替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物及其藥物組合物的制作方法

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的新晶型及其制備方法，以及含有所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：替諾福韋艾拉酚胺(tenofoviralafenamide，結(jié)構(gòu)式如下所示)，化學(xué)名為9-[(r)-2-[[(s)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤]，是由美國gileadsciences公司研發(fā)的一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。2015年在美國上市，用于治療成人hiv感染。該藥物也被用于治療乙肝，目前處于iii期臨床。本品口服后迅速轉(zhuǎn)變成替諾福韋，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為替諾福韋二磷酸鹽，通過競爭性地與天然脫氧核糖底物相結(jié)合抑制病毒聚合酶和插入到病毒dna后引起dna鏈延長終止，從而抑制hiv和hbv活性。cn1291994c公開了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的制備方法，但沒有公開任意相關(guān)晶型及數(shù)據(jù)。cn103732594a公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及其晶體形式。cn104558036a公開了替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽的一種晶體形式。目前尚沒有針對替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型和穩(wěn)定性的相關(guān)研究。由于化合物的不同晶型可以在穩(wěn)定性、物理性質(zhì)等方面具有差異，直接影響到原料藥和制劑的穩(wěn)定性與生物利用度，因此開發(fā)具有穩(wěn)定性和適用性的晶型具有重要意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺反富馬酸鹽的晶型，該晶型具有很好的穩(wěn)定性，符合藥用要求，并且制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為i型結(jié)晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約6.724±0.2、8.347±0.2、10.785±0.2、16.068±0.2、17.446±0.2、18.150±0.2、20.028±0.2、20.606±0.2度處有特征峰，其中相對強(qiáng)度最大的峰為6.724±0.2度的特征峰。進(jìn)一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.584±0.2、11.829±0.2、12.010±0.2、13.627±0.2、21.192±0.2、21.469±0.2、22.930±0.2、24.855±0.2、26.356±0.2、27.598±0.2度處有特征峰。更進(jìn)一步，上述i型結(jié)晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖4所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發(fā)明還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的i型結(jié)晶的方法，其特征在于，將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物溶于第一溶劑，攪拌下加入第二溶劑，析晶，過濾，干燥，即得；所述第一溶劑選自甲醇、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃；所述第二溶劑選自異丙醚、甲基叔丁基醚。例如，在一種示范性實(shí)施方式中，所述第一溶劑為甲醇，所述第二溶劑為異丙醚；或者所述第一溶劑為四氫呋喃，所述第二溶劑為甲基叔丁基醚；或者所述第一溶劑為乙腈，所述第二溶劑為異丙醚；或者所述第一溶劑為乙酸乙酯，所述第二溶劑為異丙醚；等等。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽與第一溶劑的比例為0.01～1g/ml，例如0.05～0.5g/ml，例如該范圍的任意數(shù)值0.05g/ml，0.08g/ml，0.1g/ml，0.2g/ml，0.3g/ml，0.4g/ml等；第一溶劑與第二溶劑的體積比為1:(3～20)，例如1:(4～15)或者1:(4～10)。所述化合物溶于第一溶劑和/或加入第二溶劑的步驟可以在室溫或加熱(例如50-70℃)進(jìn)行，所述析晶可以是室溫或低溫(如-20℃～10℃)進(jìn)行。所述干燥可以是室溫或加熱干燥，更優(yōu)選室溫真空干燥。本發(fā)明的還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為ii型結(jié)晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.380±0.2、4.799±0.2、13.385±0.2、17.927±0.2、22.490±0.2、24.529±0.2、26.794±0.2、27.093±0.2度處有特征峰，其中相對強(qiáng)度最大的峰為4.380±0.2度的特征峰。進(jìn)一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約6.591±0.2、9.258±0.2、9.647±0.2、19.530±0.2、19.808±0.2、22.271±0.2、23.629±0.2、28.153±0.2、31.735±0.22度處有特征峰。更進(jìn)一步，上述ii型結(jié)晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖7所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發(fā)明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的ii型結(jié)晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽加入三氯甲烷中，室溫?cái)嚢?