磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、制備方法和醫(yī)藥用途與流程

本發(fā)明涉及化學制藥領域，更具體的說，本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型、磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的制備方法、以及磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型的醫(yī)藥用途。技術背景磷酸泰地唑胺是一種新的惡唑烷酮類抗菌素，由cubist制藥公司開發(fā)，于2014年6月20日獲美國fda批準上市。用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株和甲氧西林敏感菌株)、各種鏈球菌及腸球菌等革蘭陽性細菌引起的成人急性細菌性皮膚和皮膚組織感染。這是fda繼5月23日批準達巴萬星之后批準用于治療absssi感染的第二個抗菌素新藥。國內由拜耳醫(yī)藥保健有限公司在2014年6月申報注射用粉針的進口臨床。磷酸泰地唑胺是一種前藥，是細菌蛋白合成抑制劑，在體內可被磷酸酶迅速轉化為具有生物活性的泰地唑胺。后者能夠和細菌的核糖體50s亞基結合，干擾包括mrna、30s核糖體及起始因子等的70s起始復合物的形成，從而抑制細菌蛋白的合成。由于此抑制過程處于蛋白翻譯的早期階段，因此不易與其它機理的抗生素發(fā)生交叉耐藥。盡管自2000年輝瑞的同類抗菌素利奈唑胺獲得美國食品藥品監(jiān)督局(fda)批準以后，至少有10個同類化合物進入臨床，但磷酸泰地唑胺是第一個獲得fda批準的二代惡唑烷酮類抗生素。和一代產品利奈唑胺相比，磷酸泰地唑胺對一些細菌的體外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。專利文獻cn1894242和cn101982468分別公開了磷酸泰地唑胺的化合物制備方法，專利文獻us20100227839a1、wo2015158202a1分別公開了磷酸泰地唑胺的相關晶型。對于多晶型藥物而言，不同的晶型可以具有不同的物理化學性質，包括熔點、化學穩(wěn)定性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質等，而這些物化性能直接決定了某特定的晶型是否可以成藥，并且它們影響到原料藥和制劑的質量。因此，盡管現有技術已經披露了磷酸泰地唑胺及其晶型，但是磷酸泰地唑胺及其晶型的溶解性差，通常采用反應結晶方式除雜，其雜質去除效果不理想，顆粒度小，不利于過濾烘干，同時其澄清度不易達標。因此有必要開發(fā)理化性質優(yōu)良的、有利于工業(yè)化生產的、結晶效果良好的磷酸泰地唑胺鹽及其晶型來滿足日益嚴苛的藥物質量要求。技術實現要素：本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽，化學名為：(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮磷酸銨，其結構式如下所示：本發(fā)明涉及磷酸泰地唑胺銨鹽制備方法，其制備方法采用以下合成路線：磷酸泰地唑胺(式ⅱ)與氨水反應即可得到磷酸泰地唑胺銨鹽(式ⅰ)。本發(fā)明還涉及一種化學和物理穩(wěn)定性均較好的磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型a，所述晶型在化學穩(wěn)定性和加工(過濾和干燥)適應性等方面具有優(yōu)異的性質。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射(xrd)圖在以下衍射角2θ處有特征峰：15.7±0.2°、16.4±0.2°、17.8±0.2°、20.1±0.2°、20.9±0.2°、24.7±0.2°、25.7±0.2°、26.4±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖進一步在以下2θ處有特征峰：10.4±0.2°、12.6±0.2°、16.0±0.2°、17.1±0.2°、19.5±0.2°、20.6±0.2°、22.9±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖再進一步在以下2θ處有特征峰：10.0±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、23.5±0.2°、28.2±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°、32.6±0.2°、33.7±0.2°、35.2±0.2°。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射譜圖具有如下表1所示的2θ和相對強度數據：表1更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖1所示的x-射線粉末衍射譜圖。此外，本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a，可以用kbr壓片測得的紅外吸收圖譜表征，其在約3199.90cm-1、1740.07cm-1、1689.84cm-1、1623.86cm-1、1453.34cm-1、1417.35cm-1、1342.30cm-1、1227.48cm-1、1199.14cm-1、1152.80cm-1、1100.74cm-1、1045.63cm-1、927.48cm-1、877.23cm-1、834.00cm-1、786.16cm-1、753.33cm-1、715.95cm-1、554.91cm-1、525.97cm-1處有吸收峰。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖2所示的紅外譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的差示掃描量熱(dsc)圖譜在249℃處有最大吸收峰。