專利名稱：：一種他米巴羅汀分散片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物組合物的制備方法，進(jìn)一步涉及的是一種他米巴羅汀分散片的制備方法。
背景技術(shù)：
：他米巴羅汀是由東京大學(xué)首藤教授發(fā)現(xiàn)并首次合成出來的維甲酸類化合物(JpnJCancerRes79:473-483，1988;JMedChem31:2182-2192，1988等)，1988年11月27日該化合物由于對急性早幼粒細(xì)胞性白血病友可預(yù)計的效果而被指定為罕見疾病用藥，日本新藥株式會社(NipponShinyaku)首先將其研制成片劑，并于2005年6月在日本上市(商品名Amnolake)，是針對消除ATRA的抗藥性和毒副作用而設(shè)計研發(fā)的一個治療APL的新型藥物，屬第3代RARa受體選擇性激動劑，具有高效、低耐藥性和副作用小三大特點(diǎn)，臨床研究表明其對復(fù)發(fā)或難治性的急性早幼粒細(xì)胞白血病的患者具有顯著的療效。目前該藥未在我國上市。他米巴羅汀為白色結(jié)晶粉末，在水中幾乎不溶解，在各種緩沖溶液(pH37)中也難溶或者基本不溶解。目前已上市的他米巴羅汀片每片僅含他米巴羅汀2mg，僅占總片重1.3%，劑量較小，由于他米巴羅汀原料粉末較輕且易飄浮，而且流動性較差，采用普通的物理混合方法制備他米巴羅汀片，存在含量均勻度不合格和溶出度偏低的問題。此外，他米巴羅汀屬于維甲酸類化合物，可引起維甲酸類常見不良反應(yīng)，主要有唇炎、口干、皮膚干燥等皮膚粘膜癥狀，采用一般的物理混合法制備他米巴羅汀片，主藥粉塵飄浮較為嚴(yán)重，常造成操作人員出現(xiàn)皮膚干燥瘙癢、脫皮和過敏性紅斑等不良反應(yīng)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了一種他米巴羅汀分散片的制備方法，該方法制備得到的他米巴羅汀分散片顯著提高了他米巴羅汀的溶出度，具有良好的含量均勻度和穩(wěn)定性，能夠改善其在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度，適合臨床使用。本發(fā)明提供了一種他米巴羅汀分散片的制備方法，該方法的處方及工藝為活<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于已過篩的乳糖、混合填充劑、除潤滑劑外的全部混合輔料或崩解劑中的任意一種，于305(TC條件下干燥至干，過篩并混合，再加入其余已過篩的輔料，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。他米巴羅汀是一種水溶性極差的難溶性藥物，由于每片僅含他米巴羅汀1.3%，劑量較小，采用普通的物理混合方法制備他米巴羅汀片，存在含量均勻度不合格和溶出度偏低的問題，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，采用溶劑沉積技術(shù)的制備工藝能夠改善他米巴羅汀片的含量均勻度及溶出度，并且達(dá)到中國藥典對分散片的質(zhì)量要求。溶劑沉積法(又叫溶劑分散法)，是指將難溶性藥物的溶液均勻分散于崩解劑中，讓藥物隨崩解過程釋放，提高溶出速率。我們選擇如下處方對溶劑沉積技術(shù)進(jìn)行了更進(jìn)一步的比較研究<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>按照上述處方，比較了多種溶劑沉積方式，即將活性藥物他米巴羅汀先溶解于有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇作為所述的有機(jī)溶劑，最優(yōu)選的是藥用無水乙醇，將得到的他米巴羅汀乙醇溶液分別均勻分散于乳糖、混合填充劑、除潤滑劑外的全部輔料或崩解劑任意一種中，干燥除去有機(jī)溶劑后，再與余下輔料混合后制備他米巴羅汀片，具體的制備工藝及其比較結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>從上述4種溶劑沉積方式的比較結(jié)果可知，采用溶劑沉積法將他米巴羅汀沉積于乳糖、混合填充劑、除潤滑劑外的全部混合輔料或崩解劑任意一種中，均可制得硬度、崩解度、含量均勻度和溶出度良好的他米巴羅汀分散片，說明在他米巴羅汀片生產(chǎn)工藝中采用溶劑沉積技術(shù)提高含量均勻度及溶出度不僅限于沉積于填充劑或崩解劑，而是沉積于單一填充劑、混合填充劑、除潤滑劑外的全部混合輔料或崩解劑等方式均可適用。通過比較生產(chǎn)過程中的粉末流動性及可壓性發(fā)現(xiàn)，將他米巴羅汀沉積于除潤滑劑外的全部混合輔料中的流動性和可壓性最佳，因此，本發(fā)明優(yōu)選的制備工藝為將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于除潤滑劑外的已過篩的全部混合輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過篩并混合，再加入已過篩的潤滑劑硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。