，析晶，過濾，干燥，即得。本發(fā)明的還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為iii型結(jié)晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.524±0.2、13.966±0.2、16.566±0.2、19.350±0.2、21.490±0.2、22.269±0.2、23.494±0.2、28.317±0.2、33.197±0.2度處有特征峰，其中相對強(qiáng)度最大的峰為23.494±0.2度的特征峰。進(jìn)一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.231±0.2、10.646±0.2、14.228±0.2、14.804±0.2、17.083±0.2、19.911±0.2、20.550±0.2、21.169±0.2、22.069±0.2、23.991±0.2、28.734±0.2、33.595±0.2、38.139±0.2度處有特征峰。更進(jìn)一步，上述iii型結(jié)晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖8所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發(fā)明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的iii型結(jié)晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽室溫下置于三氟乙醇溶劑氣氛中擴(kuò)散1天，取出室溫晾干得到。本發(fā)明還提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為iv型結(jié)晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.438±0.2、5.081±0.2、10.863±0.2、18.488±0.2、21.029±0.2、21.392±0.2、26.413±0.2、26.913±0.2度處有特征峰，其中相對強(qiáng)度最大的峰為5.081±0.2度的特征峰。進(jìn)一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約9.236±0.2、9.525±0.2、10.345±0.2、15.947±0.2、16.429±0.2、19.407±0.2、19.882±0.2、20.368±0.2、25.555±0.2度處有特征峰。更進(jìn)一步，上述iv型結(jié)晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖9所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發(fā)明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的iv型結(jié)晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽加入異丙醇中，室溫?cái)嚢?，析晶，過濾，干燥，即得。本發(fā)明的第六方面提供一種如式(i)所示的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物，其特征在于，所述替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物為v型結(jié)晶形式，其使用cu-kα輻射，以2θ角度表示的x-射線粉末衍射圖譜在約4.880±0.2、8.783±0.2、9.321±0.2、9.904±0.2、20.029±0.2、25.150±0.2、25.653±0.2、30.273±0.2度處有特征峰，其中相對強(qiáng)度最大的峰為4.880±0.2度的特征峰。進(jìn)一步，所述x-射線粉末衍射圖譜在約10.549±0.2、14.100±0.2、15.784±0.2、16.083±0.2、17.969±0.2、18.370±0.2、20.652±0.2、22.013±0.2度處有特征峰。更進(jìn)一步，上述v型結(jié)晶形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的xrd圖基本如圖10所示，所述2θ角允許有±0.2度的誤差。本發(fā)明還提供一種替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的v型結(jié)晶形式的方法，包括將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽室溫下加入乙腈和三氯甲烷的混合溶劑中，0～5℃攪拌析晶，過濾，干燥，即得。乙腈和三氯甲烷的體積比為1：1。本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有上述晶體形式的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽化合物以及藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物可以制成任意劑型，優(yōu)選口服制劑，例如片劑、膠囊等。本發(fā)明提供了替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的多種晶型，尤其是晶型i，其在高溫高濕及溶液環(huán)境下，穩(wěn)定性很好，適合制備各種劑型，并且該晶型的制備方法簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的xrd圖。圖2是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的tga圖。圖3是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的dsc圖。圖4是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽a晶型的dvs圖。圖5是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的xrd圖。圖6是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的tga圖。圖7是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的dsc圖。圖8是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽i晶型的dvs圖。