專利名稱：他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體及其制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他米巴羅汀(tamibarotene)，化學(xué)名 4_ [ (5，5，8，8_ 四甲基 _6，7_ 二氫萘 _2_ 基)氨基甲酰]苯甲酸，是日本新藥株式會社(Nippon Shinyaku)開發(fā)的新型選擇性維甲酸α受體促進(jìn)劑，該藥體外可成功地誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞白血病(promyelocytic leukemia, PML)細(xì)胞分化和成熟，制止PML增殖；在體內(nèi)試驗(yàn)中，顯示了抗腫瘤活性和較好的耐受性。另外他米巴羅汀導(dǎo)致急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)細(xì)胞分化和死亡的體外有效性約超過全反式維甲酸(ATRA)IO倍。他米巴羅汀于2005年6月在日本首次上市(商品名=Amnolake),臨床主要用于APL復(fù)發(fā)或難治性病例的治療。他米巴羅汀的
化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
.COOH他米巴羅汀為白色結(jié)晶性粉末，易溶于四氫呋喃和二氯甲烷，在水中幾乎不溶，在各種緩沖液中也難溶或基本不溶。由于其水溶性差，口服吸收差，生物利用度低，因而限制了其臨床應(yīng)用。目前他米巴羅汀主要有片劑和膠囊上市，但他米巴羅汀片的生物利用度較低(50%左右)，由于他米巴羅汀水溶性極差，目前沒有注射劑問世，因此，改善難溶性藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度是藥劑學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題。新型納米載體(如脂質(zhì)體、納米粒等)在解決上述問題方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢增加藥物吸收、控制藥物釋放、改變藥物體內(nèi)分布。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)lipid-based納米載體,例如脂質(zhì)體，固體脂質(zhì)納米粒(solid lipidnanopaticles, SLN)和納米脂質(zhì)載體(nanostructructured lipid carriers, NLC)等，能顯著提高疏水性藥物非口服給藥的遞送效率，然而，脂質(zhì)體和SLN穩(wěn)定性差，載藥量低，限制了其應(yīng)用。NLC是在SLN基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種新型膠體給藥系統(tǒng)，是在SLN處方基礎(chǔ)上加入了液態(tài)脂質(zhì)，造成脂質(zhì)分子晶體缺陷，增加了晶體的混亂度，從而能夠容納更多的藥物，同時(shí)也提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性。因此，NLC不僅具有SLN的優(yōu)點(diǎn)，如控制藥物釋放，改善難溶性藥物的溶解性，生物相容性好且可生物降解等。還避免了 SLN和脂質(zhì)體的藥物包封率低、易于泄露的問題。因此，本發(fā)明將他米巴羅汀制備成納米脂質(zhì)載體，以期能達(dá)到改善其溶解性，延長在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，改善吸收，提高生物利用度，改變藥物在體內(nèi)的分布的目的。
發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種他米巴羅汀靜脈注射給藥的新型給藥系統(tǒng)一他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，該給藥系統(tǒng)具有毒性小、可生物降解、在血液中濃度較高、維持時(shí)間長等特點(diǎn)。本發(fā)明還提供了他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，是由以下組分組成的
他米巴羅汀0.05 IO Wt % 固體脂質(zhì)材料I 60 Wt %
液態(tài)脂質(zhì)0.5 30 Wt %
脂溶性乳化剤I 10wt%
水溶性乳化剤0.05 10 wt%
凍干保護(hù)劑O或I 10 wt%
