片劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了吸濕性得到改善的片劑，該片劑含有作為藥學活性成份的化合物，所述化合物在25℃、相對濕度不小于80％的條件下顯示潮解性。本發(fā)明提供了片劑，該片劑含有化合物和添加劑，所述化合物在25℃、相對濕度不小于80％的條件下顯示潮解性，所述添加劑具有在25℃、相對濕度75％的條件下相對于它的干重不小于7重量％的平衡吸濕率。
【專利說明】片劑
[0001] 本發(fā)明的【技術領域】
[0002] 本發(fā)明涉及片劑，其含有化合物和添加劑，所述化合物在25°C、相對濕度不小于 80%的條件下顯示潮解性，所述添加劑在25°C、相對濕度75%的條件下具有相對于它的干 重不小于7重量％的平衡吸濕率。
[0003] (發(fā)明背景）
[0004] 專利文獻1 (TO2009/154300)描述了 1-(4-甲氧基丁基）-N-(2-甲基丙 基）-N-[(3S，5R)-5-(嗎啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和其鹽， 其具有腎素抑制作用，并且用作高血壓或由高血壓所引起的各種器官疾病等的預防或治療 劑。
[0005] 專利文獻2 (W02011/158880)通過將化合物結晶，改善了 1- (4-甲氧基丁 基）-N- (2-甲基丙基）-N- [ (3S，5R) -5-(嗎啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1H-苯并咪 唑-2-甲酰胺鹽酸鹽的吸濕性。
[0006] 專利文獻3(W02010/013823)通過加入酸性化合物，例如有機酸等等，改善了帶有 伯或仲氨基的非肽化合物的穩(wěn)定性，所述化合物作為藥學活性成份包含在片劑中。
[0007] 專利文獻4 (JP-A-2008-94845)通過加入延展性填充劑和/或脆性填充劑以及崩 解劑作為賦形劑，并且在片劑上形成光保護層，改善了片劑的貯存期穩(wěn)定性和抗降解性，所 述片劑含有作為藥學活性成份的嘌呤化合物。
[0008] 專利文獻5 (JP-A-H11-243907)通過直接擠壓包覆有脂質（所述脂質在室溫下是 固體）的木糖醇粉末，并且制作成片劑，改善了含有木糖醇的片劑的硬度和吸濕性。
[0009] [文獻列表]
[0010] [專利文獻]
[0011] 專利文獻 1 : W0 2〇〇9/1543〇0
[0012] 專利文獻 2 : TO 2011/158880
[0013] 專利文獻 3 : WO 2OIO/OI3823
[0014] 專利文獻 4 : JP-A-2008-94845
[0015] 專利文獻 5 : JP-A-H11-243907
[0016] 本發(fā)明概述
[0017] 本發(fā)明解決的問題
[0018] 在"在25°C、相對濕度不小于80%的條件下顯示潮解性的化合物"用作藥學活性 成份時，如果該化合物的吸濕性得到改善或降低，則可以提供容易制備和操作并且可以長 期保存的片劑。
[0019] 解決問題的方法
[0020] 為了解決上述問題，本發(fā)明人進行了深入的研究，結果發(fā)現，向含有"在25°C、在相 對濕度不小于80%的條件下顯示潮解性的化合物"作為藥學活性成份的片劑中，加入"具有 在25°C、相對濕度75%的條件下相對于其干重不小于7重量％的平衡吸濕率（equilibrium moisture absorption rate)的添加劑"，能夠改善（降低）化合物的吸濕性，由此完成本發(fā) 明。
[0021] 相應地，本發(fā)明涉及
[0022] [1]片劑，其含有化合物和添加劑，所述化合物在25°C、相對濕度不小于80%的條 件下顯示潮解性，所述添加劑具有在25°C、相對濕度75%的條件下相對于它的干重不小于 7重量％的平衡吸濕率；
[0023] [2]上述[1]的片劑，其中所述化合物具有仲胺；
[0024] [3]上述[1]的片劑，其中，所述化合物由式⑴代表（在下文中，有時簡寫為"化 合物（I)"，其包括隨后描述的化合物（A))，或其鹽：
[0025]
[0026] 其中
【權利要求】
1. 片劑，其含有化合物和添加劑，所述化合物在25°c、相對濕度不小于80%的條件下 顯示潮解性，所述添加劑具有在25°C、相對濕度75%的條件下相對于它的干重不小于7重 量％的平衡吸濕率。
2. 按照權利要求1的片劑，其中所述化合物具有仲胺。
3. 按照權利要求1的片劑，其中，所述化合物由式（I)代表： 其中：
R1是氫原子、任選具有取代基的烷基、任選具有取代基的烯基或任選具有取代基的環(huán) 燒基； X不存在，或是氧原子、任選具有取代基的燒基或任選具有取代基的環(huán)燒基； 環(huán)A是任選具有取代基的雜環(huán)； 環(huán)B是任選具有取代基的5至7元含氮雜環(huán)； η是0、1或2， 或其鹽。
4. 按照權利要求1的片劑，其中所述化合物是1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙 基）-Ν-[ (3S，5R) -5-(嗎啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1Η-苯并咪唑-2-甲酰胺，或其鹽。
5. 按照權利要求4的片劑，其中所述1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙 基）-Ν- [ (3S，5R) -5-(嗎啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1Η-苯并咪唑-2-甲酰胺或其 鹽是1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙基）-N-[(3S，5R)-5-(嗎啉-4-基羰基）哌 啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺鹽酸鹽。
6. 按照權利要求1的片劑，其中所述添加劑包括結晶纖維素和低取代的羥丙基纖維 素。
7. 按照權利要求6的片劑，其中所述結晶纖維素的含量是占片劑的30重量％或更多。
8. 按照權利要求6的片劑，其中所述低取代的羥丙基纖維素的含量占是片劑的5重 量％或更多。
9. 按照權利要求1的制劑，其中所述添加劑的含量是占片劑的35重量％或更多。
10. 按照權利要求6的片劑，其中結晶纖維素的含量是占片劑的30重量％或更多，低取 代的羥丙基纖維素的含量是占片劑的5重量％或更多。
11. 含有下列（i)-(iii)的片劑： (i)l-(4-甲氧基丁基）-N-(2-甲基丙基）-N-[(3S，5R)-5-(嗎啉-4-基羰基）哌 啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其鹽， (ii) 不少于片劑（每片的重量）的30重量％的結晶纖維素，和 (iii) 不少于片劑（每片的重量）的5重量％的低取代的羥丙基纖維素。
【文檔編號】A61K31/5377GK104254322SQ201380019890
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年2月14日 優(yōu)先權日:2012年2月15日
【發(fā)明者】出春裕子 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社