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糖包衣及其方法

文檔序號:1109115閱讀:9420來源:國知局

專利名稱::糖包衣及其方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明總地涉及藥物制劑領(lǐng)域,更具體地,本發(fā)明涉及適用于對固體制劑如片劑、丸劑、粒劑(granules)和顆粒(grains)進(jìn)行包衣的含糖組合物.提供了使用這種包衣的方法,以及用該組合物包衣的固體刑型。
背景技術(shù)
:已經(jīng)使用各式各樣的材料和方法對固體藥物劑型特別是片劑進(jìn)行包衣。這樣做的理由包括美觀性以及實(shí)用性。例如,片劑的包衣可以掩蓋令人不愉快的味道或臭味,可以增加患者的易攝取性以及可用于改善劑型的最終外觀。類似地,包衣可以保護(hù)產(chǎn)品免受空氣、濕氣和光的影響,可以改善產(chǎn)品識別并且可以促進(jìn)在生產(chǎn)過程中的包裝和添裝生產(chǎn)線中的搮作,一般地,藥物刑型可以進(jìn)行糖包衣或薄膜包衣,常規(guī)的糖包衣組合物已經(jīng)制備為糖(最通常是蔗糖)的水溶液(糖漿),并且據(jù)說通過形成糖晶體的致密的屏陣形式的結(jié)構(gòu)獲得了具有優(yōu)異的氣密性和光滑表面的片劑??梢氲教前缕械母郊觿┌ɑ?用作糖包衣分散劑)、沉淀碳酸鈣(用作糖包衣懸浮劑)、明膠、阿拉伯樹膠和支鏈淀粉(pullulan)(用作糖包衣粘合劑)和巴西棕櫚蠟(經(jīng)常用作糖包衣光澤劑)。令人遣憾地是,糖包衣是多步驟和冗長的過程,并且高度依賴于熟練人力的使用,典型的糖包衣過程可以分成六個主要步驟U)密封;(2)包底衣;(3)弄平滑;(4)包有色包衣;(5)打光;和(6)印刷。在熟練工人的手中,包有糖包衣的產(chǎn)品外觀美觀,但是圍繞該方法和最終產(chǎn)品存在某些問題.例如,糖包衣過程要求片劑保持不斷地滾動,因此產(chǎn)生難題,如這些單元不足以承受所遭受的壓力而破碎。同時,顏色不均、包衣粗糙或過度柔軟和/或類似大理石紋理可帶來其它待解決的問題.為了克服這些難題中的一些,在20世紀(jì)50年代將薄膜包衣引入到制藥工業(yè)中.薄膜包衣包括通常通過噴涂技術(shù)對底物淀積薄的、均勻的、通常是聚合物的膜。薄膜包衣法的優(yōu)點(diǎn)包括最終劑型的重量增加最小、處理時間縮短和抗頂裂(chipping)能力改善,還已經(jīng)使用薄膜包衣來改變核心片劑的組分的釋放,如例如經(jīng)由腸溶衣,在腸溶衣中在包衣中使用的聚合物基本上不受胃pH的影響,但是可溶于腸的高pH下。薄膜包衣的另一個應(yīng)用在于延長釋放(extended-release)包衣的制劑,延長釋放包衣幫助消除對多次劑量給藥特定治療劑的需要。已知各種類型的延長釋放手段.一個這種手段是擴(kuò)散包衣(diffusioncoating),其包括在可溶性底物核心上使用水可滲透但是不溶于水的多孔膜淀積包衣(通常從有機(jī)溶劑淀積).治療刑的釋放曲線可以通過在膜內(nèi)引入水溶性物質(zhì)而改變.這些物質(zhì)被胃腸液溶解,從而在膜內(nèi)產(chǎn)生孔.這些孔允許胃腸液穿過膜并溶解片劑核心內(nèi)的治療劑.可通過擴(kuò)散膜的厚度和組成來控制擴(kuò)散速率。為了該體系適當(dāng)?shù)匕l(fā)揮功能,擴(kuò)散包衣制劑的組分將表現(xiàn)出良好的機(jī)械強(qiáng)度和撓性.然而,令人遺憾地是,這種包衣制刑,當(dāng)?shù)矸e到通常缺乏必需的機(jī)械強(qiáng)度和撓性的底物上時,會導(dǎo)致淀積的膜在胃腸道中溶解期間破裂.這又使得突然釋放含治療劑的底物的全部內(nèi)含物,這被稱為"藥物突釋(dosedumping)"現(xiàn)象.對于與常規(guī)制劑相比在其中發(fā)現(xiàn)給出更高量的治療劑的延長釋放刑型,這種情況無疑是不希望的。另外,盡管薄膜包衣提供了優(yōu)點(diǎn),但是薄膜包衣過程存在某些難題,包括如果片刑包衣的強(qiáng)度不夠則有分層傾向,不能隱藏片刑核心內(nèi)的瑕疵、麻點(diǎn)等。諷刺地是,在薄膜包衣中使用有機(jī)溶劑,這是許多方法的優(yōu)勢,但是也帶來一些主要缺點(diǎn).由于有機(jī)溶劑的揮發(fā)性,在薄膜包衣過程中使用有機(jī)溶劑可以導(dǎo)致可燃性危險以及對環(huán)境影響的擔(dān)心和對操作者的潛在毒性。有機(jī)溶劑還增加了全過程的成本,因?yàn)槿軇┍旧淼某杀净蛟跍p少其任何潛在危險方面所發(fā)生的成本。另外,薄膜包衣可能不適于含有特別吸濕的核心(該核心在加工或儲存期間易于膨脹)的片劑.例如,具有水凝膠核心的薄膜包衣片劑在片劑核心內(nèi)含有較高百分比的水溶性纖維素材料,具有碎裂趨勢.具有破裂包衣的片劑從美觀性和功能性角度考慮都是不被接受的;外觀美觀、易攝取性和掩蓋臭味的能力減少,片劑核心內(nèi)的活性成分可能暴露于對產(chǎn)品穩(wěn)定性有害的環(huán)境條件下.本發(fā)明通過提供當(dāng)施用于底物上表現(xiàn)出良好的機(jī)械強(qiáng)度和撓性的包衣從而減少破裂的可能性而解決了一種或多種上述問題。本發(fā)明的包衣制劑還采用了含水溶劑體系,從而消除或至少使得在上述薄膜包衣過程中有機(jī)溶劑的使用最小化。同時,所述組合物通??墒褂贸R?guī)的薄膜包衣設(shè)備進(jìn)行施用,并因此可以以比生產(chǎn)現(xiàn)有技術(shù)的糖包衣片所必需的更簡單和勞動密集程度更低的方法使用.
發(fā)明內(nèi)容在一個實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及包括水和固體組分的組合物,所述固體組分包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種羥烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑。本發(fā)明還涉及包括核心材料和布置在核心材料上的一層或多層包衣的固體劑型,其中包衣包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合刑;約3重量%到約10重量%的至少一種幾烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑.在一些其它實(shí)施方案中,包衣可以包括一種或多種治療劑.在一些這種實(shí)施方案中,包衣進(jìn)一步包括一種或多種提供治療劑從包衣的控制釋放的聚合物.在另一個實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及方法,該方法包括提供片劑核心;對所述片刑核心噴涂或以其它方式施用包括水和固體組分的糖包衣組合物,所述固體組分包括約30重量°/。到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種鞋烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑刑;得到包衣的片劑核心.在另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及上述方法的產(chǎn)品.圖1表示在口服給藥實(shí)施例3中所述的片刑制劑后在六只小獵犬中的血漿MPA水平。發(fā)明詳述濃度、量、百分比和其它數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)在本文中可以范圍形式表示或給出??梢岳斫猓@種范圍形式僅僅用于方便和筒潔的目的,罔此,應(yīng)該靈活地作以解釋,使得不僅包括明確作為范圍界限而描述的數(shù)值,而且包括位于該范圍內(nèi)的每個單獨(dú)的數(shù)值或子區(qū)間,就像每個數(shù)值和子區(qū)間被明確描述的一樣.例如,"約1重量%到約10重量%"的濃度范閨應(yīng)該解釋為是,不僅包括明確描迷的約1重量%到約10重量%的濃度,而且包括位于所述范圍內(nèi)的單獨(dú)的濃度和子區(qū)間,因此,在該數(shù)值范圍內(nèi)包括單獨(dú)的濃度如2重量%、5重量%和8重量%,和子范圍如1重量%到3重量%、5重量%到9重量%等.相同的原則適用于僅提到一個數(shù)值的范圍。類似地,以"小于約10重量%"描述的一端開放的范閨應(yīng)該解釋是如以上詳細(xì)描述的包括所有的數(shù)值和范圍.另外,可以理解,對于通過開放式范圍未清楚描述的界限可存在功能性限制,并且這種限制固有地作為本申請公開內(nèi)容的一部分被包括在內(nèi),盡管未清楚地描述。這種解釋應(yīng)該是適用的,無論所述范圍或特征的寬度如何.在一個實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及適用于對固體制刑如片劑、丸劑、粒劑等進(jìn)行包衣的組合物。該組合物包括水和固體組分并且也可以任選地包括治療劑。最多約50重量%的水可被其它溶劑如醇替代。優(yōu)選地,組合物為水懸浮液形式,其通過混合約30重量%到約98重量%的水和約2重量%到約70重量°/。的固體組分獲得,在某些實(shí)施方案中,該組合物包括約75重量%到約85重量%的水和約15重量%到約25重量%的固體組分。在一個這種實(shí)施方案中,該組合物包括約82重量%的水。固體組分特別地含有一種或多種糖。本文使用的術(shù)語"糖"是指任何類型的普通碳水化合物,如單糖或二糖,無論是天然獲得的、從天然來源精制的或人工合成的,并且包括但不限于蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖和木糖。本文使用的術(shù)語"糖"還包括各種固體劑型制備領(lǐng)域的普通技術(shù)人員公知的"糖替代物",如多元醇(有時稱為"糖醇"或氫化糖類),如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤蘚糖醇,以及多元醇的糖衍生物,如麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇和多糖醇(polyalditol).因此,術(shù)語"糖"的列舉大體上應(yīng)當(dāng)解釋為包括這些特定的化合物以及未清楚描述的其它化合物.在某些實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物的固體組分包括至少一種糖,其是單糖或二糖,例如蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖.在一些這種實(shí)施方案中,所述糖是蔗糖.與使用含有超過80重量%糖(以干重計)的糖漿制備的常規(guī)的糖包衣不同的是,本發(fā)明的組合物含有的固體組分包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖如蔗糖.在一些實(shí)施方案中,固體組分含有約35重量%到約55重量%的糖.在其它實(shí)施方案中,固體組分含有約35重量%到約45重量%的糖.固體組分還含有粘合劑,如微晶纖維素或粉末纖維素,其量為約5重量%到約10重量%.在一些實(shí)施方案中,粘合劑的存在量為約5.5重量%到約9重量%,或者在其它實(shí)施方案中,其量為約5.5重量%到約7.5重量%.固體組分另外含有約3重量%到約10重量%的至少一種鞋烷基纖維素,其中烷基具有1-10個碳原子.