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖3所示的dsc譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖4所示的tga譜圖。本發(fā)明所述的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的粒度分布如下表2所示：表2本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a具有如圖5所示的粒度分布譜圖。本發(fā)明還涉及一種磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將磷酸泰地唑胺銨鹽溶液，用弱酸溶液調ph；(2)攪拌析晶；(3)過濾，得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。優(yōu)選地，步驟(1)中所述磷酸泰地唑胺銨鹽溶液可由以下方法制備：①將磷酸泰地唑胺銨鹽溶于水或氨水溶液中，所述氨水溶液的質量百分濃度優(yōu)選0.1％-18％，所述磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比優(yōu)選為1:1-1:15；所述磷酸泰地唑胺銨鹽與水的重量比優(yōu)選為1:400-1:600；或②磷酸泰地唑胺與氨水溶液反應得到，所述氨水溶液的質量百分濃度優(yōu)選0.1％-25％，所述磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比優(yōu)選為1:1-1:25。優(yōu)選地，步驟(1)所述弱酸為有機酸，優(yōu)選為甲酸和乙酸；所述弱酸溶液的摩爾濃度為0.1-3mol/l，更優(yōu)選為0.5-1mol/l；所述ph值范圍為3-4。優(yōu)選地，步驟(2)中所述攪拌析晶的溫度為5-40℃，優(yōu)選為20-30℃。本發(fā)明還涉及含有磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的磷酸泰地唑胺銨鹽或其晶型a，以及一種或多種藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可為固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)，可制備成合適的劑型例如固體劑型，包括片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、粉末和膠囊劑；液體劑型，包括溶液劑、糖漿劑、混懸劑、分散劑和乳劑；可注射制劑，包括溶液劑、分散劑、適于注射前在液態(tài)中溶解或懸浮的固體形式例如凍干劑。配方可適于活性成分的快速釋放、持續(xù)釋放或調解釋放?？梢允浅Ｒ?guī)的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制劑。給藥途徑包括口服、通過胃喂食管、通過十二指腸喂食管、靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、骨內、皮膚內、陰道內、直腸內、腹膜內、透皮、鼻內、眼滴、耳滴等。所述藥物組合物中藥學上接受的載體或助劑，在固態(tài)制劑的情況下包括但不限于：稀釋劑，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉狀纖維素、微晶纖維素、無水碳酸氫鈣、磷酸三鈣、甘露醇、山梨醇、蔗糖等；粘合劑，例如阿拉伯膠、瓜兒膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、共聚維酮等；崩解劑，例如淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預膠化淀粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅等；潤滑劑，例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、苯甲酸鈉、乙酸鈉等；助流劑，例如膠體二氧化硅；復合物形成劑，例如各種級別的環(huán)糊精和樹脂；釋放速度控制劑，例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯、蠟等。其他藥學上可接受的載體或助劑包括但不限于成膜劑、增塑劑、著色劑、調味劑、粘度調節(jié)劑、防腐劑、抗氧化劑等?？诜瑒┲校ǔＪ褂玫妮d體或助劑包括糖比如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇，纖維素制品比如玉米淀粉、小麥淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮，還可以加入潤滑劑比如硬脂酸鎂、崩解劑比如交聯聚乙烯吡咯烷酮，進一步地可對片劑核心進行包衣，例如形成糖皮層；口服膠囊劑中，有用的載體或助劑包括乳糖、高和低分子量聚乙二醇和干玉米淀粉；明膠膠囊劑的情況下，粉末載體例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸與類似物；軟膠囊的情況下，活性化合物可以溶解或懸浮于合適的液體中，比如脂肪油、液體石蠟或液態(tài)聚乙二醇；當以混懸液口服給藥時，所述活性成分與乳化劑和懸浮劑混合；如果需要，可以加入某些甜味劑和/或調味劑和/或著色劑。每一種載體或助劑必須可接受的，能與配方中的其它成分兼容并且對于病患無害。所述藥物組合物可以使用本領域技術人員公知的方法來制備。制備藥物組合物時，本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽或其晶型a與一種或多種藥學上可接受的載體或助溶劑相混合，任選地，與一種或多種其他的藥物活性成分相混合。固態(tài)制劑可以通過直接混合、制粒等工藝來制備。液體制劑可以通過溶解、分散等工藝來制備。本發(fā)明還提供了磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a以及其藥物組合物在制備抗感染藥物中的用途，以及通過使用該藥物來抗細菌感染的方法。