專利名稱：拉索昔芬片劑及其包衣層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，其通過(guò)利用拉索昔芬(lasofoxifene)作為活性成分使藥物分布和效力均勻，并包含能在生產(chǎn)過(guò)程中減少活性成分損失的二氧化硅。還公開了生產(chǎn)這種組合物的方法。
背景技術(shù)：
US5552412描述了一類有效的和口服起作用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMS)(如四氫化萘-2-酚的衍生物)，它們能用于治療或預(yù)防乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、心血管病、高膽固醇血癥、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺疾病。這些特定的SERMS由于比當(dāng)前市售的SERMS(如雷洛昔芬，raloxifene)提高了口服生物利用度而受到關(guān)注。US5552412中描述的SERMS非常有效并因此能用于低劑量形式。但是，組合物在較低劑量范圍時(shí)的制劑對(duì)在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中保持一致的效力和均勻性提出了挑戰(zhàn)。特別關(guān)注的是活性成分由于粘著或吸附到混合步驟中活性SERM暴露的金屬表面上(如與金屬混合機(jī)葉片和容器表面接觸)而損失。盡管在小規(guī)模設(shè)備中可有效地實(shí)施人工刷掃步驟回收粘著到金屬表面的活性成分，但在大規(guī)模生產(chǎn)環(huán)境中，人工刷掃步驟既不有效也不理想。液體工藝能最小化藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的藥物損失問(wèn)題；但是，對(duì)氧化敏感的化合物(如四氫化萘-2-酚的衍生物)使液體工藝特別難于在活性成分不降解的情況下進(jìn)行。因此，在藥物尤其是具有低劑量含量的那些藥物生產(chǎn)過(guò)程中，需要能減少活性成分粘著到金屬表面的改進(jìn)配方和工藝。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含有片芯和水性包衣層，其中，片芯包括約0.3至約14.0w/w％的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑(glidant)，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約77.0w/w％至約91.0w/w％的稀釋劑/填充劑；水性包衣層包括約1.5w/w％的聚合物、約0.9w/w％的遮光劑、約0.4w/w％的增塑劑、約1.5w/w％的藥物可接受稀釋劑/填充劑和任選的著色劑。
本發(fā)明還提供一種膠囊藥物組合物，該組合物具有約0.3至約14.0w/w％的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚作為活性成分、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約81.0w/w％至約95.0w/w％的稀釋劑/填充劑。
另外，本發(fā)明提供一種藥物分布和效力均勻的生產(chǎn)藥物組合物的方法。該方法包括步驟(按以下順序)(1)在高剪切造粒機(jī)中摻合適宜時(shí)間(約5分鐘)的二氧化硅和至少一種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑產(chǎn)生摻合混合物；(2)向造粒機(jī)中加入活性成分并再摻合一段時(shí)間(約10至約15分鐘)形成活性摻合物；(3)將活性摻合物從造粒機(jī)中轉(zhuǎn)移到摻合機(jī)中；(4)任選地，向活性摻合物中加入一種或多種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑；以及(5)摻合適宜的一段時(shí)間(約5分鐘)形成具有活性成分分布均勻和效力均勻的藥物組合物。然后可將得到的摻合組合物進(jìn)一步加工成所需的單元?jiǎng)┬?。在?yōu)選劑型中，活性成分的存在量為每單元?jiǎng)┝考s0.01至10.0mg(每單元?jiǎng)┝績(jī)?yōu)選約0.05至約5.0mg，更優(yōu)選約0.05至約4.0mg，特別優(yōu)選約0.1至約3.5mg，最優(yōu)選約0.1至約2.5mg)，二氧化硅的存在量為單元?jiǎng)┬椭亓康募s0.1至約2％(更優(yōu)選為單元?jiǎng)┬椭亓康募s0.15至1.0％，最優(yōu)選為單元?jiǎng)┬椭亓康募s0.25至約0.75％)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供一種使用上述方法制備的藥物組合物。尤其是提供一種包括活性成分(優(yōu)選拉索昔芬)、二氧化硅和至少一種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑的低劑量藥物組合物，其中活性成分的存在量小于4.0％w/w活性成分(更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性成分并且＜4％w/w活性成分，特別優(yōu)選≥約0.01％w/w活性成分并且≤約3.5％w/w活性成分，最優(yōu)選≥約0.1％w/w活性成分并且≤約2.5％w/w活性成分)，二氧化硅的存在量為約0.1至約2重量％。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供一種包括片芯和水性包衣層的低劑量即釋(immediate release)藥物組合物，其中片芯包括約0.3至約0.7w/w％的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚作為活性成分、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，和約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約91.0w/w％的稀釋劑/填充劑，水性包衣層包括約1.5w/w％的聚合物，約0.9w/w％的遮光劑，約0.4w/w％的增塑劑，約1.5w/w％的藥物可接受稀釋劑/填充劑和任選的著色劑。
在本發(fā)明的又一實(shí)施方案中，提供一種能通過(guò)上述方法被制備成單元?jiǎng)┬陀绕涫堑蛣┝啃问降乃幬铩?br>
定義本文使用的術(shù)語(yǔ)“均勻分布”是指摻合的混合物符合10個(gè)單獨(dú)摻合物樣品能獲得理論強(qiáng)度90-110％的效力并且所有摻合物樣品的RSD＜5％的FDA標(biāo)準(zhǔn)(Guidance for Industry ANDA′sBlend Uniformity Analysis，1999年8月出版)。
術(shù)語(yǔ)“均勻效力”是指摻合的混合物能在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中保持大于或等于約90％的藥物物質(zhì)活性水平。
