粘合劑選自下列各物粉狀纖維素、微晶纖維素、山梨糖醇、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(povidon)、乙烯基吡咯烷酮與其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)、纖維素衍生物，尤其為甲基羥丙基纖維素(例如甲基纖維素(Methocel)A15LV)，及這些化合物的混合物。優(yōu)選的粘合劑為粉狀纖維素，尤其為微晶纖維素及/或共聚乙烯吡咯烷酮。若使用上述粘合劑，則基于本發(fā)明片劑的總質(zhì)量計的重量優(yōu)選在15-45重量％，更佳在25-40重量％，最佳在約33重量％的范圍內(nèi)。由于特別優(yōu)選的粘合劑為微晶纖維素，可向必須施用紅色藤本植物葉的水性萃取物的病人提供具有高穩(wěn)定性及良好適應(yīng)性的片劑。
根據(jù)本發(fā)明的片劑，除包含上述成分外，也包含崩解劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這些崩解劑視情況亦稱為崩潰劑。根據(jù)本發(fā)明，這些崩解劑優(yōu)選選自下列各物羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(crospovidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽(交聯(lián)的纖維素羧甲基醚鈉鹽)、羧甲基纖維素鈉、干燥玉米淀粉、膠態(tài)無水二氧化硅及其混合物。在本發(fā)明范圍內(nèi)，特別優(yōu)選使用羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及，優(yōu)選為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素的鈉鹽及膠態(tài)無水二氧化硅。最佳為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)無水二氧化硅及必要時的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物。若使用上述崩解劑，則基于本發(fā)明片劑總質(zhì)量的重量優(yōu)選在0.5-10重量％，更佳在約1.5-7.5重量％的范圍內(nèi)。由于特別優(yōu)選為崩解劑的組合物，可獲得具有高穩(wěn)定性的片劑且可提供對紅色藤本植物葉的水性萃取物的高生物利用度。
根據(jù)本發(fā)明的片劑也包含填料。通常，填料為諸如無機金屬氧化物或無機磷酸鹽或磷酸氫鹽的惰性化合物。填料優(yōu)選為無水磷酸氫鈣。若使用上述填料，則基于本發(fā)明片劑的總質(zhì)量計的重量優(yōu)選在約1-10重量％，更佳在約2-8重量％的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明片劑也包含用作額外成分的流動劑或流量調(diào)節(jié)劑及潤滑劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，舉例而言，這些成分包含二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂及甘油三山萮酸酯。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用硬脂酸鎂。若使用上述優(yōu)選潤滑劑，則基于本發(fā)明片劑的總質(zhì)量的重量優(yōu)選在約0.1-10重量％，較佳約0.5-5重量％的范圍內(nèi)，更佳在0.6與1.5重量％之間。
此外，優(yōu)選的包衣片劑，其中該包衣膜(c)主要由下列各物(基于包衣膜(c)的總質(zhì)量)組成50至85重量％的至少一種成膜劑，
5至10重量％的至少一種增塑劑，10至20重量％的至少一種如滑石粉的涂布劑，及0至15重量％的至少一種著色劑。