代表性的羥烷基纖維素包括但不限于羥乙基纖維素(HEC)和羥丙基纖維素(HPC).在一些實(shí)施方案中,羥烷基纖維素是HPC。在一些實(shí)施方案中,固體組分包括約4重量%到約7重量%的幾烷基纖維素;和在另外的實(shí)施方案中,固體組分包括約4重量%到約5.5重量%的羥烷基纖雄素,另外,固體組分優(yōu)選含有約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物。適用于包衣和作為藥物劑型中的賦形劑的水溶性聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,并且特別地包括羥丙甲纖維素(hypromellose)(羥丙基甲基纖維素)、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、糊精、海藻酸、明膠、瓜爾膠、甲基纖維素、海藻酸鈉、玉米朊、聚乙烯吡咯烷稱、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-丁烯酸共聚物和丙烯酸乙醋-甲基丙烯酸醋酸共聚物.在一些實(shí)施方案中,水溶性聚合物是羥丙甲纖維素。在其它實(shí)施方案中,水溶性聚合物是羧甲基纖維素鈉;在其它實(shí)施方案中,水溶性聚合物是是甲基纖維素.用于固體組分中的水溶性聚合物的具體數(shù)量根據(jù)選擇的聚合物而變化.在一些實(shí)施方案中,水溶性聚合物的存在量為約25重量%到約40重量%,另外,水溶性聚合物的存在量為約20重量%到約30重量%.組合物的固體組分還含有至少一種增塑劑.適當(dāng)?shù)脑鏊軇┮彩潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的,并且包括例如丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、聚乙二醇(PEG)聚合物、癸二酸二丁酯、乙?;瘑胃视王ァ⑧彵蕉姿岫阴?、三醋精、甘油三乙酸酯、檸檬酸乙?;?trietyhyl)酯和檸檬酸三乙酯。在某些實(shí)施方案中,使用PEG聚合物。該聚合物可以平均分子量等級如PEG100到PEG4,000購自市場,在一些這種實(shí)施方案中,使用PEG400。固體組分中增塑劑通常的存在量為約0重量%到約8重量%.在一些實(shí)施方案中,增塑刑的存在量為約5重量%到約7重量%,或約2重量%到約4重量%,或約2.5到約3.5重量%。組合物的固體組分還可含有第二聚合物,其是水溶性的,或者其是水分散性,即能夠形成水分散體。可用作第二聚合物的適當(dāng)?shù)木酆衔餅槔绲幌抻诰垡宜嵋蚁ト鏚ollicoatSR30D(BASFCorp.,Mt.Olive,NJ),乙基纖維素如AquacoatECD(FMCCorp"Philadelphia,PA),聚甲基丙烯酸酯如EudragitNE30D、NE40D、RS30D和RL30D(DegussaCorp"Parsippany,NJ)和KollicoatMAE30DP(BASFCorp.)和聚乙烯醇如OpadryAMB(Colorcon,WestPoint,PA)。在一些實(shí)施方案中,笫二聚合物可以是一種或多種適當(dāng)?shù)木酆衔锏幕旌衔铮缡荝S30D和RL30D的混合物;因此,組合物的固體組分將包括至少兩種附加聚合物。在一些實(shí)施方案中,第二聚合物是聚甲基丙烯酸酯.在一些這種實(shí)施方案中,聚甲基丙烯酸酯含有中性甲基丙烯酸酯.在一些這種實(shí)施方案中,聚甲基丙烯酸酯含有具有三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物(trimethylammonioethylmethacrylatechloride)的中性甲基丙烯酸酯,季銨基團(tuán)與中性酯基團(tuán)的摩爾比為1:20;或者在另外的實(shí)施方案中,所述摩爾比為1:40.在一些實(shí)施方案中,聚甲基丙烯酸酯含有無任何官能團(tuán)的中性甲基丙烯酸酯.本文使用的術(shù)語"官能團(tuán)"是指當(dāng)用某些試劑處理時表現(xiàn)出特征性反應(yīng)活性的原子或小的原子族(例如二到四個原子);例如,該術(shù)語包括但不限于烷、烯、炔、烷基由化物、苯、胺、銨、瞇、醇、搭、闕和羧酸.在一些實(shí)施方案中,水溶性或水分散性笫二聚合物的量基于組合物的固體組分中固體的百分比為約3重量%到約20重量%。組合物還可包括任選的成分,如其它的調(diào)味劑、人工甜味料、有色顏料、潤滑刑、助流劑、表面活性劑.這些任選組分的選擇處在本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的范閨內(nèi),如前所述的,組合物還可包括一種或多種治療劑。本文使用的術(shù)語"治療劑"還指能夠在體內(nèi)發(fā)揮治療性生物效應(yīng)的物質(zhì).治療劑可以是中性的或帶正電荷或負(fù)電荷的,適當(dāng)?shù)乃幮痰睦犹貏e地包括診斷刑、藥物(pharmaceuticals)、藥物(drugs)、合成有機(jī)分子、蛋白質(zhì)、肽、維生素和甾族化合物.例如,組合物可以包括一種或多種激素甾族化合物,如乙酸甲羥孕稱、左炔諾孕酮、孕二烯酮、美屈孕酮、雌二醇、雌三醇、炔雌醇、美雌醇、雌稱、己二烯雌酚、己烷雌盼、己烯雌酚、黃體稱、去氧孕烯、諾孕酪、羥孕稱、炔諾胡、乙酸炔諾稱、炔諾孕嗣、醋酸甲地孕fi^、甲睪嗣、乙雌烯醇、美雄稱、氧雄龍、曲美孕酮、dionogest等等.另外,組織選擇性黃體嗣和/或黃體酮拮抗劑,其可能具有或不具有典型的甾類功能,可存在于組合物中,這些包括但不限于RU-486(米非司嗣)、ZK98299(奧那司稱)、ZK-137316(ScheringAG,Berlin)、ZK-230211(ScheringAG,Berlin)和HRP一2000(17一乙酰氧基-llp-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4,9-二烯-3,20-二嗣)如果希望,可組合使用雌激素甾類和孕激素甾類.本發(fā)明的組合物尤其適用于將核心材料包衣以制備固體劑型.術(shù)語"核心材料"是指任何的片劑、錠劑、粒子、微?;肿印⑽⒘?、小球、小丸、核、粉末、粒劑、小粒、小塊、種子、斑粒(specks)、球體、晶體、小珠、聚結(jié)物、它們的混合物等。通常,優(yōu)選的核心材料將是具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性的形式,可以有效地在牽涉片劑的一些運(yùn)動的體系如在有孔包衣鍋中進(jìn)行包衣.在優(yōu)選實(shí)施方案中,核心材料的存在形式是片劑。本文使用的術(shù)語"片劑"是指有或者沒有適當(dāng)?shù)南♂寗┑暮兄委焺┑墓腆w藥物劑型,并通過壓制或模塑方法制備,如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法.適當(dāng)?shù)钠瑒┑闹圃旆椒ㄔ诶鏓dwardMRudnick,etal""OralSolidDosageForms,"inRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd.,Chap.45,AlfonsoR.Ge畫ro,ed.,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,Philadelphia,PA(2000)中描述,其以全文引入本文作為參考.在更優(yōu)選的實(shí)施方案中,核心材料是通過壓制法制得的片劑。最通常地,核心材料將包括至少一種如前所述的治療劑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形刑。本文使用的術(shù)語"藥學(xué)可接受的"是指當(dāng)在本發(fā)明的組合物中使用時(包括當(dāng)通過口途徑給用組合物時)通常對患者無毒或無害的物質(zhì).本文使用的術(shù)語"患者"是指動物,包括哺乳動物,優(yōu)選人。本文使用的術(shù)語"賦形劑"是指提供容積(bulk)、賦予令人滿意的加工和壓縮特性、幫助控制溶出速率和/或另外地對核心材料給出附加的所希望的物理性質(zhì)的成分.在該術(shù)語范閨內(nèi)包括例如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑,例如在HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain,London,England(1986)中描述的,其以全文引入本文作為參考。適當(dāng)?shù)馁x形劑可以包括例如纖維素材料,如羥丙甲纖維素、HPC、HEC、羧甲基纖維素、微晶纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、它們的衍生物和鹽;其它有機(jī)化合物,如PEG、滑石、乳糖和其它糖(如上所述的糖)、阿拉伯膠、糊精、海藻酸、6基纖維素樹脂、明膠、瓜爾膠、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、海藻酸鈉、淀粉、玉米朊、聚乙烯吡咯烷稱、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-丁烯酸共聚物和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯酸共聚物;增塑劑,如丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、PEG聚合物、癸二酸二丁酯、乙?;瘑胃视痛?、鄰苯二甲酸二乙酯、三醋精、甘油三乙酸酯、檸檬酸乙?;阴ズ蜋幟仕崛阴?;和潤滑劑,如滑石、硬脂酸鈸、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂、苯甲酸鈉、苯甲酸鈉和乙酸鈉的混合物、氯化鈉、亮氨酸和Carbowax4000。在核心材料中可使用各種治療劑。治療劑的具體例子包括但是不限于乙酰唑胺、醋酸己脲、阿伐斯汀、阿拉曲沙星、沙丁胺醇、阿氯芬酸、阿洛普令、前列地爾、阿莫地喹、兩性審素、amylobarbital、阿司匹林、阿托伐他汀、阿托伐醒、巴氯芬、巴比妥、貝那普利、苯扎貝特、溴芬酸、布美他尼、丁巴比妥、坎地沙坦、辣椒素、卡托普利、頭孢唑啉、塞來昔布、c印hadrine、頭孢氨節(jié)、西立伐他汀、西替利噢、苯丁酸氮芥、氯噻嗪、氯磺丙脲、氯漆新、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克利貝特、鄰氯青霉素、色甘酸鹽、cromolyn、丹曲林、二氯盼、雙氯芬酸、雙氯青霉素、雙殺鼠靈、二氟尼柳、茶苯海明、divalproex,多庫酯、屈大麻盼、依諾昔嗣、依那普利、依諾沙星、恩諾沙星、依帕司他、印osartan、必需脂肪酸、雌莫司汀、依他尼酸、乙苯妥英、依托度酸、依托泊苷、芬布芬、非諾洛芬、非索非那定、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、福辛普利、磷苯妥英、煙曲霉素、呋喃苯胺酸、加巴噴丁、吉非貝齊、格列齊特、格列吡嗪、優(yōu)降糖、格列本脲、格列美脲、格帕沙星、異丁芬酸、布洛芬、亞胺培南、吲哚美辛、厄貝沙坦、異維A酸、新洛芬、酮咯酸、拉莫三嗪、左氧氟沙星、賴諾普利、洛美沙星、氯沙坦、洛伐他汀、曱氯芬那酸、甲芬那酸、馬沙拉嗪、甲氨蝶呤、美托拉宗、孟魯司特、萘啶酸、萘普生、那他審素、尼美舒利、呋喃妥因、非必需脂肪酸、諾氟沙星、制審菌素、氧氟沙星、苯唑青霉素、奧沙普秦、羥布宗、青霉素、戊巴比妥、培氟沙星、苯巴比妥、苯妥英、吡格列酮、吡羅昔康、普拉克索、普侖司特、普伐他汀、丙磺舒、普羅布考、丙泊酚、丙硫氧嘧啶、喹那普利、雷貝拉唑、瑞格列奈、利福平、利福噴汀、司帕沙星、苯?;前贰⒁阴;前贰⒒前粪奏?