術(shù)語(yǔ)“藥物可接受”是指物質(zhì)或組合物必須與包含其它成分的制劑和/或正用其治療的哺乳動(dòng)物在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上相容。
術(shù)語(yǔ)“活性成分”是指治療上有效的化合物，和它的任何前體藥物以及化合物與前體藥物的可藥用鹽、水合物和溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“適宜的一段時(shí)間”或“合適的一段時(shí)間”是指為達(dá)到所需效果或結(jié)果需要的一段時(shí)間。例如，可以摻合混合物直到效力分布達(dá)到，在摻合的混合物的應(yīng)用或使用時(shí)所需要的可接受數(shù)量范圍內(nèi)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“單元?jiǎng)┝?unit dose)”或“單元藥量(unit dosage)”是指包含適于產(chǎn)生所需治療效果的具有規(guī)定量活性成分的物理離散單元(physicallydiscrete unit)。單元?jiǎng)┝炕騿卧幜靠梢砸云瑒?、膠囊、香囊(sachet)等形式存在，本文中稱為“單元?jiǎng)┬汀薄?br>
術(shù)語(yǔ)“即釋(immediate release)”是指藥物劑型能在給藥后立即提供釋放。
術(shù)語(yǔ)“延時(shí)釋放(timed release)”是指藥物劑型能在給藥直到經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間后防止藥物釋放。
術(shù)語(yǔ)“緩釋(sustained release)”是指藥物劑型能在預(yù)先決定的一定時(shí)間段內(nèi)提供基本上連續(xù)的釋放。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種藥物組合物，其具有片芯和水性包衣層，片芯包括約0.3至約14.0w/w％的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約77.0w/w％至約91.0w/w％的稀釋劑/填充劑，水性包衣層包括約1.5w/w％的聚合物，約0.9w/w％的遮光劑，約0.4w/w％的增塑劑，約1.5w/w％的藥物可接受稀釋劑/填充劑和任選的著色劑。
本發(fā)明還提供一種膠囊內(nèi)的藥物組合物，該組合物具有約0.3至約14.0w/w％的順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚作為活性成分、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，和約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約81.0w/w％至約95.0w/w％的稀釋劑/填充劑。
另外，本發(fā)明提供在生產(chǎn)包含高效活性成分的藥物組合物的過(guò)程中保持均勻性和效力的方法。該方法包括在藥物組合物或藥物生產(chǎn)過(guò)程中減少粘附到設(shè)備金屬表面的活性成分損失的手段。尤其關(guān)注活性成分為下式(I)的SERM化合物、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。
式(I)其中E和B分別選自CH和N；R1為氫、羥基、氟或氯；和G為
或 優(yōu)選的化合物包括順-6-(4-氟-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；順-1-[6′-吡咯烷乙氧基-3′-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫化萘-1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-(4″-氟代苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；和1-(4′-吡咯烷乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。更優(yōu)選的化合物為順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物。
式(I)的化合物為非常有效的化合物，因此需要特殊處理以減少生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)于操作人員的暴露。另外，式(I)的化合物對(duì)氧化敏感，這限制或排除了在藥物產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中包含過(guò)氧化物雜質(zhì)(如聚乙二醇)的液體或材料的使用。生產(chǎn)片劑的常規(guī)方法一般在壓縮成片劑前使用濕法或干法造粒步驟。
干法造粒的混合工藝的類型可分成兩大類(i)間歇和(ii)連續(xù)。藥物工業(yè)中使用的最普遍的類型是間歇型，其一次混合不到一批或整批的制劑。在間歇型混合機(jī)中，通過(guò)旋轉(zhuǎn)整個(gè)混合機(jī)殼或主體實(shí)現(xiàn)顆粒移動(dòng)。對(duì)于不同類型的間歇型混合機(jī)的簡(jiǎn)圖和說(shuō)明，可參見Pharmaceutical Dosage Forms，Vol.2，Lieberman，H.A.，L.Lachman，和J.B.Schwartz(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York，pp40-57(1990)。
在摻合/碾磨/摻合(Blend/Mill/Blend)干法造粒工藝中，通常使用以下步驟(1)使活性成分通過(guò)適宜尺寸的篩然后在摻合機(jī)(如雙殼摻合機(jī))中摻合適宜的一段時(shí)間產(chǎn)生摻合混合物；(2)通過(guò)適宜尺寸的篩篩選賦形劑摻合物并將一部分篩選過(guò)的賦形劑摻合物加入到包含活性成分的摻合機(jī)中；(3)摻合該混合物適宜的一段時(shí)間；(4)通過(guò)適宜尺寸的篩篩選活性摻合物；
(5)向摻合機(jī)中裝入剩余篩選過(guò)的賦形劑摻合物的一半，然后裝入從步驟(4)得到的篩選過(guò)的活性摻合物；(6)摻合該混合物適宜的一段時(shí)間；(7)將剩余的篩選過(guò)的賦形劑摻合物加入到活性混合物中并摻合適宜的一段時(shí)間；(8)使從步驟(7)得到的摻合混合物通過(guò)磨；(9)在摻合機(jī)中摻合從步驟(8)得到的活性混合物適宜的一段時(shí)間；和(10)加入任何其它的賦形劑、載體或稀釋劑，并摻合直到達(dá)到可接受的材料分布。
常規(guī)的摻合/碾磨/摻合干法工藝存在幾個(gè)缺陷。例如，勞動(dòng)強(qiáng)度大，多塵的操作增加了操作人員暴露于活性成分，到金屬表面的暴露的增加增大了效力損失的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)粒徑分布寬和顆粒密度差異大的混合物還觀察到離析問(wèn)題。滾筒式摻合機(jī)一般不適于細(xì)顆粒體系，因?yàn)榭赡軟](méi)有足夠的剪切以減少顆粒聚集，如果粉末自由流動(dòng)，對(duì)于低劑量活性成分的加入可能需要連續(xù)稀釋。