根據(jù)本發(fā)明片劑也包含一種或多種合成的或天然的、醫(yī)藥上可接受的著色劑，優(yōu)選為一種或多種無機金屬氧化物，諸如二氧化鈦(E 171)及/或氧化鐵(E 172)。若使用上述優(yōu)選著色劑，則基于本發(fā)明片劑的總質(zhì)量，其重量為0.01至0.5重量％。
本發(fā)明的另一目的是提供一種用于預(yù)防及/或減輕與下部肢體的輕度-至-中度慢性靜脈機能不全有關(guān)的不適的一種包含草本成分的包衣片劑，其中片劑可依據(jù)一種可保持這些成分的草本治療質(zhì)量(herbal curing quality)的經(jīng)控制的方法來制造。
本發(fā)明的又一目的是提供一種可有效用于預(yù)防及/或減輕與下部肢體的輕度-至-中度慢性靜脈機能不全有關(guān)的不適的包衣片劑。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種可用于預(yù)防及/或減輕與下部肢體的輕度-至-中度慢性靜脈機能不全相關(guān)的不適的包衣片劑，該片劑包含草本成分且具有最小副作用或無副作用且因此對于內(nèi)部消耗而言，具有安全性，且其具有高穩(wěn)定性及良好的病人適應(yīng)性。
自干燥紅色藤本植物葉所制備的水性萃取物的特征為2至20％的高含量的生物活性類黃酮，優(yōu)選為2至10％的生物活性類黃酮。
上文或下文所使用的術(shù)語“需要其的人員”或“患者”是指患有臨床上不相關(guān)的早期慢性靜脈機能不全(CVI)、已證實處于根據(jù)維德曼的CVI為I期及II期的女性或男性人員。通常，這種患者為30至80歲之間的中老年人，優(yōu)選為在32至76歲之間、平均年齡(±標準偏差)為55.2±7.7歲的中老年人。通常，較男性病人，CVI可更易于女性病人中表現(xiàn)。
為更加充分理解本發(fā)明，列出了下列實施例。這些實施例是用于闡明本發(fā)明的實施例，且不能理解為限制本發(fā)明的范圍。
下列實例是說明性的且，如熟悉本技術(shù)者所認可，特別癥狀按需要可對個別組合物修改。下列測試中所使用的材料為市場可得的或熟悉此項技術(shù)者易于從可購得的材料進行制備。
片劑的主要成分為紅色藤本植物葉的水性萃取物(foliae vitis vinferaeL.)。制備萃取物的起始物質(zhì)為在類黃酮含量已達到最佳值時所收集到的紅色藤本植物葉片。通常，這種情況出現(xiàn)在葡萄收獲期前后。仔細干燥并破碎葉片。為進行萃取，將葉片切成優(yōu)選為5至10毫米的碎片。為得到高含量的類黃酮，可在高溫下，優(yōu)選在60°至80℃的溫度范圍內(nèi)，經(jīng)至少6至高達10小時的時間的萃取。優(yōu)選方法為完全滲濾(exhaustive percolation)的方法。
通過使用一種合適的蒸發(fā)器，將萃取過程中所獲得的所謂的流體萃取物進行濃縮。例如通過使用一種真空干燥爐或真空干燥輸送機，來干燥在這步驟中所獲得的濃稠萃取物。
在干燥過程中，可添加全部或一些賦形劑以有助于進一步處理萃取物。通常在干燥過程中可添加最高達10％的一種或多種賦形劑成分。
在干燥時或在與其他組成混合之前，在萃取物中優(yōu)選可添加一部分的流量調(diào)節(jié)劑(如膠態(tài)無水二氧化硅)。所得萃取組合物優(yōu)選包含0.5至10重量％，尤其為2.5至7.5重量％，最佳約4重量％的膠態(tài)無水二氧化硅。
令人驚訝地，從已于干燥過程中加入了一部分賦形劑的萃取物所獲得的片劑顯示有加強的穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的包衣片劑最佳由下列組成■300至500毫克，優(yōu)選為320至400毫克，尤其約355至380毫克的紅色藤本植物葉的干燥水性萃取物(4-6∶1)(extractum vitis vinferae foliaeaquosum siccum)，其可包含最高達10重量％的流量調(diào)節(jié)劑，尤其為膠態(tài)無水二氧化硅；■下列為片劑芯的賦形劑微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣(無水的)、膠態(tài)二氧化硅(無水的)、硬脂酸鎂及視情況的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，及■由下列組成的包衣膜羥丙甲纖維素、甘油三硬脂酸酯、二氧化鈦(E 171)、滑石粉、氧化鐵，紅色(E 172)。