圖9是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的xrd圖。圖10是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的tga圖。圖11是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽ii晶型的dsc圖。圖12是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的xrd圖。圖13是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的tga圖。圖14是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iii晶型的dsc圖。圖15是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的xrd圖。圖16是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的tga圖。圖17是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽iv晶型的dsc圖。圖18是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的xrd圖。圖19是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的tga圖。圖20是替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽v晶型的dsc圖。具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，下述實(shí)施例僅是解釋說明的目的，而不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽原料可以按現(xiàn)有技術(shù)方法制備，可以是任意晶型。如無特別說明，實(shí)施例中的操作步驟均為常規(guī)操作室溫，析晶時(shí)間可以是3小時(shí)至3天。測試方法：xrd測試：儀器型號：brukerd8advancediffractometer，靶：cu-kα(40kv，40ma)，掃描范圍：3°-40°(2θ值)，步長：0.02°2θ，速度：0.2s.step-1dsc測試：儀器型號：tainstrumentsq200dsc，溫度范圍：20-200℃，掃描速率：10℃/min，氮?dú)饬魉伲?0ml/mintga測試：儀器型號：tainstrumentsq500tga，溫度范圍：5-250℃，掃描速率：10℃/min，氮?dú)饬魉伲?0ml/mindvs測試：儀器型號：tainstrumentsq5000tga，氮?dú)饬魉伲?0ml/min，equilibrateat25℃；humidity0％；isothermalfor180min；abortnextisoifweight(％)<0.0100for15.00min預(yù)備例：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的制備(參考zl01813161.1實(shí)施例4)將替諾福韋艾拉酚胺(5.2g)，富馬酸(1.15g)，乙腈(100g)加入反應(yīng)瓶中，加熱到65-70℃使固體完全溶解，趁熱過濾，冷卻至5℃并保持16小時(shí)。過濾分離出產(chǎn)物，用乙腈洗滌，干燥得5.6g白色固體。經(jīng)檢測該固體為無水晶型，下稱晶型a。此外，將100mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽加入3ml乙醇中，攪拌下緩慢加入50ml異丙醚，析晶，離心過濾，真空干燥得到固體，仍為晶型a。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖1所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表1。tga檢測顯示，樣品在100℃之前失重0.6％，為無水物，分解溫度約為175℃(圖2)。dsc檢測顯示樣品的熔點(diǎn)約為122℃(圖3)。dvs/等溫吸附圖顯示，0％rh至80％rh范圍內(nèi)重量變化約為0.8％(圖4)。表1.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的a晶型的xrd圖譜數(shù)據(jù)實(shí)施例1：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型i的制備方法1：取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下加入10ml甲醇，攪拌下滴加200ml異丙醚，析出大量固體，離心過濾，室溫真空干燥過夜得到。方法2：取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下加入8ml甲基叔丁基醚，攪拌析晶，離心過濾，室溫真空干燥得到。方法3：取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，加入15ml四氫呋喃中得到溶清液，將溶液加入到200ml甲基異丙醚中，析晶，離心過濾，室溫真空干燥過夜得到。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖5所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表2。tga檢測顯示在120℃之前失重0.6％，樣品為無水物，分解溫度約為180℃(圖6)。dsc檢測顯示樣品熔點(diǎn)約為132℃(圖7)。dvs/等溫吸附圖顯示，0％rh至80％rh范圍內(nèi)重量變化約為0.4％(圖8)。表2.