當(dāng)使用上述干法造粒工藝摻合包含式(I)化合物的制劑時(shí)，在造粒顆粒上會(huì)觀察到效力的不均勻分布。盡管在常規(guī)的濕法造粒工藝中大大降低了操作人員暴露于活性成分的可能性，但活性成分在工藝過(guò)程中暴露于液體并溶解氧，這增加了化合物氧化的可能性。降低濕法造粒工藝中式(I)化合物的化學(xué)不穩(wěn)定性的努力沒(méi)有成功。但是，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)使用改裝后用于干法工藝的高剪切濕法工藝摻合設(shè)備，解決了在常規(guī)干法和濕法造粒工藝中觀察到的操作人員暴露于藥物和減少了活性成分由于氧化而降解這兩個(gè)問(wèn)題。
高速造粒機(jī)為帶有大混合機(jī)刮板的固定殼混合機(jī)，該刮板能混合成分、消除混合機(jī)容器內(nèi)的死區(qū)并為密切混合成分的高速切碎機(jī)葉片提供混合機(jī)內(nèi)含物。該設(shè)備極其快速并提供密切的固/固混合。在立式混合機(jī)(如可從LDIGE Industries，Paderborn，Germany；NIRO Inc.，Columbia，MD；和DIOSNA Dierks & Soehne GmbH，Osnabrueck，Germany得到的設(shè)備)中，旋轉(zhuǎn)的混合葉輪在高速下離心混合顆粒造成高度流態(tài)化材料渦流。以非常高的速度旋轉(zhuǎn)的切削機(jī)打斷材料的上升循環(huán)并將產(chǎn)物轉(zhuǎn)向成垂直流(vertical flow)。對(duì)于更詳細(xì)的描述，參見Record，P.C.，Manuf.Chem.Aerosol.News，50，65(1979)。其它合適的高速造粒機(jī)包括SpectrumTM和Pharma MatrixTM(均可從Niro Pharma Systems，Columbia，MD得到)。
本發(fā)明提供一種干法工藝，其包括以下步驟(1)在高剪切造粒機(jī)內(nèi)摻合適宜長(zhǎng)時(shí)間的至少一種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑；(2)向造粒機(jī)中加入活性成分并再摻合一段時(shí)間形成活性摻合物；(3)將活性摻合物從造粒機(jī)中轉(zhuǎn)移到摻合機(jī)；(4)任選地，向混合物中加入一種或多種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑；以及(5)摻合合適的一段時(shí)間以形成活性組分在組合物中均勻分布的最終藥物組合物。
將最終的藥物組合物加工成單元?jiǎng)┬?如片劑、膠囊或香囊)，然后包裝銷售。加工步驟隨具體的單元?jiǎng)┬投煌?。例如，片劑通常在壓力下被壓縮成所需的形狀，膠囊或香囊需要簡(jiǎn)單的充填操作。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知用于生產(chǎn)各種單元?jiǎng)┬偷倪^(guò)程。
活性摻合物通常包括一種或多種藥物可接受賦形劑、載體或稀釋劑。使用的具體載體、稀釋劑或賦形劑將取決于所應(yīng)用活性成分的手段和目的。通常，片劑制劑包括材料如稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和其混合物。合適的稀釋劑包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、無(wú)機(jī)鹽(如氯化鈉)、糖粉和粉狀纖維素(powered cellulose)衍生物。更具體地說(shuō)，稀釋劑或填充劑的例子包括乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預(yù)糊化淀粉、葡萄糖結(jié)合劑、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麥芽糊精、碳酸鈣、二元磷酸鈣、三元磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆如聚氧乙烯和羥丙基甲基纖維素。為確保摻合物含量均勻，優(yōu)選使用粒徑小于或等于約30微米的體均直徑(volume mean diameter)藥物物質(zhì)。優(yōu)選的稀釋劑為微晶纖維素(如可由FMCPharmaceutical，Philadelphia，PA得到的AvicelPH102或PH101)和乳糖。微晶纖維素的平均粒徑通常在約90μm至約200μm的范圍內(nèi)。合適等級(jí)的乳糖包括無(wú)水乳糖(平均為約152μm)、一水乳糖和噴霧干燥的乳糖(如Fast FloTMlactose，平均為約87μm，可由Foremost Corp.，Baraboo，WI得到)。通常，微晶纖維素的存在量為約20wt％至約90wt％，乳糖的存在量為約65wt％至約85wt％。
如果需要，可加入粘合劑。合適的粘合劑包括物質(zhì)如纖維素類(如纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素和羥甲基纖維素)、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、阿拉伯膠、聚乙二醇、淀粉、糖(如乳糖、蔗糖、果糖和葡萄糖)、天然膠或合成膠(如阿拉伯樹膠、藻酸鹽和阿拉伯膠)和蠟。
在片劑制劑中一般使用潤(rùn)滑劑防止在沖模中片劑和沖頭的粘接。合適的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂?；获R酸鈉(sodium stearyl fumarate)、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。通常，硬脂酸鎂的存在量為約0.25wt％至約5.0wt％。
還可向組合物中加入崩解劑以破碎劑型并釋放化合物。合適的崩解劑包括羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低級(jí)烷基取代羥丙基纖維素、波爾阿克里林鉀鹽(polacrillin patassium)、淀粉、預(yù)糊化淀粉和海藻酸鈉。其中，優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低級(jí)烷基取代羥丙基纖維素、甲基纖維素和波爾阿克里林鉀鹽，最優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。通常，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的存在量為約0.5wt％至約5.0wt％。劑型中包含的崩解劑的量取決于幾個(gè)因素，包括分散性質(zhì)、porosigen性質(zhì)(下面討論)和選擇的崩解劑的性質(zhì)。通常，崩解劑將占劑型的1wt％至25wt％，優(yōu)選3wt％至20wt％。
本發(fā)明的水性包衣層包括聚合物、遮光劑、增塑劑、藥物可接受稀釋劑/填充劑和任選的著色劑。