用下表A及B中所列的成分來制備包衣片劑
表A

將萃取物與片劑芯的賦形劑相混合，且將其在合適壓片機中進行壓制。
表B

在干燥過程中，將萃取物與15.000毫克硅石相混合，可產(chǎn)生由96重量％的萃取物成分及4％硅石所組成的萃取物。將此所得混合物與該片劑芯的剩余賦形劑相混合，且將其在一合適的壓片機中進行壓制。
為產(chǎn)生具有合適破碎阻力且因此具有所需崩潰次數(shù)(breakdown times)的片劑所需的壓制力取決于所用沖壓工具的形狀及尺寸。壓制力優(yōu)選在2-20-千牛(kN)的范圍內(nèi)。較高壓制力會導(dǎo)致片劑延時釋放活性物質(zhì)。較低壓制力會產(chǎn)生機械不穩(wěn)定性的片劑。片劑芯可具有不同形狀；優(yōu)選為圓形的雙平面或雙凸面形及橢圓形或長橢圓形。
通過將成膜劑與著色劑及增塑劑在水中混合來制備包衣溶液。使用一合適涂布鍋，將包衣涂層溶液涂布于片劑芯上。
片劑優(yōu)選具有長橢圓形以有助于吞咽。在包含360毫克萃取物及具有上述萃取物與賦形劑的比率的包衣片劑的情況下，長橢圓形的片劑可為約17-18毫米長且具有約8至9毫米的寬度。在下文中，將表A的這些包衣片劑編碼為“AS 195”。
為增強下部肢體的血液循環(huán)及/或供氧，應(yīng)每日服用相當(dāng)于150及1000毫克萃取物，優(yōu)選300-800毫克，尤其為350-750毫克劑量的片劑。萃取物的總量可分為一日1至3片包衣片劑。日劑量應(yīng)一次服用，優(yōu)選在早晨服用。
預(yù)期在連續(xù)服用6周內(nèi)可明顯改善病癥。長期服用可保持或加強最佳效果。
方法參與者年齡為18歲或18歲以上，根據(jù)維德曼證實的CVII或CVI已確診且目前患有至少一年的男性及女性病人參與實驗。必須沒有醫(yī)學(xué)相關(guān)伴發(fā)病。在首次檢查前4周內(nèi)服用過減輕其CVI癥狀的藥物的病人或在首次檢查前8天內(nèi)以茶堿(theophyllin)、利尿劑、強心苷、ACE抑制劑或鈣拮抗劑治療過的病人都不允許參與實驗。在參與試驗的過程中，禁止使用壓迫性繃帶或?qū)嵭袑o脈問題的伴隨治療。
設(shè)計及方法可根據(jù)赫爾辛基宣言及國際優(yōu)良臨床試驗法規(guī)協(xié)會(the principles of thedeclaration of Helsinki and the International Conference of Harmonisation of GoodClinical Practice)的原則，來進行雙盲、隨機、安慰劑-對照組的交叉試驗。
每一位病人都參與17周的試驗一周的沖洗期(wash-out)(以安慰劑治療)、6周的治療期(組_1以AS 195開始，組_2以安慰劑開始)、4周的沖洗期(以安慰劑治療)以及第二個6周的治療期(組_1繼續(xù)安慰劑，組_2繼續(xù)AS195)。
在早晨，根據(jù)隨機時間服用單一劑量的AS 195(含360毫克紅色藤本植物葉的干燥萃取物的包衣片劑)或安慰劑片劑。兩種片劑具有相同的尺寸、形狀、重量、內(nèi)觀(inner appearance)及味道。為進行激光多普勒血流量測試，設(shè)備由德國柏林LMTB提供(例如Doerschel K，Mueller G.Velocity resolved laserDoppler flow measurement in skin.Lasermedizin 1996；12163-171.)。該設(shè)備為使用785nm的激光頻率的計算機基的可移動單元。