注射用水余M。所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酷、甘油三酷、脂肪酸、蠟或固醇中的任ー種或兩種以上的組合。所述甘油三酯包括三硬脂酸甘油酷、三棕櫚酸甘油酷、三月桂酸甘油酷、三肉豆蘧酸甘油酯；所述脂肪酸包括硬脂酸、棕櫚酸、癸酸、辛酸、二十ニ酸、豆蘧酸等；所述蠟包括鯨蠟醇十六酸酷、鯨蠟醇棕櫚酸酯；所述固醇包括膽固醇、留體。優(yōu)選的，所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酷、硬脂酸、膽固醇或三棕櫚酸甘油酯中的任ー種或兩種以上的組合。所述液態(tài)脂質(zhì)選自天然植物油、中鏈脂肪酸甘油酷、油酸、亞油酸、肉豆蘧酸異丙酷、維生素A、維生素E、維生素酯或魚油中的任ー種或兩種以上的組合。所述天然植物油包括大豆油、花生油、紅花油、葵花籽油、橄欖油；所述中鏈脂肪酸甘油酯為鏈長在C8 Cltl之間的中鏈脂肪酸甘油酷。優(yōu)選的，所述液態(tài)脂質(zhì)選自油酸、大豆油或維生素E中的任ー種或兩種以上的組合。所述脂溶性乳化劑選自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任ー種或兩種以上的組合；所述磷脂包括大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、卵磷脂、氫化卵磷脂；所述脂肪酸山梨坦包括Span60、Span80 ;所述聚山梨酯包括Tween60、Tween80。優(yōu)選的,所述脂溶性乳化劑選自卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或TweenSO中的任ー種或兩種以上的組合。所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188 (F68)、泊洛沙姆182、聚氧こ烯脂肪酸酷、聚氧こ烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸鈉中的任ー種或兩種以上的組合。優(yōu)選的，所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188 (F68)或泊洛沙姆182。進(jìn)ー步地，為了適應(yīng)靜脈注射的要求，優(yōu)選的乳化劑組成為大豆卵磷脂(脂溶性乳化劑)和F68 (水溶性乳化剤)。所述他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法為熔融-乳化-低溫固化法，即將藥物、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性乳化劑溶于有機(jī)溶剤，高溫加熱熔融；將水溶性乳化劑溶于注射用水，并加熱至相同溫度；然后油相緩緩滴入水相，高溫乳化；將制好的初乳低溫固化，具體步驟如下(I)精密稱取他米巴羅汀、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性表面活性剤，超聲使其溶于有機(jī)溶劑中，水浴加熱至70 80°C形成油相，備用；(2)將水溶性乳化劑溶于適量注射用水中，水浴加熱至70 80°C，作為水相，備用；(3)在轉(zhuǎn)速為500 IOOOrpm的電磁攪拌的條件下，用微量注射泵將油相緩緩滴入水相，繼續(xù)乳化30min 60min，并保持恒溫?cái)嚢?，直至有機(jī)溶劑完全揮發(fā)，形成初乳；(4)將步驟(3)得到的初乳置入O 2°C的冰水浴，低溫固化，以500 IOOOrpm的轉(zhuǎn)速電磁攪拌30 80min (優(yōu)選60min),制得外觀為淡藍(lán)色半透明的膠體混懸液，即為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。進(jìn)ー步地，還包括以下步驟(5)向步驟(4)中制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加I 10wt%的凍干保護(hù)劑，得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑，分裝于5mL西林瓶中，置_80°C超低溫冰箱預(yù)凍24h， 置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，測定含水量應(yīng)く O. 01%，取出加蓋密封即可。所述步驟(I)中，有機(jī)溶劑選自無水こ醇、丙酮、氯仿、ニ氯甲烷或四氫呋喃中的任意ー種或任意兩種以上的混合物。所述步驟(3)中，微量注射泵的滴加速度為10 50mL/h。所述步驟(5)中，所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉或海藻糖中的任意ー種或任意兩種以上的混合物。本發(fā)明所制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑在100 200nm，供靜脈注射使用，與ロ服劑型相比，可以減少給藥劑量，在體內(nèi)具備緩釋特點(diǎn)，可延長藥物在血液中的時(shí)間，提聞生物利用度。本發(fā)明的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體給藥系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn)(I)本發(fā)明所用載體材料為脂質(zhì)類，毒性低，可生物降解，生物相容性好，提高了機(jī)體耐受性；(2)該系統(tǒng)克服了固體脂質(zhì)納米粒的載藥量低、藥物易泄漏的缺點(diǎn)，使制劑可以穩(wěn)定儲存；通過冷凍干燥エ藝將所述納米脂質(zhì)載體制成凍干產(chǎn)品，進(jìn)ー步提高了制劑的穩(wěn)定性；(3)本發(fā)明的エ藝為熔融-乳化-低溫固化法，制備過程簡單，成熟，適于エ業(yè)化大