聚合物的例子包括纖維素類如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。聚合物的其它例子包括乙烯基類如聚乙烯吡咯烷酮。在這些聚合物中，最優(yōu)選的為羥丙基甲基纖維素。
遮光劑的例子包括二氧化鈦和滑石粉。
增塑劑的例子包括多元醇如丙三醇和聚乙二醇和乙酸酯類如三乙酸甘油酯(三醋精)和檸檬酸三乙酯。
助流劑的例子包括二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉。
任選地，本發(fā)明的組合物可包括著色劑。這類著色劑可從眾多商業(yè)提供商得到，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。
其它有用的添加劑包括材料如延緩溶解劑(如石蠟)、再吸收促進(jìn)劑(如季銨化合物)、表面活性劑(如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸鈉)、吸附載體(如高嶺土和膨潤(rùn)土)、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑(如檸檬酸、薄荷醇、糖膠或橙粉)、穩(wěn)定劑(如檸檬酸或檸檬酸鈉)、粘合劑(如羥丙基甲基纖維素)及其混合物。
在最初摻合步驟中在將組分加入到高剪切造粒機(jī)中的順序上有很大的靈活性。優(yōu)選地，不將藥物物質(zhì)首先加入到高剪切滾筒中。在高剪切造粒機(jī)中摻合的典型摻合時(shí)間為約10分鐘至約15分鐘。盡管可使用大于15分鐘的摻合時(shí)間，但應(yīng)注意不要使摻合物分層。造粒機(jī)槳葉速度一般在約55％-約65％的機(jī)組容量(unit capacity)下運(yùn)轉(zhuǎn)，切削機(jī)優(yōu)選在最慢速度設(shè)置下運(yùn)轉(zhuǎn)。過(guò)高的槳葉速度會(huì)導(dǎo)致?lián)胶衔锏牧鲬B(tài)化并造成摻合物效力損失。
在高剪切摻合步驟后，在雙殼“V”式或箱式摻合機(jī)中摻合活性摻合物。典型的摻合時(shí)間為約5分鐘，盡管小規(guī)模批量直到約15分鐘被成功地?fù)胶?。然后將?rùn)滑劑加入到活性摻合物中，并在雙殼“V”式或箱式摻合機(jī)中摻合約5分鐘。
上述工藝提供了在活性成分不顯著降解的情況下，有效的混合和活性成分的更均勻分布；但是，由于化合物粘著或吸引到設(shè)備的金屬表面(如葉片和容器表面)造成的活性成分損失尤其對(duì)低劑量制劑(如小于4mg/單元?jiǎng)┝?提出了額外的挑戰(zhàn)。助流劑如滑石粉的加入不能解決這個(gè)問(wèn)題。盡管向制劑中加入滑石粉減少了摻合過(guò)程中活性成分的損失(摻合組合物的效力從77.2％提高到91.0％)，但滑石粉不能完全防止到金屬表面的粘附。當(dāng)在摻合滑石粉制劑后進(jìn)行人工刷掃步驟時(shí)，觀察到效力增加到96.8％，這表明約5％至約6％的活性成分仍粘著在金屬表面上。非常有效活性成分如式(I)的化合物的5-6％損失是影響重大的。但是，當(dāng)向制劑中加入二氧化硅(如由W.R.Grace，Columbia，MD得到的SyloidTM244FP)時(shí)，在不增加人工刷掃步驟的情況下，觀察到摻合組合物的效力從77.2％提高到96.3％。
盡管已利用向藥物制劑中加入二氧化硅來(lái)提高粉末摻合物的流動(dòng)性并最小化片劑的重量變化，但摻入SiO2(如上面觀察到的)出乎意料和令人驚奇地減少了由于吸附或粘著到加工設(shè)備金屬表面引起的活性成分損失。各種二氧化硅可從眾多商業(yè)提供商得到，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。一種特別有用的二氧化硅為膠體二氧化硅，其為通過(guò)硅化合物如四氯化硅氣相水解制備的亞微煅制二氧化硅(submicron fumed silica)。膠體二氧化為無(wú)定形粉末，可從眾多廠商買到，包括Cabot Corporation，Boston，MA(Cab-O-SilTM)；Degussa，Inc.，Düsseldorf，Germany(AerosilTM)；E.I.DuPont & Co.，Wilmington，DE；和W.R.Grace & Co.，Columbia，MD(SyloidTM)。膠體二氧化硅還稱為膠體氧化硅、煅制氧化硅、輕質(zhì)無(wú)水硅酸、硅酸酐和煅制二氧化硅等。通過(guò)改變生產(chǎn)工藝可以生產(chǎn)各種商業(yè)等級(jí)的膠體二氧化硅。這些變化不影響二氧化硅含量、比重、折射率、顏色或無(wú)定形形式。但是，已知這些變化能改變膠體二氧化硅產(chǎn)品的粒徑、表面積和體積密度。二氧化硅的平均粒徑一般小于或等于約15μm/體積密度(小于或等于約21.0lbs./ft3(336kg/m3))。優(yōu)選地，二氧化硅為干粉的形式而不是液體懸浮液的形式。
通常，二氧化硅的存在量為劑型重量的約0.1至約2wt％，優(yōu)選為約0.15至約1.0wt％，最優(yōu)選為劑型重量的約0.10至約0.50％。
美國(guó)專利號(hào)US5552412中描述了制備式(I)化合物的過(guò)程，本文引入作為參考，在WO97/16434中描述了外消旋混合物的消除?？墒褂没钚猿煞直旧砘蚱淇伤幱名}、溶劑化物和/或水合物的形式。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指由無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸得到的無(wú)毒酸加成鹽(non-toxic acid addition salts)。合適的鹽衍生物包括鹵化物、硫氰酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、芳基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦膦酸鹽、鏈烷酸鹽、環(huán)烷基鏈烷酸鹽、芳基鏈烷酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽(pectinates)、苦味酸鹽、新戊酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、三氟乙酸鹽等。式(I)的化合物的優(yōu)選鹽為酒石酸鹽(尤其是D-酒石酸鹽)或檸檬酸鹽。優(yōu)選的化合物為拉索昔芬(順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚)。通常，藥物組合物中活性成分的存在量小于或等于約14％w/w。對(duì)于低劑量應(yīng)用，藥物組合物中活性成分的存在量一般小于4.0％w/w活性成分，更優(yōu)選≥約0.01％w/w活性成分和＜4.0％w/w活性成分，特別優(yōu)選≥約0.01％w/w活性成分和≤約3.5％w/w活性成分，最優(yōu)選≥約0.1％w/w活性成分和≤約2.5％w/w活性成分。
可使用藥物組合物生產(chǎn)每單元?jiǎng)┝堪s0.05mg至約10.0mg活性成分、優(yōu)選每單元?jiǎng)┝堪s0.1mg至約5.0mg活性成分的單元?jiǎng)┬?。片劑大?即單元?jiǎng)┬?一般在約100mg和600mg之間。本文中使用的“低劑量劑型”是指包含少于約5.0mg活性成分的單元?jiǎng)┝?。典型的低劑量劑型包含約0.01至約5.0mg的活性成分，優(yōu)選約0.05mg至約4.0mg，更優(yōu)選約0.1mg至約3.5mg，最優(yōu)選約0.1mg至2.5mg。