將激光探針固定在距離更易受到影響的腿的內(nèi)側(cè)腳踝35公分處。坐勢30分鐘以適應(yīng)室溫以后，接著再站立10分鐘后開始測量(測量256個點，測量持續(xù)時間約0.4秒)。在頻率介于0.2千赫至37.2千赫之間的范圍內(nèi)，兩個二極管可檢查背后散射光。使用快速傅里葉變換來處理數(shù)據(jù)。最后，對于網(wǎng)狀靜脈叢中的血管(較大的主要體溫調(diào)節(jié)血管，直徑大于30微米)而言，輸出是指介于0.2千赫至10.0千赫之間的頻率范圍，且對于乳頭層下靜脈叢中的毛細管(淺的小營養(yǎng)血管，直徑6微米至30微米)而言，輸出是指介于10.1千赫至37.2千赫之間的頻率范圍。
使用包含有貴金屬陰極及銀/氯化銀陽極的改良clark-型極譜電極(TCM3，輻射儀哥本哈根Brφnshφj，丹麥)來測量經(jīng)皮氧壓(tcPO2)。鄰近陽極的加熱元件將皮膚溫度維持在攝氏43度。在這溫度下，小動脈最大地膨脹，tcPO2接近于動脈血的PO2(例如，Bollinger A，Jager K，Junger M，Seifert H.血管實驗室非侵襲性技術(shù)的進展。(The vascular laboratoryadvances innon-mvasive techniques.)World J Surg 1988；12724-731。)。
通過一充滿生理鹽水的粘合環(huán)裝置可將電極連接至離激光多普勒探針前外側(cè)3.5公分處的皮膚表面。坐勢30分鐘以適應(yīng)室溫以后，接著站立10分鐘后開始測量。測量持續(xù)約15分鐘。將pcPO2值以毫米汞柱(mmHg)表示。由未患CVI的病人的腳背可得到的正常值在40mmHg至80mmHg的范圍內(nèi)。
使用鄰近氧電極固定的熱敏電阻，測量踝周緣區(qū)的局部皮膚溫度。為對皮膚灌注的影響降至最小，在介于28至32℃的局部皮膚溫度下來進行LDF及tcPO2的測量。
使用一測量卷尺來測量小腿及腳踝周緣。在腳踝外側(cè)與內(nèi)側(cè)及小腿中部來進行測量。
使用以0表示“毫無”及10公分表示“很強”的10-公分視覺類比量表(visual analogue scale)，來測量CVI的主觀癥狀(腿部疲勞笨重、緊張感、麻刺感及疼痛)。
在每一治療周期的最后，由病人及研究者依據(jù)4等級的口頭評定量表(良好，滿意、不滿意及差)來對整個治療功效進行評定。
由病人及研究者依據(jù)4-等級的口頭評定量表(良好，滿意、不滿意及差)來對整個耐受性進行評定。在每一次訪問時，一般詢問病人的良好狀態(tài)。
結(jié)果共有71位年齡在32至76歲之間、已證實處于根據(jù)維德曼的CVI階段的I期及II期的女性及男性參加。平均年齡(±標準偏差)為55.2±7.7歲；55位女性，16位男性。靜脈狀況揭示47(67.1％)位病人有中度或重度靜脈曲張、27位(38.6％)有色素沉積、26位(37.1％)有腳踝水腫及25位(35.7％)有下肢水腫。在13位(18.6％)病人中出現(xiàn)輕度萎縮跡象，沒有人出現(xiàn)濕疹(表1)。
表1CVI的人員統(tǒng)計及基準特征

在剩余病人中并未違反協(xié)議。因此，留下所有病人以進行治療分析(圖1)。除男女比率(組_1中12位男性，組_2中4位男性)外，將病人特征均勻分布于兩個治療序列(組_1，組_2)(表1)。激光多普勒參數(shù)、經(jīng)皮血氧量量測、腳踝及小腿周緣及主觀癥狀的基準值(表2)對組1和組2是可比較的。根據(jù)本發(fā)明的包衣片劑的適應(yīng)性在兩個治療序列中都約為100％。
表2每一治療周期的基準特征的平均值(±SD)

對初始目標(primary endpoint)激光多普勒血流量測量選擇在10-37千赫的頻率范圍內(nèi)。由腿部皮膚淺層的毛細管中的紅細胞的量及其運動(流速)來測定這些頻率。6周后，激光多普勒頻率(10-37kHz)在AS 195組中增加(正241.8±18.7AU)但在安慰劑組中卻減少(負41.0±18.7AU，p＜0.0001)(表3)。此效果早在治療開始3周后即出現(xiàn)(p＜0.0001)(表4，圖2)。