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型i的xrd圖譜數(shù)據(jù)序號2θd值相對強(qiáng)度序號2θd值相對強(qiáng)度16.72412.1353100.01720.0284.429727.528.34710.584329.91820.6064.306755.539.5849.220911.01921.1924.188911.9410.7858.196746.02021.4694.13565.2511.8297.47549.82122.3103.98155.1612.0107.36284.92222.9303.875312.6713.6276.49255.92323.0713.85185.8814.5106.09973.52423.9523.71215.3914.6666.03512.02524.3493.65257.31015.3045.78493.22624.6083.61475.11115.6715.65017.12724.8553.579412.21216.0685.511631.02825.3363.51245.81316.9255.23415.32926.3563.378713.91417.4465.079024.53026.7753.32693.91518.1504.883818.33127.5983.229411.11619.4034.57116.43228.4783.13176.3實(shí)施例2：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型ii的制備取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下加入5ml三氯甲烷，室溫磁力攪拌3天，離心，真空干燥過夜得到。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖9所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表3。tag檢測顯示在100℃之前失重3.2％，約合一個(gè)水分子(理論重量比例為3.0％)，分解溫度約為174℃，該晶型為一水合物(圖10)。dsc檢測顯示樣品在40℃～85℃之間有一寬吸收峰，90℃～105℃之間有一轉(zhuǎn)晶放熱峰，發(fā)生轉(zhuǎn)晶(圖11)。表3.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型ii的xrd圖譜數(shù)據(jù)序號2θd值相對強(qiáng)度序號2θd值相對強(qiáng)度14.38020.1580100.01419.5304.541412.624.79918.399022.21519.8084.478511.636.59113.40013.01622.2713.988431.549.2589.54433.11722.4903.950160.159.6479.16047.21823.6293.76229.3610.7538.22053.21924.5293.626119.6712.2267.23332.42026.7943.324617.6813.3856.609417.02127.0933.288562.4914.1476.25532.32228.1533.167015.61015.2185.81732.72328.7703.10056.41116.6615.31642.52429.4933.02625.91217.9274.943825.82531.7352.817316.21318.4714.79952.52632.7142.73522.4實(shí)施例3：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型iii的制備取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下置于三氟乙醇溶劑氣氛中擴(kuò)散1天，取出室溫晾干2分鐘得到。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖12所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表4。tga圖譜顯示在120℃之前約有14.0％的失重，約合一個(gè)三氟乙醇分子，分解溫度約為171℃(圖13)。dsc圖譜顯示，在50～105℃之間有一個(gè)脫溶劑吸熱峰，熔點(diǎn)約為120℃(圖14)。表4.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型iii的xrd圖譜數(shù)據(jù)實(shí)施例4：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型iv的制備取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下加入4ml異丙醇，室溫?cái)嚢?天，離心，室溫真空干燥過夜，即得。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖15所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表5。tga圖譜顯示在120℃之前失重0.6％，樣品為無水物，分解溫度約為173℃(圖16)。dsc檢測顯示樣品的熔點(diǎn)約為122℃(圖17)。表5.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型iv的xrd圖譜數(shù)據(jù)序號2θd值相對強(qiáng)度序號2θd值相對強(qiáng)度14.43819.895220.01418.4884.795215.325.08117.3765100.01519.4074.57009.139.2369.56723.21619.8824.46185.049.5259.27794.31720.3684.35657.0510.3458.543911.21821.0294.221028.0610.8638.137720.51921.3924.150358.0712.1457.28155.02022.6503.92257.3814.2236.22184.92125.5553.48299.9915.2425.80844.72226.4133.371630.21015.6835.64585.82326.9133.310134.31115.9475.55299.92430.1162.96492.91216.4295.391110.12531.8542.80705.41317.9494.937911.42632.4352.75809.5實(shí)施例5：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型v的制備取500mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽，室溫下加入10ml乙腈和10ml三氯甲烷，4℃攪拌3天，離心過濾，室溫真空干燥過夜，即得。使用cu-kα輻射測量的xrd圖譜如圖18所示，圖譜數(shù)據(jù)列于下表6。tga圖譜顯示在120℃之前失重0.2％，樣品為無水物，分解溫度約為175℃(圖19)。dsc圖譜顯示樣品在90℃～112℃之間有一個(gè)熔融轉(zhuǎn)晶峰，轉(zhuǎn)晶后熔點(diǎn)約為121℃(圖20)。表6.