例如，0.25mg、0.1mg和0.05mg片劑的片劑制劑一般由包含約0.14％w/w活性成分的混合物組成，并通過(guò)改變片劑大小以獲得合適的劑量；相反，0.5mg片劑制劑通常包含具有約0.68％w/w活性成分的混合物。通常通過(guò)增加或減少加入到制劑中的稀釋劑(如乳糖)的數(shù)量來(lái)調(diào)節(jié)最終藥物組合物中活性成分的濃度。
通常通過(guò)在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓縮來(lái)制備片劑。但是，用于片劑成型的具體方法是非限制性的并為本領(lǐng)域中技術(shù)人員所熟知。在片劑成型后，經(jīng)常用一個(gè)或多個(gè)包衣層包衣片劑?？捎冒聦影缕瑒┮哉诒挝兜?、用作密封劑和/或用作在片劑表面上印刷標(biāo)志或商標(biāo)的接受體。常用的包衣層為糖包衣層(如蔗糖或山梨醇包衣)?；蛘撸捎贸赡けＷo(hù)劑包衣片劑以調(diào)整片劑的溶解性質(zhì)。例如，可用能阻止溶解可預(yù)知一段時(shí)間成膜包衣層包衣片劑，并因而導(dǎo)致活性成分延遲或延長(zhǎng)釋放。合適的成膜保護(hù)劑包括纖維素(如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物。包衣層配方還可包括添加劑如增溶劑(如三醋精)、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和其它已知的為藥物提供精美外觀的添加劑。還可通過(guò)在配方中使用大量味道爽口的物質(zhì)如甘露醇將化合物制成可咀嚼片劑。
優(yōu)選地，本發(fā)明的水性包衣層包括由Colorcon，West Point，PennsylvaniaOpadry II生產(chǎn)的Opadry II(Y-30-13579-A)和Opadry Clear(YS-2-19114-A)，其用作遮光包衣層，其包含一水合乳糖、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、三醋精和FD&C Yellow No.6鋁染料(aluminum lake)。用作上光包衣層的Opadry Clear包含羥丙基甲基纖維素和三醋精。
或者，可將活性藥物混合物裝填到硬殼膠囊中，也稱為干充填膠囊(DFC，dry-filled capsule)。膠囊配方和生產(chǎn)工藝類似于已描述的片劑片芯配方和生產(chǎn)工藝。硬殼膠囊可由明膠和水或羥丙基甲基纖維素、水和膠凝劑(瓊脂糖膠或鹿角菜膠)組成。
這種膠囊組合物不使用水性包衣層。膠囊內(nèi)的藥物組合物包括約0.3至約14.0w/w％的拉索昔芬，其前體藥物或者該化合物或前體藥物的藥物可接受鹽、水合物或溶劑化物，約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約81.0w/w％至約95.0w/w％的稀釋劑/填充劑。
可按照各種方式包裝藥物組合物(或制劑)。通常，銷售制品包括以適宜形式容納藥物組合物的容器。合適的容器為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，其包括材料如瓶(塑料和玻璃)、香囊、金屬箔泡包裝等。容器還可包括防止不小心碰到包裝內(nèi)含物的防損害裝置(tamper proof assemblage)。另外，容器一般還在其上面放置描述容器內(nèi)含物和任何適宜警告或指示的標(biāo)簽。
本文描述的包含式(I)化合物的藥物組合物用于治療或預(yù)防乳腺癌、骨質(zhì)疏松癥、肥胖癥、心血管病、高膽固醇血癥、子宮內(nèi)膜異位癥和前列腺疾病。因此，可在用于上述治療應(yīng)用的藥物的生產(chǎn)中使用本文描述的包含式(I)化合物的藥物制劑和工藝。
可向需要這種治療或預(yù)防的人給予治療有效量的制成藥物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指能抑制或預(yù)防上述各種病理癥狀或其綜合癥狀和后遺癥的活性成分的量。術(shù)語(yǔ)“抑制(inhibit或inhibiting)”是指阻止、治療、緩解、改善、停止、限制、減緩或逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展，或降低相關(guān)的病理癥狀或綜合癥的嚴(yán)重性或從正被治療的個(gè)別癥狀得到緩解。同樣地，適當(dāng)時(shí)可使用藥物制劑同時(shí)用于藥物治療(急性或慢性)和/或預(yù)防(prophylactic)(預(yù)防，prevention)給藥。劑量、頻率和持續(xù)時(shí)間將根據(jù)下列因素而變化，如正被治療的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、患者的年齡和平常健康狀況以及患者對(duì)活性成分的耐受性?？梢园凑諉我蝗談┝?、一天中多劑量或甚至周劑量的形式提供藥物組合物或藥物。服法可持續(xù)約2-3天到幾周或更長(zhǎng)。典型地，以每天1次約0.25mg至約10.0mg的單元?jiǎng)┝繛槿祟惢颊呓o予藥物組合物，但上述劑量可根據(jù)患者的年齡、體重和醫(yī)學(xué)病癥和給藥類型適當(dāng)?shù)刈兓?br>
下面的實(shí)施例說(shuō)明了式(I)化合物的制備和它們?cè)谒幬锝M合物中的使用以及本發(fā)明的生產(chǎn)工藝。盡管使用了具體的SERM化合物(拉索昔芬)說(shuō)明本發(fā)明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員能認(rèn)識(shí)到本發(fā)明的工藝可用于任何將從借助本發(fā)明提高藥物組合物中活性成分效力和分布均勻性中受益的化合物。實(shí)施例在任何方面都不用于限制本發(fā)明的范圍，也不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為有此限制。
實(shí)施例順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚(“拉索昔芬”)的制備按美國(guó)專利US5552412所述制備拉索昔芬，并在下文中仿制。
將鹽酸1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定鹽酸鹽，Nafoxidene hydrochloride)(1.0g，2.16mmol)在包含1.0g氫氧化鈀/碳的20mL無(wú)水乙醇中的溶液于60psi(0.41MPa)20℃下氫化19小時(shí)。過(guò)濾并蒸發(fā)得到863mg(93％)順-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷。
1H-NMR(CDCl3.)δ3.50-3.80(m，3H)，3.85(s，3H)，4.20-4.40(m，3H)，6.80-7.00(m，3H)；MS 428(P+1).