表3以360毫克AS 195或安慰劑治療3周后，在治療對照95％可信區(qū)間下偏離經(jīng)調(diào)整的周期效果的基準值的變化平均值(±SEM)及p值

表4以360毫克AS 195或安慰劑治療6周后，在治療對照95％可信區(qū)間下偏離經(jīng)調(diào)整的周期效果的基準值變化的平均值(±SEM)及p值

由腿部皮膚的主要調(diào)節(jié)體溫的深層毛細管中的紅細胞的數(shù)量及其運動(流速)來確定低于10千赫的頻率范圍內(nèi)進行激光多普勒流量測量。6周后，激光多普勒頻率(低于10kHz)在AS 195組中增加(正57.0±12.4AU)但在安慰劑組中卻減少(負107.7±12.4AU，p＜0.0001)(表3)。這效果似乎取決于治療周期中的氣候條件。在中溫(四月/五月)的研究周期中，激光多普勒測量值(＜10kHz)在AS 195治療組中，在最初下降后保持不變，而在安慰劑治療組中的測量值卻減小(p＜0.0001)。在較高溫度(七月/八月)的研究周期中，激光多普勒測量值(＜10kHz)在AS 195治療組中增加，而在安慰劑治療組中卻保持恒定(p＜0.0001)。
在AS 195組中經(jīng)皮氧壓增加(正1.35±0.97mmHg)但在安慰劑組中卻減小(負7.27±0.97mmHg，p＜0.0001)。這觀察在兩個治療周期中一致，且因此與皮膚營養(yǎng)淺層中的激光多普勒流量符合(即，10-37kHz)(表3、4，圖3)。
統(tǒng)計上明顯的及臨床上相關(guān)的腳踝周緣(3周后AS 195負0.19±0.09cm，安慰劑正0.21±0.09cm，p＝0.0025)及小腿周緣(3周后AS 195負0.24±0.04cm，安慰劑正0.04±0.04cm，p＜0.0001)的減小表示早在治療開始后3周就開始起作用(表3)。這效果在6周后更加明顯(AS 195腳踝負0.39±0.09cm，小腿負0.54±0.05；安慰劑腳踝正0.29±0.09cm，小腿正0.14±0.05cm，p＜0.0001)(表4)。
在6周治療后，沒有關(guān)于CVI的主觀癥狀強度(intensity)的相關(guān)變化。這結(jié)果與先前的研究中的結(jié)果一致，在該研究中，僅在較久的治療周期(12周)后，可減少依據(jù)視覺類比量表所測量的主觀癥狀。
在該研究中很少發(fā)生不良情況。71位病人中有13位病人經(jīng)歷過至少一次不良情況，其中12位病人經(jīng)歷了安慰劑治療時的起始作用(onset of action)，另一位病人所經(jīng)歷的不良事件則出現(xiàn)于AS 195治療期(中度支氣管炎，研究者認為與藥物無關(guān))。死于心搏停止的病人已接受安慰劑治療(在該試驗中從未服用AS 195)。所有病人的整體耐受性評定為好或滿意。在研究過程中實驗參數(shù)不變。
討論在先前研究(WO 01/28363)中已顯示紅色藤本植物葉萃取物AS 195，除了可改良接受12周7每日一次治療的病人中有關(guān)慢性靜脈機能不全的主觀癥狀外，還可減少下肢水腫、小腿周緣及腳踝周緣。設(shè)計本研究，使其可通過將微循環(huán)作為有關(guān)CVI的腿部問題的臨床相關(guān)替代參數(shù)來研究，以提供關(guān)于下部作用機制的另外訊息。這研究是在CVI病人中的首次研究，其旨在調(diào)查除了腿部水腫減輕外與紅色藤本植物葉萃取物治療有關(guān)的另外臨床相關(guān)效果。所減少的靜脈回流導(dǎo)致皮膚微循環(huán)變差，而致皮膚營養(yǎng)失調(diào)。若保持不治療CVI，則這狀況甚至可能會導(dǎo)致靜脈腿部潰瘍。如在本研究中所用的激光多普勒(Doppler)血流測量法是一種用于測量客觀治療效果的有效及靈敏的方法，其中客觀治療效果可與治療3個月后的主觀經(jīng)受的體積減小有關(guān)。