、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、新諾明、磺胺異喝唑、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、舒林酸、柳氮磺胺^啶、舒噻嗪、替米沙坦、替尼泊苷、特布他林、四氫大麻盼、替羅非班、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、托卡朋、托美丁、維A酸類、曲格列嗣、曲伐沙星、十一烯酸、熊去氧膽酸、丙戊酸、翔沙坦、萬古霉素、維替泊芬、氨己烯酸、維生素K-S(II)和扎魯司特。附加的治療劑包括阿巴卡韋、醋丁洛爾、阿伐斯汀、阿拉曲沙星、沙丁胺醇、阿苯達(dá)唑、阿芬太尼、阿普唑侖、阿普洛爾、金剛烷胺、阿米洛利、氨魯米特、胺碘稱、阿米替林、氨氯地平、阿莫地喹、阿莫沙平、安非他明、兩性霉素、安普那韋、氨力農(nóng)、安吖啶、阿樸嗎啡、阿司咪唑、阿替洛爾、阿托品、硫唑噪呤、氮革斯汀、阿奇霉素、巴氯芬、benethamine、貝尼地平、苯海索、節(jié)硝唑、苯扎托品、比噥立登、比沙可啶、bisanthrene、溴西泮、溴隱亭、溴哌利多、溴苯那敏、溴替唑侖、安非他輛、布替萘芬、布康唑、坎苯達(dá)唑、喜樹堿、卡比沙明、cephadrine、頭孢氨爺、西替利喚、桂利嗪、苯丁酸氮芥、氯苯那敏、氯丙胍、利眠寧、氯丙漆、氯普噻噸、氯喹、西咪替丁、環(huán)丙沙星、西沙必利、西舦普蘭、克拉霉素、氯馬斯汀、克立咪唑、克侖特羅、氯法齊明、氯米芬、氯硝西泮、氯吡格雷、氯氮平、氯硝西泮、克霉唑、可待因、賽克力嗪、賽庚啶、達(dá)卡巴嗪、達(dá)羅地平、癸氧喹酯、地拉韋啶、地美環(huán)素、右旋苯丙胺、右氯苯那敏、右芬氟拉明、二醋嗎啡、地西泮、安非拉嗣、雙氫可待因、氫化麥角胺、地爾硫萆、茶苯海明、苯海拉明、地芬諾酯、聯(lián)苯基-咪唑、二苯拉林、雙嘧達(dá)莫、地紅霉素、丙吡胺、多拉司瓊、多潘立酮、多奈哌齊、多沙唑嗪、強(qiáng)力霉素、氟哌利多、益康唑、依發(fā)韋侖、玫瑰樹堿、依那普利、依諾沙星、恩諾沙星、乙哌立松、麻黃堿、麥角胺、紅審素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、普羅吩胺、依托哌嗣、法莫替丁、非洛地平、芬苯達(dá)唑、芬氟拉明、非諾多泮、芬太尼、非索非那定、氟卡尼、氟胞嘧啶、象桂利嗪、氟硝西泮、三氟丙嗪、氟西汀、fluphenthixol、fluphenthixol癸酸醋、象奮乃靜、象奮乃靜癸酸酯、氟西泮、氟紅審素、氟伐曲坦、加巴噴丁、格拉司瓊、格帕沙星、i^那芐、鹵泛群、氟哌啶醇、莨菪堿、亞胺培南、茚地那韋、伊立替康、異噁唑、伊拉地平、伊曲康唑、酮康唑、酮替芬、拉貝洛爾、拉米夫定、蘭索拉唑、來氟米特、左氧氟沙星、賴諾普利、洛美沙星、洛哌丁胺、氯雷他定、勞拉西泮、氯甲西泮、麥角乙脲、米帕林、馬普替林、馬吲哚、甲苯咪唑、美克洛喚、美達(dá)西泮、甲象喹、melonicam、美普他酚、疏嘌呤、馬沙拉嗪、美索達(dá)嗪、二甲雙胍、美沙嗣、甲喹稱、哌甲酯、曱苯比妥、美西麥角、曱氧氯普胺、美托洛爾、甲硝唑、米安色林、咪康唑、咪達(dá)唑侖、米格列醇、米諾地爾、絲裂霉素、米托蒽載、莫達(dá)非尼、嗎茚酮、孟魯司特、嗎啡、莫西沙星、納多洛爾、納布啡、那拉曲坦、那他審素、奈法唑輛、奈非那韋、奈維拉平、尼卡地平、煙堿、硝苯地平、尼莫地平、尼莫唑、尼索地平、硝西泮、呋哧西林、尼扎替丁、諾氟沙星、去甲替林、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧美拉唑、昂丹司瓊、omidazole、奧沙尼喹、奧克太爾、奧沙米特、奧沙西泮、奧芬達(dá)唑、奧昔康唑、氧烯洛爾、奧昔布寧、羥爺利明、帕羅西汀、噴他佐辛、己酮可可堿、perchlorperazine、培氟沙星、奮乃靜、安妥根、非尼拉敏、盼節(jié)明、芬特明、毒扁豆堿、匹莫齊特、吲咮洛爾、苯噻啶、普拉克索、普侖司特、吡喹酮、哌唑嗪、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、氯胍、普萘洛爾、偽麻黃堿、噻嘧啶、胺嘧啶、喹硫平、奎尼丁、奎寧、雷洛昔芬、雷尼替丁、瑞芬太尼、瑞格列奈、利舍平、瑞可苯達(dá)唑、利福布汀、利福平、利福噴汀、金剛乙胺、利培嗣、利托那韋、利扎曲普坦、羅匹尼羅、羅格列嗣、羅沙替丁、羅紅審素、沙丁胺醇、沙奎那韋、司來吉蘭、舍曲林、西布曲明、西地那非、司帕沙星、螺旋審素、司他夫定、舒芬太尼、硫康唑、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒馬普坦、他克林、他莫昔芬、坦洛新、替馬西泮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特康唑、特非那定、四米唑、噱菌靈、硫鳥嘌呤、碟利達(dá)喚、瘙加賓、噻氯匹定、瘙嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、替羅非班、替扎尼定、托特羅定、拓樸替康、托瑞米芬、曲馬多、曲唑酮、氨苯蝶啶、三唑侖、三氟拉嗪、甲氣節(jié)氨嘧啶、曲米帕明、氨丁三醇、托^tb卡胺、曲伐沙星、萬古霉素、文拉法辛、氨己烯酸、長春堿、長春新堿、長春瑞濱、維生素K5、維生素K6、維生素K7、扎魯司特、佐米曲普坦、唑吡坦和佐匹克隆.當(dāng)然,上述治療劑的任一種可包括在如上所述的包衣組合物中,并且關(guān)于包衣組合物所討論的任何治療劑可替換地包括在核心材料中.核心材料可設(shè)計用于遞送擬在持續(xù)的時間段內(nèi)釋放的治療劑.以下是代表這些治療劑的例子抗炎藥、退熱劑、抗痙攣藥或鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、保泰松、羥布宗、嘧吡唑、阿司匹林、乙水楊胺、對乙酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴東莨菪堿、嗎啡、依托多林、噴他佐辛、非諾洛芬鈣、萘普生、selecxip、valdecxip、和tolamadol,抗風(fēng)濕藥如依托度酸,抗結(jié)核藥如異煙肼和鹽酸乙胺丁醇,心血管藥物如硝酸異山梨酯、硝酸甘油、硝苯地平、鹽酸bamidipine、鹽酸尼卡地平、雙嘧達(dá)莫、氨力農(nóng)、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈溱、曱基多巴、呋喃苯胺酸、螺內(nèi)酯、硝酸胍乙啶、利舍平、鹽酸氨磺洛爾、賴諾普利、美托洛爾、毛果蕓香堿和talcetin,抗精神病藥如鹽酸氯丙嗪、鹽酸阿米替林、奈莫必利、氟哌啶醇、鹽酸莫哌隆、奮乃靜、地西泮、勞拉西泮、chlorodiazepoxide、阿地峻侖、阿普峻侖、旅甲酯、mymasipran、peroxetin、利培酮和丙戊酸鈉,抗吐藥如甲氧氯普胺、鹽酸lamocetron、鹽酸格拉司瓊、鹽酸昂丹司瓊和鹽酸azacetron,抗組胺劑如馬來酸氯苯那敏和鹽酸苯海拉明,維生素類如確酸硫胺、乙酸生育酚、cycothiamine、磷酸吡哆^、cobarnamide、抗壞血酸和煙酰胺,抗痛風(fēng)藥物如別噪醇、秋水仙堿和丙磺舒,抗帕金森氏癥藥物如左旋多巴和selegrine,鎮(zhèn)靜劑和安眠藥如異戊巴比妥、bromuralyl脲、咪達(dá)唑侖和水合氯醛,抗腫瘤藥如氟尿嘧咬、卡莫氟、鹽酸acralvidine、環(huán)褲酰胺和thiodepa,抗過敏藥物如偽麻黃堿和特非那定,解充血藥如苯丙醇胺和印hedorine,糖尿病藥物如醋酸己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氨加壓素和格列吡嗪,利尿藥如氫氯噻嚷、泊利^喚和氨苯蝶啶,支氣管擴(kuò)張藥如氨茶堿、富馬酸福莫特羅和茶堿,鎮(zhèn)咳藥如磷酸可待因、那可丁、磷酸dimorfan和右美沙芬,抗心律失常藥如硝酸奎尼丁、洋地黃毒苷、鹽酸普羅帕酮和普魯卡因胺,局部麻醉藥如苯佐卡因、利多卡因和鹽酸待布卡因,抗驚厥藥如苯妥英、乙琥胺和樸米嗣,合成糖皮質(zhì)激素如氫化可的松、氫化潑尼松、曲安西龍和倍他米松,抗?jié)兯幦绶娑 Ⅺ}酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞稱、普勞諾托、5-對氨水楊酸、柳氮磺吡咬、奧美拉唑和lansoprazol,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如茚洛秦、艾地苯載、鹽酸t(yī)hiapride、鹽酸二苯美倫和homopantothenate鈣,抗高脂蛋白血癥藥如普伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀,抗生素如鹽酸氨節(jié)青霉素、酞磺醋胺、頭孢替坦和交沙霉素,BPH治療劑如鹽酸坦洛新、甲磺酸多沙唑漆和鹽酸特拉唑喚,影響子宮活動力的藥物如branylcast、zafylcast、沙丁胺醇、氨溴素、布地奈德和瑞普特羅,末前列腺素l衍生物的梢循環(huán)改善劑如貝前列素鈉,抗凝血劑,降血壓藥,治療心功能不全的藥劑,用于各種糖尿病并發(fā)癥的藥劑,消化性潰瘍治療劑,皮膚潰瘍治療劑,用于治療高血脂癥的藥劑,子宮松弛劑等等。治療劑可以游離形式或藥學(xué)可接受的鹽的形式使用。另外,在核心材料中可存在一種治療劑或兩種或多種治療劑的組合。在一些實(shí)施方案中,核心材料中的治療劑包括結(jié)合型雌激素(conjugatedestrogens)。本文使用的"結(jié)合型雌激素"(CE)包括天然和合成的結(jié)合型雌激素兩種,如在美國藥典(USP23)中所述的化合物,和本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其它雌激素,另外,"結(jié)合型雌激素"是指這些化合物的酯如硫酸醋,這些化合物的鹽如鈉鹽,和這些化合物的鹽的酯如硫酸醋的鈉鹽,以及本領(lǐng)域公知的其它衍生物。一些具體例子包括17-oc和p-二氫馬烯雌酮、馬萘雌酮、17-oc和(3-二氫馬萘雌嗣、雌嗣、17-(3-雌二醇及其硫酸鈉。雖然CE通常是各雌激素組分的混合物,如雌稱和馬烯雌鯛,但是核心材料可配制成采用這種混合物或包括唯一選擇的或單獨(dú)的雌激素組分.這些CE可以是合成或天然來源的。合成雌激素的例子特別地包括雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮碟酸鈉、17a-二氫馬烯雌稱硫酸鈉、np-二氬馬烯雌酮硫酸鈉、17oc-雌二醇硫酸鈉、17|3-雌二醇硤酸鈉、馬萘雌嗣硫酸鈉、17a-二氫馬萘雌稱硫酸鈉、17P-二氫馬萘雌酮硫酸鈉、雌鯛硫酸酯哌嗪(estropipate)和乙炔雌二醇,還可使用在美國專利5,210,081中描述的8,9—脫氫雌嗣的堿金屬鹽和8,9一脫氫雌甾稱硫酸酯的堿金屬鹽,所述專利作為參考引入本文。天然存在的CE通常得自孕馬尿,并然后進(jìn)行加工并且可進(jìn)行穩(wěn)定化處理,這些方法的例子在美國專利2,565,115和2,720,483中有述,每個專利作為參考被引入本文。許多CE產(chǎn)品可購自市場.其中優(yōu)選的天然存在的CE產(chǎn)品已知有Premarin(Wyeth,Madison,NJ).