向400mg(0.94mmol)順-1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷的25mL二氯甲烷溶液中在0℃攪拌滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液4.7ml(4.7mmol)。在室溫下3小時(shí)后，將反應(yīng)物倒入100mL快速攪拌的飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，并濃縮得到287mg(產(chǎn)率74％)拉索昔芬，作為游離堿。
1H-NMR(CDCl3)δ3.35(dd，1H)，4.00(t，2H)，4.21(d，1H)，6.35(ABq，4H).
通過(guò)用過(guò)量的二噁烷中的4N HCl處理堿溶液，然后蒸發(fā)至干燥并用醚研磨制備相應(yīng)的鹽酸鹽(MS415[P+1])。
或者，可使用下面描述的過(guò)程制備拉索昔芬。
1-[2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備強(qiáng)烈攪拌無(wú)水CeCl3(138g，560mmol)和THF(500mL)的混合物2小時(shí)。在分離燒瓶中，將1-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]吡咯烷(100g，370mmol)的THF(1000mL)溶液冷卻至-78℃，并在20分鐘內(nèi)緩慢加入n-BuU(在己烷中2.6M，169mL，440mmol)。15分鐘后，經(jīng)由套管將溶液加入到于-78℃冷卻的CeCl3漿液中，并在-78℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。在-78℃經(jīng)由套管將6-甲氧基-1-四氫萘酮(65.2g，370mmol)的THF(1000mL)溶液加入到芳基鈰反應(yīng)物中。使反應(yīng)緩慢升溫至室溫，并攪拌總計(jì)16小時(shí)。通過(guò)CeliteTM墊過(guò)濾混合物。在真空中濃縮濾液，并加入3N HCl(500mL)和Et2O(500mL)。攪拌15分鐘后，分離層。再用Et2O(2×)洗滌水層。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮得到6-甲氧基-1-四氫萘酮(22g)。用5NNaOH堿化水層至pH12，并加入15％的(NH4)2CO3水溶液(1000mL)。用CH2Cl2(2×)萃取水層混合物。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮得到棕色油。蒸餾(110-140℃，0.2mmHg)出雜質(zhì)得到產(chǎn)物(74g，57％)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92-6.99(m，3H)，6.78(d，J＝2.6Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.92(t，J＝4.7Hz，1H)，4.15(t Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(m，2H)，2.37(m，2H)，1.84(m，4H).
1-[2-[4，(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備向1-{2-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(23g，72mmol)的THF(700mL)溶液中分批加入過(guò)溴溴化吡啶鎓(21.22g，60.55mmol)。攪拌反應(yīng)物60小時(shí)。借助THF通過(guò)Celite墊過(guò)濾沉淀物。將灰白色固體溶解于CH2Cl2和MeOH中，并從Celite中濾掉。依次用0.5N HCl水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌有機(jī)溶液。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮得到棕色固體(21.5g，83％)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(d，J＝8.8Hz，2H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)，6.55(m，2H)，4.17(t，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.96m，(4H)，2.66(m，4H)，1.85(m，4H).