其中，所述藥物能夠和細菌的核糖體50s亞基結合，從而抑制細菌蛋白的合成。前述的細菌感染，包括但不限于皮膚感染，肺炎，病毒感染后感染，腹部感染，泌尿道感染，菌血癥，敗血病，心內膜炎，房室間隔感染，血管穿刺感染，腦膜炎，外科手術預防，腹膜感染，骨感染，關節(jié)感染，具有甲氧西林抗性的金黃色葡萄球菌感染，具有萬古霉素抗性的腸球菌感染，具有利奈唑胺抗性的有機體感染以及肺結核。本發(fā)明的發(fā)明人經過大量研究首次成功制備得到磷酸泰地唑胺銨鹽及其晶型a。所述磷酸泰地唑胺銨鹽的制備方法簡單，有利于工業(yè)化生產；所述磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的溶解性良好、結晶工藝簡單、便于操作、污染小、可實現工業(yè)化生產；本發(fā)明磷酸泰地唑胺銨鹽的晶型藥物同時具備產品純度高、理化性質優(yōu)異、化學穩(wěn)定性良好、加工(過濾和干燥)可再現的優(yōu)點。此外，本發(fā)明的磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a與磷酸泰地唑胺的晶型相比，具有較好的溶解度、澄清度、過濾速度、吸濕性和顏色(白色)。附圖說明：圖1為實施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的x-射線粉末衍射圖譜。圖2為實施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的紅外吸收光譜。圖3為實施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的dsc圖譜。圖4為實施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的tga圖譜。圖5為實施例5所得磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a的粒度分布圖譜。具體實施例下列實施例用于進一步解釋說明本發(fā)明，但是，它們并不構成對本發(fā)明范圍的限制或限定。本發(fā)明方法中所使用的磷酸泰地唑胺起始原料可以商購獲得，或者按照已知方法，例如專利文獻cn200480037612.2中實施例58中第二步所記載的方法制備，該文獻通過引用的方式并入本申請中。本發(fā)明所使用的溶劑沒有特別的限制，可采用商購的常規(guī)溶劑，例如所述氨水可以是市售氨水，包括工業(yè)氨水、分析純氨水等。除非另有說明，本發(fā)明方法中所述的“攪拌”可以采用本領域的常規(guī)方法，例如攪拌方式包括磁力攪拌、機械攪拌，攪拌速度為50-300rpm/min，優(yōu)選100-200rpm/min；本發(fā)明所述室溫是指溫度為18℃-30℃。本發(fā)明所涉及的x-射線粉末衍射儀器及測試條件為：x-衍射儀器型號rigakud/max-2200cu靶；掃描速度4°/min，掃描步寬0.01°。本發(fā)明所涉及的紅外分光廣度儀及測試條件為：紅外分光光度儀型號：brwkervector22；采用kbr壓片法，掃描范圍400-4000cm-1。本發(fā)明涉及的dsc測試條件為：dsc檢測儀型號為：netzschdsc214polyma；操作方法：升溫速率10℃/min，溫度范圍：30-265℃。本發(fā)明涉及的tga測試條件為：tga檢測儀型號為：perkinelmertga400升溫速率10℃/min，溫度范圍：30-300℃。本發(fā)明涉及的質譜測試儀型號：agilent-1100-lcq-advantage。本發(fā)明涉及的核磁測試條件為：核磁檢測儀型號為：brukeravance400；dmso,400mhz。本發(fā)明涉及的粒度分布測試條件為：粒度檢測儀型號為：bt-2001激光粒度分布儀；操作方法：進行與儀器生產商的說明一致的取樣說明，通過懸浮于3-4ml正庚烷中并超聲2min制備得到測試樣品。本發(fā)明所涉及的澄清度測試條件為：澄清度儀型號為：merckturbiquant1500ir；操作方法：取1g磷酸泰地唑胺銨鹽加入容量瓶中，加入碳酸鈉溶液，使鈉離子與磷酸泰地唑胺的摩爾比為2:1，將溶液定容至20ml。本發(fā)明所涉及的溶解度測試條件為：shimadzu日本島津的紫外可見分光光度計型號：uv-2660。本發(fā)明涉及的液相測試條件為：色譜柱為c18250×4.6mm，5μm；緩沖液：20mmolnh4h2po4，二乙胺調ph為6.5；流動相a：緩沖液:乙腈＝85:15；流動相b：緩沖液:乙腈＝20:80；檢測波長：300nm；流速：1ml/min；進樣量：10μl；柱溫：50℃，液相條件如表3所示：表3t(min)a(％)b(％)01000358020500100600100611000681000應當強調的是，本發(fā)明技術方案中所涉及的數值或數值端點，其含義或意義的保護范圍并不局限于該數字本身，本領域技術人員能夠理解，它們包含了那些已被本領域廣為接受的可允許誤差范圍，例如實驗誤差、測量誤差、統(tǒng)計誤差和隨機誤差等等，而這些誤差范圍均包含在本發(fā)明的范圍之內。實施例1-18所用的磷酸泰地唑胺粗品是按照專利文獻cn200480037612.2中實施例58中第二步中所記載的方法制備。實施例1將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于22ml2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品3.8g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實施例2將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于220ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品3.2g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實施例3將磷酸泰地唑胺粗品5g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml18％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:9，得磷酸泰地唑胺銨鹽粗品4.3g，得到的磷酸泰地唑胺銨鹽容易過濾，不結塊，易烘干。