另一個可購自市場的從合成雌激素制備的CE產(chǎn)品是Cenestin(DuramedPharmaceuticals,Inc.,Cincinnati,Ohio).在核心材料中包含的具體CE劑量可為為了實(shí)現(xiàn)特定治療效果所需的任何劑量,并且可根據(jù)特定治療和在片劑中所含的特定CE而定。然而,通常,片劑中所含的CE劑量可為約0.1mgCE/劑型到約5.0mgCE/劑型,優(yōu)選劑量為約0.3mgCE/劑型到約2mgCE/劑型,在一些實(shí)施方案中,CE的劑量為約0,3mgCE/劑型、約0.45mgCE/劑型、約0.625mgCE/劑型、約0.9mgCE/劑型、或約1.25mgCE/劑型?;蛘?,基于固體劑型的總重量,以干重計,每劑型CE的量為約0.05重量%到約1.0重量%,優(yōu)選0.1重量%到約0.3重量%.因此,除了前述的包衣組合物之外,本發(fā)明還涉及包括核心材料和布置在核心材料上的一層或多層包衣的固體劑型,每種成分如前所述。在某些實(shí)施方案中,劑型是包衣片劑。在一些實(shí)施方案中,固體劑型包括約30重量%到約70重量%的核心材料和約30重量%到約70重量%的包衣,在其它實(shí)施方案中,固體劑型包括約40重量%到約60重量%的核心材料和約40重量%到約60重量%的包衣。固體劑型還可任選地包括一層或多層附加包衣。例如,如本文所述的另外的糖包衣布置在前述包衣表面或布置在核心和包衣之間。固體劑型還可包括有色包衣和/或上光包衣(polishcoat),在一些實(shí)施方案中,有色包衣占劑型的約0.5重量%到約10重量%,和/或上光包衣占劑型的約0.1重量%到約5重量%.在一些實(shí)施方案中,固體刑型為包衣片刑形式,其中核心材料包括至少一種治療刑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑.在一些這種實(shí)施方案中,核心材料中的賦形劑可以包括一種或多種纖維素材料,其累積量為固體劑型的約15重量%到約50重量%;為固體劑型的約18重量%到約40重量%;或?yàn)楣腆w劑型的約40重量%到約45重量%.在一些這種實(shí)施方案中,纖維素材料包括羥丙甲纖維素、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉及其混合物.除纖維素材料之外,在某些實(shí)施方案中,核心材料還包括糖賦形劑如乳糖。乳糖的優(yōu)選形式為乳糖一水合物,其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的,在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的劑型是包括片劑核心的包衣片劑,片劑核心含有基于固體劑型總重量的約4重量%到約35重量%的乳糖一水合物和約20重量%到約40重量%的纖維素材料.在另外的這種實(shí)施方案中,纖維素材料是微晶纖維素和幾丙甲纖維素的混合物。在這種實(shí)施方案的片刑核心中還可使用潤滑劑諸如例如硬脂酸鎂,其通常的量是基于固體刑型總重重的最多約1重量%.本發(fā)明的制刑可用于任何的上述治療劑,但是特別適于使用結(jié)合型雌激素如用乳糖干燥的結(jié)合型雌激素的糖包衣片劑.在一些實(shí)施方案中,基于固體劑型總重量的約3重量%到約15重量%的用乳糖干燥的結(jié)合型雌激素(約4.3重量%的結(jié)合型雌激素)包含在片劑核心中。在其它的這種實(shí)施方案中,約4重量%到約10重量%的用乳糖干燥的結(jié)合型雌激素(約4.3重量%的結(jié)合型雌激素)包含在片劑核心中.在某些實(shí)施方案中,結(jié)合型雌激素的存在量為約0.1mgCE/劑型到約5.0mgCE/劑型,或約0,3mgCE/劑型到約2mgCE/劑型.在一些實(shí)施方案中,CE的劑量為約0.3mgCE/劑型到約0.45mgCE/劑型,或約0.625mgCE/劑型到約0.9mgCE/劑型,或約1.25mgCE/劑型.或者,在這種實(shí)施方案中,基于固體劑型的總重量(以干重計),每劑型的CE的存在量為約0.05重量%到約1.0重量%,或者另外為0.1重量%到約0.3重量%.然后片劑核心可使用基于固體劑型總重量的約30重量%到約75重量%的上述的包衣組合物進(jìn)行包衣,得到包衣片劑,還可如前所述,施用任選的有色包衣和/或上光包衣.在某些實(shí)施方案中,固體劑型包括核心材料和至少一層包衣,其中核心材料包括(基于固體劑型的總重量,以干重計)約0.1重量%到約0.3重量%的結(jié)合型雌激素;約4重量%到約35重量%的至少一種糖,例如乳糖一水合物;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑,例如微晶纖維素;約10重量%到約35重量%的至少一種水溶性聚合物,例如羥丙基甲基纖維素;和約O到約1的至少一種潤滑劑,例如硬脂酸鎂。在一些這種實(shí)施方案中,包衣包括約30重量%到約60重量%、約35重量%到約55重量%、或約35重量%到約45重量%的至少一種糖,例如蔗糖;約5重量%到約10重量%、約5.5重量%到約9重量%、或約5.5重量%到約7.5重童%的至少一種粘合劑,例如微晶纖維素;約3重量%到約10重量%、約4重量%到約5.5重量%的至少一種羥烷基纖維素,例如羥丙基纖維素;約15重量%到約50重量%、約25重量%到約40重量%、或約20重量%到約30重量%的至少一種水溶性聚合物,例如鞋丙基甲基纖維素;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%、或約3重量%到20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物,例如聚甲基丙烯酸酯;和任選的最多約8重量%、約2重量%到約4重量%、或約2.5重量%到約3.5重量%的至少一種增塑劑.在一些這種實(shí)施方案中,固體劑型另外包括有色包衣、上光包衣、或有色包衣和上光包衣兩者.本發(fā)明的一個主要優(yōu)點(diǎn)是根據(jù)本領(lǐng)域已知的各種方法制備的各種各樣的片劑核心可容易地使用本發(fā)明的包衣組合物進(jìn)行包衣,采用與薄膜包衣施用更經(jīng)常有關(guān)的筒單噴涂技術(shù)進(jìn)行。因此,在另外的實(shí)施方案中,本發(fā)明涉及方法,該方法包括提供片劑核心和通過例如噴涂對核心施用如前所述的糖包衣組合物,本發(fā)明還涉及這種方法的產(chǎn)品,如包衣的片劑核心.然而,應(yīng)當(dāng)指出,雖然利用這種噴涂技術(shù)提供了某些優(yōu)點(diǎn),但其決不要求組合物以這種方式被施用.其它用于藥物劑型的包衣方法諸如例如使用流化床的包衣方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員爿^知的。在一些實(shí)施方案中,在本發(fā)明方法中使用的糖包衣組合物包括水和固體組分,所述固體組分包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種輕烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑刑.在一些實(shí)施方案中,笫二聚合物的存在量為約3重量%到約20重量%.在一些實(shí)施方案中,糖包衣組合物的固體組分包括約30重量%到約60重量%的蔗糖;約5重量%到約10重量%的微晶纖維素;約3重量%到約10重量%的羥丙基纖維素;約15重量%到約50的羥丙基甲基纖維素;任選的最多約3重量%的醋酸甲幾孕稱;任選的最多約20重量%的聚甲基丙烯酸醋;和任選的最多約8重量%的聚乙二醇.在另外的實(shí)施方案中,糖包衣組合物的固體組分包括約35重量%到約55重量%的蔗糖;約5.5重重%到約9重重%的微晶纖維素;約4重量%到約7重量%的羥丙基纖維素;約25重量%到約40重量%的鞋丙基甲基纖維素;任選的最多約3重量%的醋酸甲鞋孕酮;任選的最多約20重量%的聚甲基丙烯酸酯;和約2重量%到約4重量%的聚乙二醇,在另外的實(shí)施方案中,糖包衣組合物的固體組分包括約35重量%到約45重量%的蔗糖;約5.5重量%到約7.5重量%的微晶纖維素;約4重量%到約5.5重量%的羥丙基纖維素;約20重量%到約30的羥丙基甲基纖維素;任選的最多約3重量%的醋酸甲羥孕鯛;任選的最多約20重量%的聚甲基丙烯酸酴;和約2,5重量%到約3.5重量%的PEG400.在一些實(shí)施方案中,核心材料如前所述.在某些實(shí)施方案中,糖包衣組合物直接地布置在片劑核心上,無需如傳統(tǒng)的糖包衣方法中通常使用的那樣介入密封層。然而,如果希望,可在施用糖包衣組合物之前對片劑核心施用密封層,如蟲膠和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的試劑。在一些實(shí)施方案中,糖包衣組合物含有如前所述的治療劑如醋酸甲羥孕嗣并直接地布置在片劑核心上,而不用首先施用含有非治療劑的糖包衣或介入密封層.在一些實(shí)施方案中,糖包衣組合物的施用比例為糖包衣對片劑核心的比為3:1到約1:3,或約2:1到約1:2,或約1.25:1到約1:1.25;并由此提供包衣片劑。在一些實(shí)施方案中,糖包衣組合物以約500立方英尺/分到約卯00立方英尺/分的氣流速率噴涂;另外,以約1000立方英尺/分到約5000立方英尺/分的氣流速率噴涂.在一些實(shí)施方案中,片劑核心溫度為約351C到約50TC,而進(jìn)氣溫度為約50TC到約80tl。雖然本發(fā)明的方法可另外地包括在糖包衣上噴涂有色包衣和/或上光包衣的步驟,但是這些步驟是任選的,并且所有的包衣步驟可在單個的包衣鍋中進(jìn)行。另外,可在本發(fā)明的方法中任選包括印刷標(biāo)志、商標(biāo)、文字、符號等的步驟.可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的任何方法進(jìn)行印刷。因此,本發(fā)明的方法可以包括提供片劑核心,將片劑核心置于包衣鍋如通常在薄膜包衣施用時所用的有孔包衣鍋如具有側(cè)排氣孔的有孔包衣鍋中,然后順序地用糖包衣組合物、有色包衣和上光包衣(如果需要的話)噴涂片劑核心的步驟.用于包衣片劑的噴涂技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且在例如StuartC.Porter,"CoatingofPharmaceuticalDosageFor鵬,"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd"Chap.46,AlfonsoR.Gennaro,ed"PhiladelphiaCoUegeofPharmacyandScience,Philadelphia,PA(2000)中有述,以全文引入本文作為參考.相對于本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)的糖包衣技術(shù),本發(fā)明的方法更簡單、勞動密集程度更低和對操作技術(shù)人員的依賴性更小。另外,由于在糖包衣組合物中使用的各成分的獨(dú)特的組合以及施用的糖包衣的量,通過本發(fā)明方法生產(chǎn)的糖包衣片劑非常硬、持久和抗破裂,即使使用具有高度吸濕性的片劑核心也是如此。在一些實(shí)施方案中,用本發(fā)明的糖包衣組合物包衣的眾多片劑核心的破裂百分比為小于包衣片劑核心的6%。在另外的這種實(shí)施方案中,破裂百分比為約1到約5%;在其它實(shí)施方案中,破裂百分比小于1。/。。