鹽酸1-{2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定鹽酸鹽，Nafoxidene hydrochloride)的制備向1-[2-[4-(2-溴-6-甲氧基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基}吡咯烷(19g，44mmol)、苯基硼酸(7.0g，57mmol)和四(三苯膦)鈀(1.75g，1.51mmol)在THF(300mL)中的混合物中加入在H2O(100mL)中的Na2CO3(13g，123mmol)。在回流下加熱反應(yīng)18小時(shí)。分離層，并先后用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮得到17.96g棕色固體。將殘余物溶解到CH2Cl2和EtOAc(250mL)的1∶1混合物中，并加入在Et2O(100mL)中的1N HCl。攪拌2小時(shí)后，使產(chǎn)物從溶液中結(jié)晶并通過(guò)過(guò)濾收集11g物質(zhì)。濃縮母液至其體積一半又得到7.3g產(chǎn)物。順-1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷的制備將鹽酸1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(萘福昔定鹽酸鹽，Nafoxidene hydrochloride)(75g，162mmol)溶解到1000mL EtOH和300mL MeOH中。加入干燥的Pd(OH)2/碳，并在50℃和50psi(0.34MPa)下在Parr振蕩器上氫化混合物68小時(shí)。借助Celite濾出催化劑，并在真空中除去溶劑。將得到的白色固體溶解到CH2Cl2中，并用飽和NaHCO3(含水的)洗滌溶液。干燥(MgSO4)有機(jī)溶液，過(guò)濾，濃縮得到灰白色固體(62.6g，90％)。
順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚的制備在100℃下加熱順-1-[2-[4-(6-甲氧基-2-苯基-1，2，3，4-四氫化萘-1-基)苯氧基]乙基]吡咯烷(12g，28mmol)、乙酸(75mL)和48％HBr(75mL)的混合物15小時(shí)。冷卻溶液并通過(guò)過(guò)濾收集得到的白色沉淀物。將氫溴酸鹽(9.6g，69％)溶解到CHCl3/MeOH中，并用飽和NaHCO3水溶液攪拌。分離層，并進(jìn)一步用CHCl3/MeOH萃取水層。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮得到灰白色泡沫產(chǎn)物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.04(m，3H)，6.74(m，2H)，6.63(d，J＝8.3Hz，2H)，6.50(m，3H)，6.28(d，J＝8.6Hz，2H)，4.14(d，J＝4.9Hz，1H)，3.94(t，J＝5.3Hz，2H)，3.24(dd，J＝12.5，4.1Hz，1H)，2.95(m，4H)，4H)，2.14(m，1H)，1.88(m，4H)，1.68(m，1H).
下面的實(shí)施例比較常規(guī)的濕法造粒工藝和溶液濕法造粒工藝與本發(fā)明(干法造粒工藝)。
實(shí)施例1實(shí)施例1中使用的下列材料可從下面列出的相應(yīng)供應(yīng)商得到AviceTMPH101FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)(微晶纖維素)乳糖Fast FloTM316 Foremost Corp.(Baraboo，WI)硬脂酸鎂 Mallinckrodt(St.Louis，MO)羥丙基纖維素 Hercules Inc.(Hopewell，VA)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 FMC Pharmaceutical(Philadelphia，PA)β-環(huán)糊精硫丁醚 使用US6153746中所述方法制備二氧化硅 Grace Davison(Columbia，MD)ProSolvTM50Penwest，Patterson，NJ(硅酸化的微晶纖維素)拉索昔芬常規(guī)濕法造粒工藝
(對(duì)比工藝)按照列出的順序向高剪切摻合機(jī)中加入以下成分。
乳糖5.000g微晶纖維素 17.432g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1.000g羥丙基纖維素1.250g二氧化硅0.125g拉索昔芬0.068g摻合混合物大約15分鐘。摻合時(shí)，在8.5分鐘時(shí)間內(nèi)加入適宜量的水(干混合物的大約63％w/w)，然后再繼續(xù)摻合30秒得到所需的濕塊。然后在真空(約50毫巴(mB))下干燥濕塊至水分含量小于約2％。通過(guò)裝備有0.04英寸(0.10cm)的篩和設(shè)置在1750rpm速度下的圓邊葉輪的錐形球磨機(jī)碾磨干燥的顆粒。在Turbula混合機(jī)上的150cc玻璃瓶中摻合混合物大約10分鐘。向混合物中加入硬脂酸鎂(0.125g)，然后摻合約5分鐘。然后使用KilianTMT100壓片機(jī)(由Kilian & Co.，Inc.，Horsham，PA得到)將活性混合物壓縮成片劑。
溶液濕法造粒工藝中的拉索昔芬藥物(對(duì)比工藝)向混合機(jī)裝備的250mL玻璃燒杯中加入水(100mL)。在攪拌的同時(shí)，加入β-環(huán)糊精硫丁醚(0.452g)，然后加入拉索昔芬(0.113g)，攪拌直到β-環(huán)糊精硫丁醚和拉索昔芬溶解并形成溶液。然后按列出的順序?qū)⑾旅娴某煞旨尤氲礁呒羟袚胶蠙C(jī)中。
乳糖 5.000g硅酸化的微晶纖維素17.540g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉1.000g羥丙基纖維素 1.250g摻合混合物約2分鐘。在摻合的同時(shí)，在3分鐘時(shí)間內(nèi)加入拉索昔芬水溶液。然后在50℃的強(qiáng)制熱風(fēng)烘箱中干燥濕塊至水分含量小于約1％。使干燥的顆粒通過(guò)裝備有0.055英寸(0.14cm)的篩和設(shè)置在1750rpm速度下的圓邊葉輪的錐形球磨機(jī)。向混合物中加入硬脂酸鎂(0.125g)，然后摻合約5分鐘。然后使用ManestyTMF-Press壓片機(jī)(由Thomas Engineering Inc.，Hoffman Estates，IL得到)將活性混合物壓縮成片劑。
拉索昔芬干法造粒工藝按列出的順序?qū)⑾旅娴某煞旨尤氲礁呒羟袚胶蠙C(jī)中。
乳糖 1052.25g微晶纖維素375.00g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉45.00g二氧化硅 7.50g拉索昔芬 5.25g摻合乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅5分鐘。然后加入拉索昔芬并摻合約15分鐘。然后將活性混合物從高剪切摻合機(jī)中卸出并在雙殼“V”式摻合機(jī)中摻合約5分鐘。向活性混合物中加入硬脂酸鎂(7.50g)并摻合約5分鐘。在Vector FreundTM碾壓機(jī)設(shè)備上碾壓活性混合物，并通過(guò)裝備有0.033英寸(0.084cm)篩的旋轉(zhuǎn)式造粒機(jī)碾磨(兩種設(shè)備均得自VectorCorp.，Marion，IA)。在雙殼“V”式摻合機(jī)中摻合活性顆粒約5分鐘。向顆粒中加入另一部分硬脂酸鎂(7.50g)并摻合約5分鐘。在KilianTMT100旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將最終的混合物壓縮成片劑。