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型v的xrd圖譜數(shù)據(jù)序號2θd值相對強(qiáng)度序號2θd值相對強(qiáng)度14.88018.0928100.01316.0835.50624.026.79013.00721.51417.9694.93253.537.36711.98983.51518.3704.82574.347.83311.27802.01620.0294.429544.258.78310.05996.51720.6524.29735.669.3219.479710.71822.0134.03464.579.9048.923522.11922.4473.95753.6810.5498.37944.42022.6313.92583.2913.3886.60792.92125.1503.537922.41014.1006.27594.02225.6533.46987.21114.8655.95462.12328.6503.11332.01215.7845.60987.92430.2732.94997.2實(shí)施例6：替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽多晶型的穩(wěn)定性考察1、高溫干燥考察將上述實(shí)施例制備的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的不同晶型放置于密封潔凈的玻璃瓶中，置于60℃恒溫干燥箱中，分別于0、5、10天取樣檢測晶型變化。結(jié)果見表7。表7.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽多晶型的高溫試驗(yàn)晶型檢測結(jié)果a60℃干燥放置10天晶型不變i60℃干燥放置10天晶型不變ii60℃干燥放置5天部分轉(zhuǎn)為forma+formi的混晶，10天基本轉(zhuǎn)為forma+formiiii60℃干燥放置5天即轉(zhuǎn)為forma+formi，后發(fā)現(xiàn)放置不到1天即出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶iv60℃干燥放置5天轉(zhuǎn)為晶型a+晶型iv60℃干燥放置5天部分轉(zhuǎn)為forma+formi，10天基本轉(zhuǎn)為forma+formi實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在高溫干燥條件下，晶型a和晶型i的穩(wěn)定性很好，晶型ii、iii、iv和v的穩(wěn)定性較差，容易轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚢和晶型i的混晶；晶型iii的穩(wěn)定性最差，不到1天即發(fā)生轉(zhuǎn)晶。2、室溫高濕考察將上述實(shí)施例制備的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的不同晶型均勻分?jǐn)傊脸谂囵B(yǎng)皿中，厚度≤5mm，置于室溫(25℃左右)，相對濕度rh為75±5％的恒溫培養(yǎng)箱中，分別于0、5、10天取樣檢測晶型變化。結(jié)果見表8。表8.替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽多晶型的高濕試驗(yàn)晶型檢測結(jié)果a室溫75％rh放置10天晶型不變i室溫75％rh放置10天晶型不變ii室溫75％rh放置5天晶型不變但峰強(qiáng)有變化，10天基本轉(zhuǎn)為forma+formiiii室溫75％rh放置5天晶型有明顯變化，轉(zhuǎn)為forma+formiiv室溫75％rh放置5天轉(zhuǎn)為forma+formiv室溫75％rh放置10天晶型不變實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在室溫高濕條件下，晶型a、晶型i、晶型v的穩(wěn)定性較好，晶型ii、iii和iv的穩(wěn)定性較差，容易轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚢和晶型i的混晶；晶型iii的穩(wěn)定性最差，很短時(shí)間內(nèi)即發(fā)生轉(zhuǎn)晶。3、混合溶劑競爭實(shí)驗(yàn)考察將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型a、i和v樣品分別取約200mg，在25℃條件下與20ml溶劑攪拌，對所得固體產(chǎn)物進(jìn)行xrd表征。實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見下表9。表9.晶型穩(wěn)定性比較(室溫競爭)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，晶型a、晶型i穩(wěn)定性較好，二者可以共存，晶型v的穩(wěn)定性較差，容易轉(zhuǎn)變?yōu)榫蚢和晶型i的混晶。4、單一溶劑晶漿穩(wěn)定性考察將替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型a、晶型i樣品分別取約200mg，加入相應(yīng)溶劑得到混懸液，在25℃和40℃下攪拌3天，對所得固體產(chǎn)物進(jìn)行xrd表征。實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果見下表10。表10.晶型穩(wěn)定性比較(40℃考察)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在25℃條件下置于溶劑中，晶型a、晶型i的穩(wěn)定性較好；然而在40℃條件下，晶型a會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)晶，部分轉(zhuǎn)為晶型i；綜合常溫和高溫條件，晶型i的穩(wěn)定性>晶型a的穩(wěn)定性。綜合本發(fā)明的上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的晶型a和晶型i均為無水晶型，在室溫干燥條件下都比較穩(wěn)定，然而，晶型a在40℃在部分溶劑中會(huì)轉(zhuǎn)為晶型a和晶型i的混晶，在高溫條件下晶型i的穩(wěn)定性大于晶型a。此外dvs考察結(jié)果表明，晶型i的吸濕性很小，要明顯小于晶型a，尤其是對于固體制劑，吸濕后制劑更容易氧化、水解，霉變等，有關(guān)物質(zhì)增加，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。因此綜合考慮，晶型i的穩(wěn)定性更高，尤其適合制備替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽的藥物組合物和制劑。當(dāng)前第1頁12