另外,包衣提供優(yōu)異的屏障以防止氣味從片劑核心釋放和用于防止大氣組分接觸和降解片劑核心內(nèi)的一種或多種治療劑,因此,本文所述的包衣組合物和方法特別適于制備在核_心材料中采用具有強(qiáng)烈氣味的治療劑或其它材料如含硫化合物的固體劑型。另外,如上所述,除了存在于片劑核心內(nèi)的治療劑之外,糖包衣組合物本身可包括一種或多種治療劑。因此,治療劑可通過它們被劃分入核心或包衣中而被分離,從而使治療劑之間的不希望的化學(xué)相互作用最小化.另外,因?yàn)榘潞推瑒┖诵目梢栽O(shè)計以不同速率釋放其組分,因此可利用本發(fā)明提供在單個制刑中的治療刑的快速釋放制劑和持續(xù)釋放制劑兩者.另外,還出人意料地發(fā)現(xiàn)在含有治療劑的糖包衣中使用控制釋放劑(傳統(tǒng)上該控制釋放劑已經(jīng)被用于控制藥物從治療核心的擴(kuò)散)可有效控制糖包衣本身中的治療劑,例如,在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的糖包衣組合物的第二聚合物起到上述的控制釋放劑的作用.在一些實(shí)施方案中,水溶性或水分散性第二聚合物包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇中的一種或多種,它們將起到延遲活性治療劑從包衣釋放的作用.在一些優(yōu)選實(shí)施方案中,水溶性或水分散性第二聚合物是聚甲基丙烯酸醋,如EndragitNE30D。如上所述,當(dāng)遞送某些治療劑如激素時,本發(fā)明的包衣組合物的特征特別有用,例如,其中位于包衣內(nèi)的一種激素快速釋放,然后是第二激素從片劑核心的持續(xù)釋放.當(dāng)然,固體劑型的這種性質(zhì)還可用于提供單個治療劑的快速釋放和持續(xù)釋放,其中片劑核心和包衣兩者都包含相同的治療劑。實(shí)施例本發(fā)明另外通過以下實(shí)施例進(jìn)行闡述.實(shí)施例用于舉例說明的目的,并不擬對本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。實(shí)施例11.25毫克結(jié)合型雌激素包衣片劑的制備每片的量片劑核心_(mg)用乳糖干燥的CE@42.9mg/g29.14乳糖一水合物,NF(噴霧干燥)120.3微晶纖雄素,NF36.0幾丙甲纖維素,USP,2208,K100M(100,000cps)54.0硬脂酸鎂,NF0.600總計240.0糖包衣填料懸浮液(A)羥丙基纖維素,NF13.80幾丙甲纖維素,USP,2910,E5(5cps)59.8羥丙甲纖維素,USP,2910,E15(15cps)15.00微晶纖維素,NF18.40聚乙二醇400,NF8.05蔗糖,NF115.0總計230有色懸浮液(B)Opadryll,黃色,40L1291615.00上光液(c)Opaglos2,Clear,98Z1917310.00總成品片劑重量495片劑核心1.添加乳糖一水合物、NF、用乳糖干燥的CE、微晶纖維素、NF和羥丙甲纖維素,USP,2208(K100MPremium,CR)到高剪切混合器中.只使用攪拌棒混合所有的成分.2.使用凈化水,U.S.P.,用撹拌棒和切碎機(jī)混合將混合物造粒.3.使用切割機(jī)將粒子制成一定尺寸.4.在流化床干燥器中干燥粒子。5.使用切割機(jī)將干粒子制成一定尺寸.6.將粒子轉(zhuǎn)移到V型攪拌器中,混合。7.添加硬脂酸鎂,NF到步驟6中的V型撹拌器中,混合。8.在旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上使用適當(dāng)大小的橢圃形工具將粒于壓制到罔標(biāo)片刑重量、硬度和厚度.已經(jīng)開發(fā)了相似的制劑和生產(chǎn)過程并制備了包含濃度為0.3mg,0.45mg,0.625mg和0.9mg的CE的片劑.糧包衣填料懸浮液(A)1.將凈化水置于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中.2.在混合條件下,添加羥丙基纖維素,羥丙基甲基纖維素,2910,E5,羥丙基甲基纖維素,2910,E15和聚乙二醇400到步驟1中.3.在混合條件下,添加蔗糖到步驟2中并混合,直到所有的成分溶解.4.在混合條件下,添加微晶纖維素到步驟3中.5.使步驟4脫氣,在混合條件下用凈化水達(dá)到理論重量,如有必要,在使用前冷卻到室溫.6.繼續(xù)混合步驟5直到填料施用完成.有色懸浮液(B)1.將凈化水添加于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中.2.在混合條件下添加OpadryII黃色(Colorcon,Westpoint.PA)到步驟1.繼續(xù)攪拌直到懸浮液完成.3.如有必要,在混合條件下使用凈化水使步驟2達(dá)到理論重量.4.繼續(xù)混合步驟3直到有色施用完成.上光液(C)1.將凈化水添加于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中.2.在混合條件下添加Opaglos2Clear(Colorcon,WestPoint,PA)到步驟1.繼續(xù)攪拌直到懸浮液完成.在施用前,使溶液脫氣,如有必要,在混合條件下使用凈化水使步驟2達(dá)到理論重量,在施用期間混合不是必要的.對片劑包衣1.將壓制的片劑核心放入有孔包衣鍋中.2.對步驟1的片劑核心施用足夠的糖包衣填料懸浮液(A),以實(shí)現(xiàn)超過平均片劑核心重量的所需的包衣重量增加.3.對步驟2的填充片劑施用足夠的有色懸浮液(B),以實(shí)現(xiàn)超過平均填充片劑重量的所需的包衣重量增量。4.對步驟3的有色片劑施用足夠的上光液(C),以實(shí)現(xiàn)超過平均有色片劑重量的所需的包衣重量增量。實(shí)施例2在實(shí)施例1中使用的片劑核心組合物含有水凝膠(鞋丙甲纖維素)型聚合物,其可用于改變/控制活性成分的釋放。然而,這種類型的片劑核心柔軟,并傾向于膨脹,常規(guī)的糖包衣傾向于是脆的并由于加工條件和/或如果暴露于不適當(dāng)?shù)臋C(jī)械應(yīng)力下易于發(fā)生頂裂、破裂和分裂(PharmaceuticalCoatingTechnology,ColeE,HoganJ.,AultonM.,1995,62頁,3.5節(jié)).本實(shí)施例顯示本發(fā)明的包衣組合物抵抗破裂的能力。作為對照,對與實(shí)施例1所述片劑核心類似的含有水凝膠聚合物和每片含1.25毫克水溶性雌激素的片劑用常規(guī)糖包衣進(jìn)行包衣,當(dāng)對該包衣片劑施加增加的機(jī)械損傷時,大多數(shù)片劑在包衣中產(chǎn)生破裂。當(dāng)相同的片劑用類似于實(shí)施例1中使用的糖包衣懸浮液的本發(fā)明的糖包衣組合物包衣并達(dá)到相同的包衣重量增量時,在包衣中未觀察到破裂。這些數(shù)據(jù)在表l中示出。表1還包括關(guān)于用常規(guī)糖包衣包衣的傳統(tǒng)片劑核'"(非溶脹性核心)的數(shù)據(jù).這些數(shù)據(jù)還表明即使這些更穩(wěn)定的片劑核心用常規(guī)的糖包衣進(jìn)行包衣時,在一些包衣中也能觀察到破裂。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>實(shí)施例3具有介入(intervening)糖包衣的0.45毫克CE/1.5毫克MPA糖包衣片劑的制備在本實(shí)施例中,制備了0.45毫克CE片劑核心,并根據(jù)實(shí)施例1的制劑和生產(chǎn)過程用糖包衣懸浮液進(jìn)行包衣,不同之處在于片劑核心重量是120毫克且施用的總的固體填料糖包衣為90毫克。如下所述,然后施用含有醋酸甲羥孕酮(MPA)的活性填料懸浮液,隨后施用有色包衣和上光包衣?;蛘撸蓪⒒钚蕴盍蠎腋∫褐苯訃娡吭谄瑒┖诵纳隙鴽]有介入包衣步驟(例如以下實(shí)施例4中的本發(fā)明的第一糖包衣)。_每片含0.45mgCE/每片含1.50mgMPA的制劑_進(jìn)料/劑量單位進(jìn)料單位糖包衣核心活性MPA填料懸浮液包衣(D)醋酸甲羥孕稱,USP蔗糖,NF微晶纖維素,NF羥丙基纖維素,NF鞋丙甲纖維素,2910,USP,E6(6cps)幾丙甲纖維素,2910,USP,E15(15cps)聚乙二醇400,NF凈化水,USP*210mg有色懸浮液(E)幾丙甲纖維素,2910,USP,E3(3cps)聚乙二醇400,NF二氧化鈦,USP三氣化二鐵,NF,黃色凈化水,USP*上光液(F)Opaglos2,Clear,97W19196凈化水,USP*_總片重332mg*在加工過程中被除去基本上根據(jù)實(shí)施例1所述制備片劑核心和糖包衣填料懸浮液?;钚訫PA填料懸浮液(D)1.將凈化水置于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。2.在混合條件下,添加MPA粉末直到其均勻分散。3.在混合條件下,添加羥丙甲纖維素,2910,E6、羥丙甲纖維素,2910,E15、羥丙基纖維素、聚乙二醇400和蔗糖;混合直到所有成分溶解,4.使懸浮液脫氣.5.在混合條件下,添加微晶纖維素.6.在混合條件下用凈化水使懸浮液達(dá)到理論重量,并繼續(xù)混合直到MPA填料施用完成。有色懸浮液(E)1.將一部分凈化水置于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。2.在混合條件下添加三氣化二鐵和二氧化鈦;混合直到均勻.3.添加余量的凈化水到適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。4.在混合條件下添加羥丙甲纖維素,E3和PEG400并攪拌直到溶解。5.添加步驟2的有色混合物并繼續(xù)攪拌直到懸浮液完成.6.使懸浮液脫氣并用凈化水使懸浮液達(dá)到理論重量。繼續(xù)混合直到有色施用完成。上光液(F)1.將凈化水添加于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。2.在混合條件下添加Opaglos2CIear。繼續(xù)攪拌直到溶液完成.使6.0mg114mg溶液脫氣,并且如有必要,在混合條件下用凈化水使溶液達(dá)到理論重量。對片劑包衣1.將壓制的片劑核心放入有孔包衣鍋中。2.對步驟1的片刑核心施用足夠的糖包衣填料懸浮液(A),以實(shí)現(xiàn)超過平均壓制片劑核心重量的90mg(±5mg)的平均填料固體重量'3.對步跺2的片劑核心施用足夠的活性填料懸浮液(D),以實(shí)現(xiàn)超過平均惰性填充片劑核心重量的104mg(±5mg)的平均活性填料固體重量。4.對步驟3的填充片劑施用足夠的有色懸浮液(E),以實(shí)現(xiàn)超過平均MPA填充片刑重量的12mg(士2mg)的平均有色固體重量。5.對步驟4的有色片劑施用足夠的上光液(F),以實(shí)現(xiàn)超過平均有色片劑重量的6mg(士lmg)的平均總上光固體重量。0.45mg/1.5mg的CE/MPA片劑的實(shí)用性進(jìn)一步得到了由犬的試驗(yàn)性生物利用度研究得到的真實(shí)體內(nèi)數(shù)據(jù)的支持.閨1顯示在口服給藥本實(shí)施例所述片劑制刑后在6只小獵犬中的血漿MPA水平.該數(shù)據(jù)證實(shí)了這種類型的制劑能夠提供具有重現(xiàn)性的血液水平并且是可用于這類藥物的可行的遞送系統(tǒng).實(shí)施例40.45毫克CE/1.5毫克MPA包衣片劑-I的制備直接施用含MPA的包衣在本實(shí)施例中,根據(jù)實(shí)施例3的生產(chǎn)過程制備了0.45毫克CE片劑核心并用活性填料包衣懸浮液進(jìn)行包衣,不同之處在于活性填料包衣懸浮液被直接噴涂在片劑核心上.