根據(jù)體內(nèi)和生產(chǎn)性能和化學(xué)穩(wěn)定性選擇拉索昔芬制劑的組分。已表明藥物物質(zhì)由于存在游離基或存在金屬雜質(zhì)而易于氧化，這可能通過(guò)螯合作用間接導(dǎo)致形成游離基。崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，被證實(shí)比其它崩解劑如羥乙酸淀粉鈉或聚乙烯吡咯烷酮與藥物物質(zhì)在化學(xué)上更穩(wěn)定。另外，還通過(guò)選擇增塑劑，設(shè)計(jì)片劑薄膜包衣層體系以減少氧化降解。三醋精為根據(jù)化學(xué)穩(wěn)定性選擇的增塑劑，并被證實(shí)比其它增塑劑如聚乙二醇更穩(wěn)定。
下面的表I歸納了利用高壓液相色譜法觀測(cè)的三種不同工藝的穩(wěn)定性結(jié)果。
表I
下面的表II歸納了具有不同崩解劑的拉索昔芬制劑的穩(wěn)定性結(jié)果。
表II
下面的表III歸納了薄膜包衣的拉索昔芬片劑制劑的穩(wěn)定性結(jié)果。
表III
按下面例示制備本發(fā)明的即釋低劑量制劑。
1.按順序向適宜大小的高剪切摻合機(jī)中加入無(wú)水乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅，并在適宜的葉輪和造粒機(jī)速度下?lián)胶?分鐘。
2.加入酒石酸拉索昔芬，并在適宜的葉輪和造粒機(jī)速度下?lián)胶?5分鐘。
3.將活性混合物從高剪切摻合機(jī)中卸出。
4.將活性混合物裝入到適宜大小的雙殼或箱式摻合機(jī)中并摻合5分鐘。
5.向活性混合物中加入一半硬脂酸鎂并摻合5分鐘。
6.在適宜的碾壓機(jī)設(shè)備上在適宜的軋輥壓力、軋輥速度和進(jìn)料速度下壓實(shí)活性混合物。
7.通過(guò)裝備有20目(0.033″)篩或等價(jià)物的適宜磨碾磨活性壓實(shí)物。
8.將碾磨的活性混合物裝入到適宜大小的雙殼或箱式摻合機(jī)中并摻合5分鐘。
9.將剩下的一半硬脂酸鎂加入到碾磨的活性混合物中摻合5分鐘。
10.在裝備有適宜大小的刀具的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上壓縮最終的混合物至重100mg。
11.在適宜大小的薄膜包衣設(shè)備上薄膜包衣片片芯。將適宜量的遮光和拋光薄膜包衣層涂敷到片劑上。
實(shí)施例號(hào)1拉索昔芬0.25mg薄膜包衣片劑組合物
1.基于理論效力為73.4％2.用于酒石酸拉索昔芬輕微效力變化的重量調(diào)節(jié)實(shí)施例號(hào)2拉索昔芬0.5mg薄膜包衣片劑組合物
1.基于理論效力為73.4％2.用于酒石酸拉索昔芬輕微效力變化的重量調(diào)節(jié)為與實(shí)施例14-17中描述的片劑比較，使用常規(guī)即釋劑型壓片賦形劑形成對(duì)照1片劑。
在前面說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)和表達(dá)用于描述條件而不是限制，在使用這類術(shù)語(yǔ)和表達(dá)時(shí)并不排除所示和所描述特征或這些部分的等價(jià)形式，應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明的范圍只由權(quán)利要求限定和限制。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包括片芯或膠囊填充物，片芯或填充物包含約0.3w/w％至約14.0w/w％的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚、其前體藥物或者該化合物或前體藥物的可藥用鹽、水合物或溶劑化物，約3.0w/w％的崩解劑，約0.5w/w％的助流劑，約1.0w/w％的潤(rùn)滑劑和約81.0w/w％至約95.0w/w％的稀釋劑/填充劑。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中崩解劑選自羥基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、粉狀纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、波爾阿克里林鉀鹽、淀粉、預(yù)糊化淀粉和海藻酸鈉；助流劑選自二氧化硅、滑石粉和玉米淀粉；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化植物油、輕質(zhì)礦物油、硬脂酸鎂、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂?；获R酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅；和稀釋劑/填充劑選自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可壓縮糖、微晶纖維素、粉狀纖維素、淀粉、預(yù)糊化淀粉、葡萄糖結(jié)合劑、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麥芽糊精、碳酸鈣、二元磷酸鈣、三元磷酸鈣、硫酸鈣、碳酸鎂、氧化鎂、泊洛沙姆如聚氧乙烯和羥丙基甲基纖維素。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；助流劑為二氧化硅；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；稀釋劑/填充劑為乳糖和微晶纖維素。
4.一種藥物組合物，包括片芯或膠囊填充物，片芯或填充物包含約0.3w/w％的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚或其可藥用鹽；約70％w/w％的乳糖；約25w/w％的微晶纖維素；約3w/w％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.5w/w％的二氧化硅；和約1.0w/w％的硬脂酸鎂。
5.一種藥物組合物，包括片芯或膠囊填充物，片芯或填充物包含約0.7w/w％的(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚或其可藥用鹽；約70％w/w％的乳糖；約25w/w％的微晶纖維素；約3w/w％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；約0.5w/w％的二氧化硅；和約1.0w/w％的硬脂酸鎂。
6.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的藥物組合物，其中組合物為片劑并且片劑被包衣。
7.權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的藥物組合物，其中(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫化萘-2-酚為D-酒石酸鹽形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了藥物分布和效力均勻的藥物組合物和生產(chǎn)這種組合物的方法，其中使用拉索昔芬作為活性成分，并包含二氧化硅以降低生產(chǎn)過(guò)程中的活性成分損失。包衣的三醋精作為增塑劑，被證實(shí)賦予拉索昔芬良好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K31/40GK1668285SQ03816288
公開日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2003年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月10日
發(fā)明者丹尼爾·S·吉勒 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司