esi-ms448.89[m-h]-；1hnmr(dmso,400mhz)δ：8.92(s，1h)，8.20(m，2h)，7.73(m，2h)，7.52(d，1h)，7.26(brs，5h)，4.90(m，1h)，4.48(s，3h)，4.17(t，1h)，3.99(t，1h)，3.94(m，2h)。實施例4分別取磷酸泰地唑胺粗品及實施例1中磷酸泰地唑胺銨鹽分別充分研細，室溫下分別用去離子水配制成飽和溶液(超聲30min，溶液中仍有白色固體存在)，用紫外分光光度法測定飽和溶液中溶質的含量，實驗結果見表4。表4磷酸泰地唑胺磷酸泰地唑胺銨鹽溶解度(g/l)0.42從表4可以看出，磷酸泰地唑胺銨鹽在水中的溶解度是磷酸泰地唑胺粗品的5倍。實施例5將磷酸泰地唑胺粗品500g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于1.1l2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，過濾；在30℃條件下，滴加3m甲酸調節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得400g白色晶體，hplc純度為99.90％。該晶體的x-射線粉末衍射、紅外、dsc、tga以及粒度分布譜圖詳見圖1-5，在本發(fā)明中將其命名為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例6將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于22ml1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:5，過濾；在5℃條件下，滴加0.1m甲酸調節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.66g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例7將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml10％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:25，過濾；在20℃條件下，滴加1m甲酸調節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為12h，過濾，60℃真空干燥，得0.75g白色晶體，hplc純度99.89％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例8將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于7ml5％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:8，過濾；在40℃條件下，滴加1m乙酸調節(jié)ph至3.0，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為12h，過濾，60℃真空干燥，得0.68g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例9將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于15ml3％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:10，過濾；在30℃條件下，滴加1m乙酸調節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為8h，過濾，60℃真空干燥，得0.52g白色晶體，hplc純度99.89％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例10將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于4ml25％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:23，在30℃條件下，滴加0.5m甲酸調節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.78g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例11將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于90ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，過濾；在20℃條件下，滴加0.5m甲酸調節(jié)ph至3.5，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.88g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例12將磷酸泰地唑胺粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于11ml8％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:20，過濾；在30℃條件下，滴加3m甲酸調節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.51g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例13將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于500ml水中，過濾；在30℃條