也就是說,包衣片劑含有一層糖包衣,該糖包衣含有MPA,并且最初沒有對片劑核心施用介入無活性糖包衣或密封層.每片含0.4SmgCE/每片含1,50mgMPA的制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>活性MPA填料懸浮液外包衣(G)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>有色懸浮液(H)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>上光液(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>"3.9mg固體**在加工過程中被除去?;旧细鶕?jù)實(shí)施例1制備片劑核心?;钚訫PA填料懸浮液(G)1.將凈化水置于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。2.在混合條件下,添加MPA粉末直到其均勻分散.3.在混合條件下,添加幾丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇400和蔗糖;混合直到所有的組分均勻分散。4.在混合條件下,添加微晶纖維素直到均勻分散.將懸浮液冷卻到室溫。5.在混合條件下,添加聚丙烯酸酯分散液30%(EudragitNE30D)EP通過不銹鋼篩,混合直到均勻分散.6.如有必要,在混合條件下用凈化水使步驟5的懸浮液達(dá)到理論重量。7.繼續(xù)混合直到MPA填料施用完成.有色懸浮液(H)1.將凈化水添加于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中.2.在混合條件下添加三氧化二鐵和二氣化鈦;混合直到均勻,3.添加羥丙甲纖維素,2910,USP,E6和PEG400;并繼續(xù)混合直到懸浮液完成,4.使步驟3的懸浮液脫氣;并且,如有必要,在混合條件下用凈化水使該懸浮液達(dá)到理論重量。5.繼續(xù)混合直到有色施用完成,上光液(I)1.將凈化水添加于適當(dāng)?shù)牟讳P鋼容器中。2.在混合條件下添加Opaglos2Clear,繼續(xù)混合直到溶液完成.3.在施用前使溶液脫氣,并且,如有必要,在混合條件下用凈化水達(dá)到理論重量.片劑包衣1.將片劑核心放入有孔包衣鍋中.2.對步驟l的片劑核心施用足夠的活性填料懸浮液(G),以實(shí)現(xiàn)超過平均片劑核心重量的90mg(±2mg)的平均填料固體重量.3.將片劑在45-50TC的片劑床溫度下固化約1小時.4.對步驟3的MPA填充片劑施用足夠的有色懸浮液(H),以實(shí)現(xiàn)超過MPA填充片劑重量的5mg(士lmg)的平均有色固體重量。5.對步驟4的有色片劑施用足夠的上光液(I),以實(shí)現(xiàn)超過平均有色片劑重量的2mg(士lmg)的平均總上光固體重量??筛鶕?jù)任何的前述實(shí)施例制備含有約0.5到10毫克的MPA的具有活性糖填料包衣的相似制劑。實(shí)施例5以下的預(yù)示性實(shí)施例描述了生產(chǎn)含有合成的結(jié)合型雌激素物質(zhì)的混合物的本發(fā)明的包衣片劑,所述結(jié)合型雌激素物質(zhì)為雌嗣硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、17a-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17P-二氫馬烯雌嗣硫酸鈉、17a-雌二醇硫酸鈉、17p-雌二醇硫酸鈉、馬萘雌嗣硫酸鈉、17a-二氬馬萘雌嗣硫酸鈉、17p-二氫馬萘雌闌硫酸鈉.采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的過程,將結(jié)合型雌激素物質(zhì)與通常使用的賦形刑混合并壓制形成含有各種濃度,例如0J毫克、0.45mg、0.625毫克、0"毫克和1.25毫克CE的片劑核心.然后片劑核心可根據(jù)任何的前述實(shí)施例進(jìn)行包衣。實(shí)施例6每片含0.45毫克CE/每片含1.50毫克MPA的制劑的溶出研究因?yàn)榛钚蕴盍咸前潞推瑒┖诵目梢栽O(shè)計用于以不同速率釋放其組分,所以可利用本發(fā)明提供在單個劑型中的治療劑的快速釋放和持續(xù)釋放制劑兩者.從包衣釋放的時間可以受到例如施用于核心的活性劑的總固體量、施用的活性填料糖包衣的厚度和釋放控制劑的存在的影響。本實(shí)施例測量了三種制劑的MPA溶出曲線,所述制劑每片含0.4S豪克CE和1.50毫克MPA。如前述實(shí)施例所述制備所述制劑,所有三種制劑具有直接施用于CE片劑核心上的MPA填料糖包衣。一個制劑的MPA填料糖包衣另外含有如上所述的笫二聚合物,即聚甲基丙烯酸酯(15%EudragitNE30D),并且施用的MPA糖包衣的總固體量為90毫克,如實(shí)施例4所述。其它兩種制刑的MPA糖包衣分別類似于實(shí)施例3和11的活性糖填料懸浮液(D)和(S)的組成,即具有一種水溶性聚合物,施用的MPA糖包衣的總固體量分別為90毫克和200毫克。所有三種制劑都經(jīng)過打光。MPA的溶出%<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>#在0.54%SLS、0.02M乙酸鈉、pH4.5下,在50rpm下,在使用沉錘的標(biāo)準(zhǔn)容器中進(jìn)行溶出試驗(yàn);n=6.以上數(shù)據(jù)證實(shí)含有笫二聚合物(傳統(tǒng)上所述第二聚合物已經(jīng)被用于延遲治療劑從片劑核心的釋放)的包衣可以有效地延遲治療劑從施用于片劑核心上的包衣的釋放.以上數(shù)據(jù)還證實(shí),與類似地施用于片劑核心上的較少量的活性填料糖包衣相比,施用于片劑核心上的較大量的活性填料糖包衣可以有效地減慢治療劑的釋放.實(shí)施例7-10顯示分別含有0.3毫克、0.45毫克、0.625毫克、0.9毫克的結(jié)合型雌激素的本發(fā)明的包衣片劑的組成.基本上根據(jù)任何的前述實(shí)施例制備片劑核心和糖包衣填料懸浮液。實(shí)施例70.3mg結(jié)合型雌激素包衣片劑的組成片劑核心每片的量__(mg)用乳糖干燥的CE@4.29%CE6.993乳糖一水合物(噴霧干燥)61.7微晶纖維素18.0羥丙甲纖維素2208,K100M(100,000cps)33.0硬脂酸鎂O.織總計120mg糖包衣填料懸浮液(J)45.0微晶纖維素7.20羥丙基纖維素5.40羥丙甲纖維素,2910,E6(6cps)23.4幾丙甲纖維素,2910,E15(15cps)5.85聚乙二醇4003.15總計90有色懸浮液(K)Opadry綠色5.00上光液(L)Opaglos2,Clear3,00總成品片劑重量218實(shí)施例80.45毫克結(jié)合型雌激素包衣片劑的組成片刑核心每片的量(邁g)用乳糖干燥的CE@4.29%CE10.4895乳糖一水合物(噴霧干燥)58.2微晶纖維素18.0幾丙甲纖維素2208,K100M(100,000cps)33.0硬脂酸鎂0.300<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>羥丙基纖維素5.40幾丙甲纖維素,2910,E6(6cps)23.4羥丙甲纖維素,2910,E15(15cps)5.85聚乙二醇4003,15總計90有色懸浮液(Q)Opadry栗色5.00上光液(R)Opaglos2,Clear3.00總成品片劑重量218實(shí)施例100.9毫克結(jié)合型雌激素包衣片劑的組成片劑核心每片的量(mg)用乳糖干燥的CE@4.29%CE20.979乳糖一水合物(噴霧干燥)78.0微晶纖維素26.0羥丙甲纖維素2208,K100M(100,000cps)47.6硬脂酸鎂0.433總計173mg糖包衣填料懸浮液(s)蔗糖65.0微晶纖維素10.4羥丙基纖維素7.80羥丙甲纖維素,2910,E6(6cps)33.8羥丙甲纖維素,2910,E15(15cps)8.45聚乙二醇4004.55總計130<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>本文中所引述或描述的各專利、專利申請和出版物(包括書藉)的公開內(nèi)容以全文引入本文作為參考。本申請要求2004年6月7曰提交的美國臨時申請60/577,668的優(yōu)先權(quán),其被全文引入本文作為參考。除了本文所述的之外,本領(lǐng)域技術(shù)人員通過以上描述可對本發(fā)明進(jìn)行各種修改.這些修改也擬落入權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.包括水和固體組分的組合物,所述固體組分包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種羥烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑。2.權(quán)利要求l的組合物,其是水懸浮液形式的。3.權(quán)利要求1或2的組合物,其包括約75重量%到約85重量%的水;和約15重量%到25重量%的固體組分.4.權(quán)利要求1到3中任一項的組合物,其中粘合劑包括微晶纖維素。5.權(quán)利要求1到4中任一項的組合物,其中羥烷基纖維素包括羥乙基纖維素或幾丙基纖維素。6.權(quán)利要求5的組合物,其中羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素。7.權(quán)利要求1到6中任一項的組合物,其中水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、糊精、海藻酸、明膠、瓜爾膠、甲基纖維素、海藻酸鈉、玉米朊、聚乙烯吡咯烷稱、乙烯基吡咯烷-乙酸乙烯醋共聚物、乙酸乙烯酯-丁烯酸共聚物或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯酸共聚物。8.權(quán)利要求7的組合物,其中水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或甲基纖維素.9.權(quán)利要求8的組合物,其中水溶性聚合物包羥丙基甲基纖維素。10.權(quán)利要求1到9中任一項的組合物,其中增塑劑包括丙二醇、甘油、三羥甲基丙烷、聚乙二醇聚合物、癸二酸二丁酯、乙酰化單甘油酯、鄰苯二甲酸二乙醋、三醋精、甘油三乙酸醋、杼檬酸乙?;阴セ驒幟仕崛掖?。11.權(quán)利要求10的組合物,其中增塑劑包括聚乙二醇。12.權(quán)利要求1到11中任一項的組合物,其中糖包括蔗糖、右旋糖、麥芽糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、海藻糖、乳果糖、左旋糖、棉子糖、核糖、木糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇或多糖醇.13.權(quán)利要求12的組合物,其中糖包括蔗糖。14.權(quán)利要求l到13中任一項的組合物,其中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕嗣;笫二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑當(dāng)存在時包括聚乙二醇,15.