這些研究結(jié)果符合用于AS 195的臨床資料，且其增加了關(guān)于起始作用的信息。作為客觀參數(shù)的腿體積將會在治療6周后，以臨床相關(guān)且以統(tǒng)計上顯著的程度減小。近年來已報導(dǎo)了歐洲七葉樹種子的萃取物(例如，Diehm C，Trampisch HJ，Lange S，Schmidt C，“對患有慢性靜脈機能不全的病人進行腿部壓縮襪與口服歐洲七葉樹種子萃取物治療的比較(Comparison of legcompression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patient withchronic venous insufficiency)”，Lancet 1996；347292-294)及假椴樹(ButehersBroom)(例如，Vanscheidt W，Jost V，Wolna P等人，“假椴樹制劑(Ruscus aculeatusL.萃取物)與安慰劑在治療患慢性靜脈機能不全病人方面的功效及安全性比較”(Efficacy and safety of a Butcher′s Broom preparation(Ruscus aculeatusL.extract)compared to placebo in patients suffering from chronic venousinsufficiency.)，Drug Res 2002；52(4)243-250)的這種客觀效果。
在本研究中顯示激光多普勒血流量測量參數(shù)、腳踝與小腿周緣以及經(jīng)皮氧壓早在治療3周后就受到影響。相比之下，如先前研究所顯示，依據(jù)視覺類比量表所評定的CVI主觀癥狀在治療6周后與安慰劑組相比并沒有顯著不同。為了相應(yīng)地減輕CVI主觀癥狀，為期12周的治療是強制性的。
本研究結(jié)果表明，紅色藤本植物葉萃取物的主要作用是防止CVI的發(fā)展及皮膚營養(yǎng)不良的發(fā)生，且甚至可以防止或延緩從與臨床無關(guān)的CVI的早期階段向CVII期的轉(zhuǎn)化。
權(quán)利要求
1.一種包含下列成分的包衣片劑(a)至少50重量％的紅色藤本植物葉片的干燥萃取物，干燥萃取物可通過以水來萃取紅色藤本植物葉片、干燥并視情況添加相對于組分(a)的總量最高達10重量％的硅石而獲得；(b)最高達50重量％的基本上由下列成分組成的賦形劑-至少一種粘合劑，-至少一種崩解劑，-至少一種填料，及-潤滑劑；及(c)基本上由成膜劑、增塑劑、涂布劑及必要時的著色劑組成的片劑包膜。
2.如權(quán)利要求1的包衣片劑，基于包衣片劑的總質(zhì)量其包含下列成分(a)50至70重量％的紅色藤本植物葉片的干燥萃取物；(b)25至49重量％的賦形劑，及(c)1至5重量％的片劑包膜。
3.如權(quán)利要求1或2的包衣片劑，基于包衣片劑的總質(zhì)量其包含下列成分(a)51至59重量％的紅色藤本植物葉片的干燥萃取物；(b)38至48重量％的賦形劑，及(c)1至3重量％的片劑包膜。
4.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中紅色藤本植物葉片的水性萃取物是通過一種包含下列步驟的方法而獲得(a)在其類黃酮含量已達到最佳值時收集紅色藤本植物葉片；(b)干燥并粉碎葉片；(c)將葉片切成碎片；(d)在高溫下，以水萃取葉片6至10小時；(e)濃縮并干燥所獲得的萃取物，且(f)必要時在該干燥過程(e)中添加相對于所得萃取物的最后總量的最高達10重量％的流量調(diào)節(jié)劑。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中步驟(iv)中的葉片是在60至80℃的溫度下以水來萃取。
6.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中基于賦形劑(b)的總質(zhì)量，賦形劑(b)基本上由下列成分組成70至85重量％的至少一種粘合劑，0.5至12.5重量％的至少一種崩解劑，5至15重量％的至少一種填料，及1至5重量％的至少一種潤滑劑。