研究過程發(fā)現(xiàn)所有粉末過80目篩的流動性和可壓性較好。優(yōu)選的一種他米巴羅汀分散片的制備方法，其處方和工藝為<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于除潤滑劑外的已過80目篩的全部混合輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩并混合，再加入已過80目篩的潤滑劑硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。本發(fā)明采用溶劑沉積法制備的他米巴羅汀分散片，穩(wěn)定性好、含量均勻度高、溶出度高，按照中國藥典對分散片的溶出度的要求操作，該分散片3分鐘內(nèi)全部崩解并通過2號篩(24目)，能夠改善他米巴羅汀在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度；而且該制備工藝操作簡單，污染小，將他米巴羅汀通過溶于有機(jī)溶劑沉積在輔料中可改善操作中粉塵的問題，減少生產(chǎn)污染，避免操作人員的不良反應(yīng)；該工藝制得的原輔料混合粉末可壓性及流動性好，采用直接壓片法即可制得他米巴羅汀片，工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。通過對多種沉積方式的研究意外發(fā)現(xiàn)，多種溶劑沉積方式均能制備得到硬度、崩解度、含量均勻度和溶出度良好的他米巴羅汀分散片，而將他米巴羅汀沉積在除潤滑劑外的全部輔料中的沉積方式是最佳的沉積方法，沉積所得到的混合粉末流動性和可壓性最好。下面結(jié)合具體實(shí)施方式的實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。具體實(shí)施例實(shí)施例一物理混合法與溶劑沉積法制備他米巴羅汀片的比較工藝A:物理混合法制備工藝A-l工藝A-2處方他米巴羅汀2份他米巴羅汀2份乳糖105份乳糖105份微晶纖維素35份預(yù)膠化淀粉35份羥丙纖維素7.5份羥丙纖維素7.5份硬脂酸鎂0.5份硬脂酸鎂0.5份制備工藝所有輔料(除硬脂酸鎂外)過80目篩，混合均勻，已過100目篩的他米巴羅汀原料與上述混合均勻輔料等量遞加混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。工藝B:溶劑沉積法制備<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>制備工藝所有輔料(除硬脂酸鎂外)過80目篩，混合均勻，將他米巴羅汀原料溶解于乙醇中，均勻噴灑于上述混合均勻得輔料中，于304(TC條件下干燥至干，過80目篩混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。對兩種制備工藝進(jìn)行比較，物理混合法和溶劑沉積法制備他米巴羅汀片性質(zhì)比較結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從比較結(jié)果可知，工藝B溶劑沉積法制備的他米巴羅汀分散片明顯優(yōu)于采用工藝A普通物理混合法制備的他米巴羅汀分散片。實(shí)施例2處方共制得1000片他<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝所有輔料(除硬脂酸鎂外)過80目篩，混合均勻，將他米巴羅汀原料溶解于藥用無水乙醇中，制成他米巴羅汀乙醇溶液，然后均勻噴灑于上述混合均勻輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一歩混合均勻，直接壓片。實(shí)施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>制備工藝將他米巴羅汀原料溶解于藥用無水乙醇中，制成他米巴羅汀/乙醇溶液，然后均勻噴灑于已過80目篩的預(yù)膠化淀粉中，混合均勻后，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩備用，將乳糖和羥丙纖維素過80目篩，用等量遞加法與經(jīng)溶劑沉積法處理的混合粉末混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝所有輔料(除硬脂酸鎂外)過80目篩，混合均勻，將他米巴羅汀原料溶解于藥用無水乙醇中，制成他米巴羅汀乙醇溶液，然后均勻噴灑于上述混合均勻輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。實(shí)施例5<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制備工藝將他米巴羅汀原料溶解于藥用無水乙醇中，制成他米巴羅汀乙醇溶液，然后均勻噴灑于微晶纖維素中，混合均勻后，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩備用，將已過80目篩的乳糖和羥丙纖維素，用等量遞加法與經(jīng)溶劑沉積法處理的混合粉末混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。