權(quán)利要求1到13中任一項的組合物,其中固體組分包括約35重量%到約55重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約9重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約7重量%的至少一種羥烷基纖維素;約25重量%到約40重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性笫二聚合物;和約2重量%到約4重量%的至少一種增塑劑。16.權(quán)利要求15的組合物,其中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基曱基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕稱;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括聚乙二醇。17.權(quán)利要求1到13中任一項的組合物,其中固體組分包括約35重量%到約45重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約7.5重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約5.5重量%的至少一種羥烷基纖維素;約20重量%到約30重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和約2.5重量%到約3.5重量%的至少一種增塑劑。18.權(quán)利要求17的組合物,其中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕嗣;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括聚乙二醇,19.權(quán)利要求1到18中任一項的組合物,其中組合物包括治療劑。20.權(quán)利要求19的組合物,其中治療劑為醋酸甲羥孕酮,21.權(quán)利要求20的組合物,其中醋酸甲羥孕酮的量為約0.5毫克到約io毫克。22.權(quán)利要求1到21中任一項的組合物,其中組合物包括是水溶性或水分散性笫二聚合物.23.權(quán)利要求22的組合物,其中第二聚合物包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇.24.權(quán)利要求22的組合物,其中笫二聚合物包括聚甲基丙烯酸酯.25.權(quán)利要求24的組合物,其中笫二聚合物包括中性甲基丙烯酸酯。26.權(quán)利要求25的組合物,其中中性甲基丙烯酸酯包括三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物,季銨基團(tuán)與中性酯基團(tuán)的摩爾比為1:20。27.權(quán)利要求25的組合物,其中中性甲基丙烯酸酯包括三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物,季銨基團(tuán)與中性酯基團(tuán)的摩爾比為1:40.28.權(quán)利要求25的組合物,其中中性甲基丙烯酸酯沒有任何官能團(tuán)。29.權(quán)利要求22到28中任一項的組合物,其中笫二聚合物的量為固體組分的約3重量%到約20重量%,30.權(quán)利要求1到29中任一項的組合物,其適于通過噴涂施用,31.包括核心材料和布置在核心材料上的至少一層包衣的固體劑型,其中包衣包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重童%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種羥烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑.32.權(quán)利要求31的固體刑型,其中在包衣中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括鞋丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕嗣;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸醋或聚乙烯醇;和增塑劑當(dāng)存在時包括聚乙二醇.33.權(quán)利要求31的固體劑型,其中包衣包括約35重量%到約55重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約9重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約7重量%的至少一種輕烷基纖維素;約25重量%到約40重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和約2重量%到約4重量%的至少一種增塑劑。34.權(quán)利要求33的固體劑型,其中在包衣中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲鞋孕嗣;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括聚乙二醇。35.權(quán)利要求31的固體刑型,其中包衣包括約35重量%到約45重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約7.5重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約5.5重量%的至少一種羥烷基纖維素;約20重量%到約30重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和約2.5重量%到約3.5重量%的至少一種增塑劑.36.權(quán)利要求35的固體劑型,其中在包衣中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕酮;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括聚乙二醇。37.權(quán)利要求31到36中任一項的固體劑型,其中治療劑包括醋酸甲羥孕酮.38.權(quán)利要求31到37中任一項的固體劑型,其中包衣的第二聚合物包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸醋或聚乙烯醇。39.權(quán)利要求31到38中任一項的固體劑型,其中包衣的第二聚合物包括聚甲基丙烯酸醋。40.權(quán)利要求39的固體劑型,其中聚甲基丙烯酸酯包括中性甲基丙烯酸醋。41.權(quán)利要求40的固體劑型,其中中性甲基丙烯酸醋包括三甲基銨乙基甲基丙烯酸醋氯化物,季銨基團(tuán)與中性酯基團(tuán)的摩爾比為1:20。42.權(quán)利要求40的固體劑型,其中中性甲基丙烯酸醋包括三甲基銨乙基甲基丙烯酸酯氯化物,季銨基團(tuán)與中性醋基團(tuán)的摩爾比為1:40'43.權(quán)利要求40的固體刑型,其中中性甲基丙烯酸酯沒有任何官能團(tuán)。44.權(quán)利要求31到43中任一項的固體劑型,其中包衣的第二聚合物的量為約3重量%到約20重量%.45.權(quán)利要求31到44中任一項的固體劑型,其是包衣片劑形式的。46.權(quán)利要求45的固體劑型,另外包括有色包衣、上光包衣、或有色包衣和上光包衣兩者.47.權(quán)利要求45或46的固體劑型,其中包衣直接布置在核心材料上。48.權(quán)利要求31到47中任一項的固體刑型,其中核心材料占劑型的約30重量%到約70重量%;和包衣占劑型的約30重量%到約70重量%。49.權(quán)利要求31到47中任一項的固體劑型,其中核心材料占劑型的約40重量%到約60重量%;和包衣占劑型的約40重量%到約60重量%。50.權(quán)利要求48的固體劑型,另外包括約0.5重量%約10重量%的有色包衣;和約0.1重量%到約5重量%的上光包衣.51.權(quán)利要求49的固體劑型,另外包括約0.5重量%約10重量%的有色包衣;和約0.1重量%到約5重量%的上光包衣。52.權(quán)利要求31到45中任一項的固體劑型,其中核心材料包括治療劑。53.權(quán)利要求52的固體劑型,其中核心材料另外包括至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑,54.權(quán)利要求53的固體劑型,其中核心材料的賦形劑包括纖維素材料、糖或其混合物.55.權(quán)利要求54的固體劑型,其中核心材料的賦形劑的纖維素材料的存在量是基于固體劑型總重量的約15重量%到約50重量%.56.權(quán)利要求54的固體劑型,其中核心材料的賦形劑的纖維素材料的存在量是基于固體刑型總重量的約18重量%到約40重量%,57.權(quán)利要求54的固體劑型,其中核心材料的賦形劑的纖維素材料的存在量是基于固體劑型總重量的約40重量%到約45重量%。58.權(quán)利要求54到57中任一項的固體劑型,其中核心材料的賦形劑的糖包括乳糖或乳糖一水合物。59.權(quán)利要求55到58中任一項的固體劑型,其中核心材料的藥學(xué)可接受的賦形劑包括乳糖一水合物和羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素或羧甲基纖維素鈉中的一種或多種的混合物.60.權(quán)利要求59的固體刑型,其中核心材料的賦形劑的混合物包括基于固體劑型總重量的約4重量%到約35重量%的乳糖一水合物和約20重量%到約40重量%的纖維素材料.61.權(quán)利要求52到60中任一項的固體劑型,其中核心材料的治療劑是結(jié)合型雌激素或結(jié)合型雌激素的組合.62.權(quán)利要求61的固體刑型,其中結(jié)合型雌激素以用乳糖干燥的結(jié)合型雌激素形式提供.63.權(quán)利要求62的固體劑型,其中結(jié)合型雌激素在用乳糖干燥的結(jié)合型雌激素中存在的濃度為約4.3重量%。64.權(quán)利要求61到63中任一項的固體劑型,其中結(jié)合型雌激素的存在量為約0.1毫克到約5毫克;或約0.3毫克到約2毫克.65.權(quán)利要求61到64中任一項的固體劑型,其中結(jié)合型雌激素的存在量基于固體劑型總重量以干重計為約0.05重量%到約1.0重量%;或約0.1重量%到約0.3重量%.66.權(quán)利要求61的固體劑型,其中基于固體劑型的總重量,以干重計,核心材料包括約0.1重量%到約0.3重量%的結(jié)合型雌激素;約4重量%到約35重量%的乳糖一水合物;約5重量%到約10重量%的微晶纖維素;約10重量%到約35重量%的鞋丙基甲基纖維素;和約0到約1重量%的潤滑劑。67.權(quán)利要求66的固體劑型,其中包衣包括基于包衣中固體重量百分比的約35重量%到約55重量%的蔗糖;約5.5重量%到約9重量%的微晶纖維素;約4重量《/。到約7重量%的羥丙基纖維素;約25重量%到約40重量°/。的羥丙基甲基纖維素;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和約2重量%到約4重量%的聚乙二醇.68.