件下，滴加1m甲酸調節(jié)ph至3，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.56g白色晶體，hplc純度99.89％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例14將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于600ml的水中，過濾；在5℃條件下，滴加0.1m甲酸調節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.36g白色晶體，hplc純度99.91％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例15將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于400ml水中，過濾；在40℃條件下，滴加3m乙酸調節(jié)ph至3.2，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.48g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例16將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于42ml0.1％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:1，過濾；在20℃條件下，滴加0.1m甲酸調節(jié)ph至3.4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.46g白色晶體，hplc純度99.90％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例17將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98.5％)在室溫條件下溶于4.2ml2％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:2，過濾；在40℃條件下，滴加1m甲酸調節(jié)ph至4，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.35g白色晶體，hplc純度99.91％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例18將磷酸泰地唑胺銨鹽粗品1g(hplc純度>98％)在室溫條件下溶于3.5ml18％的氨水溶液中，磷酸泰地唑胺銨鹽與氨水溶液中氨水的摩爾比為1:15，過濾；在5℃條件下，滴加3m乙酸調節(jié)ph至3，攪拌析晶，控制攪拌速度為170rpm/min，析晶時間為6h，過濾，60℃真空干燥，得0.58g白色晶體，hplc純度99.89％。經測x-射線粉末衍射圖譜(xrd)，確認為磷酸泰地唑胺銨鹽晶型a。實施例6-18所得產物的x-射線粉末衍射譜圖與實施例5相同，在此不再重復示出。制備例1：參照專利wo2015158202a1實施例1的制備方法得到磷酸泰地唑胺的晶型(命名為晶型i)，具體操作步驟如下：取20g磷酸泰地唑胺，在80℃下用1ln,n-二甲基甲酰胺溶清，恒溫保持10min，之后置于80℃下揮發(fā)至干，得到19.6g白色固體產物，產率98％。制備例2：參照專利cn102439006a實施例3的制備方法得到磷酸泰地唑胺的晶型(命名為晶型ii)，具體操作步驟如下：將10g磷酸泰地唑胺二鈉鹽溶于50ml水中緩慢加入hcl(40ml；1m)，得到淡黃色固體的良好的混懸液，再向其中加入25ml水。將固體過濾，用50ml0.1m的hcl和100ml水洗滌，真空干燥，得8.2g，產率82％。對比例1將制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實施例5中所得的晶型a，分別進行過濾速度對比實驗、澄清度對比實驗、75％rh條件下的吸濕性對比實驗及室溫條件下在水中的溶解度的對比實驗。過濾速度對比實驗：真空度為-0.09mpa，布氏漏斗為在過濾裝置中流動的液體的過濾流量(ml/min)與過濾裝置中的過濾器膜的過濾總面積(cm2)之比即為該過濾裝置中的液體的過濾速度(ml/min/cm2)。澄清度對比實驗：取1g磷酸泰地唑胺銨鹽加入容量瓶中，加入碳酸鈉溶液，使鈉離子與磷酸泰地唑胺的摩爾比為2:1，將溶液定容至20ml，進行濁度測試。吸濕性對比試驗：取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)，于試驗前一天置于適宜的25℃±1℃恒溫干燥器(下部放置氯化鈉飽和溶液)，分別取同樣重量的制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實施例5中所得的晶型a，平鋪于上述稱量瓶中，在溫度為25℃±1℃、相對濕度為75％±2％條件下放置24h，進行引濕性實驗。溶解度對比實驗：分別取制備例1中制備得到的晶型i、制備例2中制備得到的晶型ii和本發(fā)明實施例5中所得的晶型a分別充分研細，室溫下分別用去離子水配制成飽和溶液(超聲30min，溶液中仍有白色固體存在)，用紫外分光光度法測定飽和溶液中溶質的含量。實驗結果見表5。表5從表5中的過濾速度、澄清度、吸濕性及溶解度的對比實驗可以看出，本發(fā)明所得的晶型a的過濾速度、澄清度、吸濕性及溶解度均優(yōu)于晶型ⅰ和晶型ⅱ。對比例2取制備例1中制備得到的晶型i、制備例2制備得到的晶型ii和本發(fā)明實施例5中所得的晶型a，進行室溫光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實驗。光照條件為4500lx照度，檢測化合物在放置前后的hplc純度和最大單雜含量，結果見表6。表6從表6的室溫、4500lx照度光照條件下放置10天的穩(wěn)定性實驗顯示：10天后，晶型a的hplc純度變化值和最大單雜含量變化值均小于晶型ⅰ和晶型ⅱ，該結果表明，本發(fā)明獲得的晶型a比晶型ⅰ和晶型ⅱ更穩(wěn)定。當前第1頁12