實(shí)施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[OO42]制備工藝將他米巴羅汀原料溶解于藥用無水乙醇中，制成他米巴羅汀乙醇溶液，然后均勻噴灑于乳糖中，混合均勻后，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩備用，將以過80目篩的羥丙纖維素，用等量遞加法與經(jīng)溶劑沉積法處理的混合粉末混合均勻，再加入已過80目篩的硬脂酸鎂，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。實(shí)施例7按照上述實(shí)施例2放大生產(chǎn)他米巴羅汀分散片1000片，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，考察結(jié)果如下他米巴羅汀分散片影響因素考察<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>他米巴羅汀分散片加速穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>他米巴羅汀分散片長期穩(wěn)定性考察<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>根據(jù)上述考察結(jié)果可知，采用溶劑沉積法放大生產(chǎn)的他米巴羅汀分散片，其影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明，本品對高溫、高濕、光照均不敏感；加速穩(wěn)定性結(jié)果表明，本品在加速條件下性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)變化不大，溶出略有下降，但加速6個月試驗(yàn)結(jié)果仍符合要求；長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在室溫條件下比較穩(wěn)定，24個月各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，室溫密封保存24個月各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合要求。權(quán)利要求一種他米巴羅汀分散片的制備方法，其特征在于該方法的處方及工藝為將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于已過篩的乳糖、混合填充劑、除潤滑劑外的全部混合輔料或崩解劑中的任意一種，于30～50℃條件下干燥至干，過篩并混合，再加入其余已過篩的輔料，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。2.根據(jù)要求1所述的一種他米巴羅汀分散片的制備方法，其特征在于該方法的工藝為將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于除潤滑劑外的已過篩的全部混合輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過篩并混合，再加入已過篩的潤滑劑，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。3.根據(jù)要求1或2所述的一種他米巴羅汀分散片的制備方法，其特征在于所述過篩為過80目篩。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種他米巴羅汀分散片的制備方法，其特征在于該方法的處方及工藝為<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>將活性藥物他米巴羅汀溶解于乙醇中，將所述他米巴羅汀乙醇溶液均勻噴灑于除潤滑劑外的已過80目篩的全部混合輔料中，于305(TC條件下干燥至干，過80目篩并混合，再加入已過80目篩的潤滑劑，進(jìn)一步混合均勻，直接壓片。全文摘要本發(fā)明公開了一種他米巴羅汀分散片的制備方法，該方法的工藝采用了溶劑沉積法，制備出的他米巴羅汀分散片穩(wěn)定性好、含量均勻度高、溶出度高，按照中國藥典對分散片的溶出度的要求操作，該分散片3分鐘內(nèi)全部崩解并通過2號篩(24目)，能夠改善其在人體內(nèi)的吸收，提高生物利用度，該制備方法操作簡單，污染小，將他米巴羅汀通過溶于有機(jī)溶劑并沉積在輔料中可改善操作中粉塵的問題，減少生產(chǎn)污染，避免操作人員的不良反應(yīng)，該方法制備的原輔料混合粉末可直接壓片，節(jié)約成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K9/20GK101708168SQ20091018854公開日2010年5月19日申請日期2009年12月2日優(yōu)先權(quán)日2009年12月2日發(fā)明者卓秋琪,寶玉榮,張漢利,曾嘉銓,郭才旺申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司