包括核心材料和布置在核心材料上的至少一層包衣的固體劑型,其中以干重計,基于固體劑型總重量核心材料包括約0.1重量%到約0.3重量%的結(jié)合型雌激素;約4重量%到約35重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約10重量%到約35重量%的至少一種水溶性聚合物;和約0到約1重量%的至少一種潤滑劑;和包衣包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重量%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種羥烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性笫二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑.69.權(quán)利要求68的固體劑型,其中在核心材料中糖包括乳糖一水合物;粘合劑包括微晶纖維素;和水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素。70.權(quán)利要求68或69的固體劑型,其中在包衣中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括幾丙基纖維素;水溶性聚合物包括鞋丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕嗣;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑當(dāng)存在時包括聚乙二醇。71.權(quán)利要求68的固體劑型,其中包衣包括約35重量%到約55重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約9重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約7重量%的至少一種鞋烷基纖維素;約25重量%到約40重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物5和約2重量%到約4重量%的至少一種增塑刑。72.權(quán)利要求71的固體劑型,其中在包衣中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括鞋丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕稱;第二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括丙二醇、73.權(quán)利要求68的固體劑型,其中包衣包括約35重量%到約45重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約7.5重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約5.5重量%的至少一種羥烷基纖維素;約20重量%到約30重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物S和約2.5重量°/到約3.5重量%的至少一種增塑劑。74.權(quán)利要求73的固體劑型,其中在包衣中粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲幾孕嗣;笫二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括丙二醇。75.權(quán)利要求31到74中任一項的固體劑型,其中包衣不含治療劑,76.權(quán)利要求31到75中任一項的固體劑型,其中包衣不含第二聚合物。77.權(quán)利要求31到74中任一項的固體劑型,其中包衣不含治療劑或第二聚合物。78.權(quán)利要求31到75中任一項的固體劑型,其中笫二聚合物是聚甲基丙烯酸酯。79.權(quán)利要求68的固體劑型,其另外包括有色包衣、上光包衣、或有色包衣和上光包衣兩者。80.固體劑型,其包括片劑核心,其包括約30毫克的用乳糖干燥的含有約4.3重量%的結(jié)合型雌激素的結(jié)合型雌激素;約120毫克的乳糖一水合物;約36毫克的微晶纖維素;約54毫克的羥丙基甲基纖維素;和小于約1亳克的潤滑劑;包衣,其包括約U5毫克的蔗糖;約18亳克的微晶纖維素;約14毫克的羥丙基纖維素;約75毫克的羥丙基甲基纖維素;和約8毫克的聚乙二醇400;包括約15毫克的著色劑的有色包衣;和包括約10毫克的上光劑的上光包衣.81.固體劑型,其包括片劑核心,其包括約11毫克的用乳糖干燥的含有約4.3重量%的結(jié)合型雌激素的結(jié)合型雌激素;約58毫克的乳糖一水合物;約18毫克的微晶纖維素;約33毫克的羥丙基甲基纖維素;和小于約1毫克的潤滑劑;包衣,其包括約1.5毫克的乙酸曱羥孕嗣;約37毫克的蔗糖;約6毫克的微晶纖維素;約4.5亳克的羥丙基纖維素;約25的羥丙基甲基纖維素;約3毫克的聚乙二醇400;和約47毫克的聚甲基丙烯酸酯;包括約0.2毫克的著色劑的有色包衣;和包括約2毫克的上光劑的上光包衣。82.方法,包括提供片劑核心;對片劑核心施用如權(quán)利要求1到30中任一項所述的包括水和固體組分的糖包衣組合物以提供包衣片劑核心.83.權(quán)利要求82的方法,其中糖包衣的固體組分包括水溶性或水分散性第二聚合物.84.權(quán)利要求83的方法,其中糖包衣的固體組分的笫二聚合物包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚曱基丙烯酸酯或聚乙烯醇。85.權(quán)利要求83的方法,其中糖包衣的固體組分的第二聚合物包括聚甲基丙烯酸酯.86.權(quán)利要求82到85中任一項的方法,另外包括對包衣的片劑核心施用有色包衣、上光包衣、或有色包衣和上光包衣兩者的步稞.87.權(quán)利要求82到86中任一項的方法,其中片劑核心包括治療劑和一種或多種纖維素材料,其中纖維素材料占片劑核心的約30重量%到約50重量%。88.權(quán)利要求87的方法,其中片劑核心另外包括基于片劑核心重量的約10重量%到約65重量%的乳糖一水合物.89.權(quán)利要求82的方法,其中片劑核心包括基于片劑核心重量的約5重量%到約15重量%的用乳糖千燥的含有約4.3重量%的結(jié)合型雌激素的結(jié)合型雌激素;約10重量%到約65重量%的至少一種糖;約10重量%到約20重量%的至少一種粘合劑;約15重量%到約70重量%的至少一種水溶性聚合物;和約0到約1重量%的至少一種潤滑劑。90.權(quán)利要求89的方法,其中在片劑核心中糖包括乳糖一水合物;粘合劑包括微晶纖維素;和水溶性聚合物包括羥丙基甲基纖維素.91.權(quán)利要求89的方法,其中糖包衣組合物的固體組分包括約"重量%到約55重量%的至少一種糖;約5.5重量%到約9重量%的至少一種粘合劑;約4重量%到約7重量%的至少一種鞋烷基纖維素;約25重量%到約40重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的約0.001重量%到約3重量%的治療劑;任選的約3重量%到約20重量%的水溶性或水分散性笫二聚合物;和約2重量%到約4重量%的至少一種增塑劑.92.權(quán)利要求91的方法,其中在糖包衣的固體組分中糖包括蔗糖;粘合劑包括微晶纖維素;羥烷基纖維素包括羥丙基纖維素;水溶性聚合物包括雍丙基甲基纖維素;治療劑當(dāng)存在時包括醋酸甲羥孕嗣;笫二聚合物當(dāng)存在時包括聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯或聚乙烯醇;和增塑劑包括聚乙二醇.93.權(quán)利要求89到92中任一項的方法,另外包括對包衣的片劑核心施用有色包衣、上光包衣、或有色包衣和上光包衣兩者的步驟.94.權(quán)利要求86或93的方法,其中將片劑核心置于鍋中,然后順序地用糖包衣組合物、有色包衣和上光包衣噴涂.95.權(quán)利要求94的方法,其中所述鍋是有孔鍋.96.權(quán)利要求95的方法,其中所述有孔鍋帶有側(cè)排氣孔。97.權(quán)利要求94到96中任一項的方法,其中糖包衣組合物以約500立方英尺/分到約9000立方英尺/分的氣流速率噴涂。98.權(quán)利要求94到96中任一項的方法,其中糖包衣組合物以約1000立方英尺/分到約5000立方英尺/分的氣流速率噴涂.99.權(quán)利要求97或98的方法,其中片劑核心處在約35匸到約501C的溫度,進(jìn)氣溫度為約501C到約80"C。100.權(quán)利要求82到99中任一項的方法,其中糖包衣組合物包括治療劑.101.權(quán)利要求100的方法,其中糖包衣組合物的治療劑包括醋酸甲羥孕酮。102.權(quán)利要求82的方法,其中片劑核心另外包括結(jié)合型雌激素或結(jié)合型雌激素的組合。103.權(quán)利要求101的方法,其中片劑核心另外包括結(jié)合型雌激素或結(jié)合型雌激素的組合.104.基本上包括以下步驟的方法將壓制的片劑核心置于有孔薄膜包衣鍋中,所述壓制的片劑核心包括至少一種治療劑和至少一種藥學(xué)可接受的賦形刑;對片劑核心噴涂包括水和固體組分的糖包衣組合物,所述固體組分包括約30重量%到約60重量%的至少一種糖;約5重量%到約10重重%的至少一種粘合劑;約3重量%到約10重量%的至少一種輕烷基纖維素;約15重量%到約50重量%的至少一種水溶性聚合物;任選的最多約3重量%的治療劑;任選的最多約20重量%的水溶性或水分散性第二聚合物;和任選的最多約8重量%的至少一種增塑劑;在糖包衣上噴涂有色包衣;和在有色包衣上噴涂光包衣,其中噴涂步騍全部在單個鍋中進(jìn)行.105.權(quán)利要求104的方法,其中片刑核心包括-.約5重量%到約15重量%的用乳糖千燥的含有約4.3重量%的結(jié)合型雌激素的結(jié)合型雌激素;約10重量%到約65重量%的至少一種糖;約10重量%到約20重量%的至少一種粘合刑;約15重量%到約70重量。/。的至少一種水溶性聚合物;和約0到約1重量%的至少一種潤滑劑。106.權(quán)利要求105的方法,其中糖包衣組合物另外包括醋酸甲羥孕酮。107.通過權(quán)利要求104到106中任一項的方法制備的包衣片劑.108.通過權(quán)利要求82到103中任一項的方法制備的包衣片刑。109.權(quán)利要求107或108的包衣片劑,其中糖包衣與片劑核心的比為約3:1到約1:3。110.權(quán)利要求107或108的包衣片劑,其中糖包衣與片劑核心的比為約2:1到約1:2,111.權(quán)利要求107或108的包衣片劑,其中糖包衣與片劑核心的比為約1.25:1到約1:1.25。112.權(quán)利要求107到111中任一項所述的大量包衣片劑,其中糖包衣的破裂百分比小子6%。113.權(quán)利要求107到111中任一項所述的大量包衣片劑,其中所述糖包衣的破裂百分比為約1到約5%.114.權(quán)利要求107到111中任一項所述的大量包衣片劑,其中所述糖包衣的破裂百分比小于1%,全文摘要本發(fā)明提供了特別用作治療劑的固體劑型包衣的組合物、以及包括所述包衣的固體劑型、制備所述固體劑型的方法和這些方法的產(chǎn)品。本發(fā)明的包衣組合物總體上提供優(yōu)異的強(qiáng)度和抗破裂能力,即使將其施用于柔軟/可膨脹的片劑核心如水凝膠型核心上時也是如此。所述組合物還表現(xiàn)出優(yōu)異的掩蓋氣味的特征。文檔編號A61K9/24GK101267809SQ200580018576公開日2008年9月17日申請日期2005年6月7日優(yōu)先權(quán)日2004年6月7日發(fā)明者D·M·舍爾曼,J·C·克拉克,J·J·米切盧西申請人:惠氏公司
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