7.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中粘合劑選自粉狀纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮與其他乙烯基衍生物的共聚物、纖維素衍生物，及這些化合物的混合物。
8.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中崩解劑是選自膠態(tài)二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽(交聯(lián)的纖維素羧甲基醚鈉鹽)、羧甲基纖維素鈉、干燥玉米淀粉及其混合物。
9.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中填料為無機磷酸鹽或磷酸氫鹽。
10.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中填料是選自二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂及甘油三山酸酯中。
11.如上述權(quán)利要求中任一項的包衣片劑，其中基于該片劑薄膜(c)的總質(zhì)量，片劑膜(c)基本上由列成分組成50至85重量％的至少一種成膜劑，5至10重量％的至少一種增塑劑，10至20重量％的至少一種涂布劑，及0至15重量％的至少一種著色劑。
12.一種制備如權(quán)利要求1～11中之一的包衣片劑的方法，其包含下列步驟(A)必要時在有揮發(fā)性稀釋劑的存在下，將紅色藤本植物葉片的干燥水性萃取物(a)與賦形劑(b)相混合；(B)必要時過篩所獲得的混合物；(C)使用一合適的壓片機壓制該混合物；且(D)以片劑包膜(c)來涂布所得的錠劑。
13.如權(quán)利要求1～11中之一包衣片劑的用途，它用于制備治療或預(yù)防與慢性靜脈血量過多及靜脈高血壓有關(guān)的不適、失調(diào)及/或疾病的藥物或飲食組合物。
14.一種紅色藤本植物葉片的水性萃取物，其可通過包含下列步驟的方法而獲得(a)在其類黃酮含量已達到最佳值時收集紅色藤本植物葉片；(b)干燥并破碎葉片；(c)將葉片切成碎片；(d)在高溫下，以水萃取葉片6至10小時；(e)濃縮并干燥所得的萃取物，并(f)在該干燥過程(e)中添加相對于所得萃取物的最后總量的最高達10重量％的流量調(diào)節(jié)劑。
15.如權(quán)利要求14的水性萃取物，其包含2.5至7.5重量％的膠態(tài)無水二氧化硅。
16.如權(quán)利要求15的水性萃取物，其包含約4.0重量％的膠態(tài)無水二氧化硅。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種包含下列成分的包衣片(a)至少50重量％的紅色藤本植物葉片的干燥萃取物，該萃取物可通過以水萃取紅色藤本植物葉片并干燥而獲得；(b)最高達50重量％的一種基本由至少一種粘合劑，至少一種崩解劑，至少一種填料，及潤滑劑所構(gòu)成的賦形劑；(c)基本上由成膜劑、增塑劑、涂布劑及視情況的著色劑所組成的片包膜劑。此外，本發(fā)明是關(guān)于一種通過下列步驟的方法而獲得的紅色藤本植物葉片的水性萃取物(a)在類黃酮含量達到最佳值時，收集紅色藤本植物葉片；(b)干燥并粉碎葉片；(c)將葉片切成碎片；(d)在高溫下，以水萃取葉片6至10小時；(e)濃縮并干燥所得的萃取物，且在干燥過程(e)中添加相對于所得萃取物的最后總量的最高達10重量％的流量調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K36/48GK1753658SQ200380109911
公開日2006年3月29日 申請日期2003年12月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者安克·埃斯珀里斯特, 埃克哈德·謝弗, 弗里茨·薩徹 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司