生產(chǎn)；(4)本發(fā)明所述制劑可用生理鹽水或葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋或分散，用于靜脈注射給藥，優(yōu)選的技術(shù)方案(實(shí)施例I)中納米粒粒度小(平均粒徑S 200nm)，分布狹窄(PI含O. 3)，包封率高，有助于提高制劑的有效性和安全性。本發(fā)明具有以下有益效果①提供了ー種他米巴羅汀靜脈注射給藥的新型給藥系統(tǒng)，即他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，該給藥系統(tǒng)具有毒性小、可生物降解、在血液中濃度較高、維持時(shí)間長等特點(diǎn)。②采用熔融-乳化制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體可以控制藥物釋放，改變藥物藥動學(xué)特征；還可以在體循環(huán)中避開單核細(xì)胞巨噬系統(tǒng)(MPS)，從而達(dá)到被動靶向和改變藥物在體內(nèi)分布目的。③本發(fā)明制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，可克服固體脂質(zhì)納米粒和脂質(zhì)體中藥物的泄漏及包封率低的缺點(diǎn)，從而提高了系統(tǒng)的穩(wěn)定性。④本發(fā)明制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體靜脈注射給藥，可降低給藥劑量，減少給藥次數(shù)，達(dá)到與上市制劑相同的治療效果，從而有望提高患者的順應(yīng)性。
圖I為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體透射電鏡照片。圖2 :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑分布圖。圖3 :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體體外釋放得累計(jì)釋放百分率-時(shí)間曲線圖，其中，A :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑；B :他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例I制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆卵磷脂50mg、油酸20mg，溶于5mL無水乙醇中，置75°C水浴加熱至熔融，構(gòu)成有機(jī)相；另外稱取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，加熱至相同溫度，構(gòu)成水相。將有機(jī)相在600r/min攪拌下用微量注射泵以15mL/h的速度緩緩注入水相，(75±2) 1恒溫?cái)嚢瑁褂袡C(jī)溶劑充分揮發(fā)，Ih后將所得初乳冰水浴中以600r/min攪拌lh，制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。所制得的納米粒外觀如圖I所示，由圖可知他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體大小均勻，外觀圓整。平均粒徑為189nm，粒徑分布如圖2所示，ξ電位為_34mv，平均包封率為91%，載藥量為9. 05%。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的甘露醇，然后分裝與5mL西林瓶中，置于_80°C低溫冰箱預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑的體外釋放是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的稱取適量他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑，采用正相動態(tài)膜透析法，以含3wt%Tween80的pH7. 4PBS作為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速lOOrpm，溫度為(37. 5±0. 5)°C。將裝有2mL上述凍干制劑的混懸液的透析袋(截留分子量8000 14000)，置于釋放介質(zhì)中。分別于O. 17,0. 5,1,2,4,6,8,12,24,36,48h吸取釋放介質(zhì)O. 5mL,同時(shí)補(bǔ)入同溫的釋放介質(zhì),樣品過濾后進(jìn)樣20 μ L進(jìn)行高效液相分析。計(jì)算累積釋放百分率，如圖3-Α所示，由圖可知，他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的體外釋放呈雙相，即前8h釋放較快，然后釋放比較緩慢。他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的體外釋放是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的同樣采用動態(tài)膜透析法，精密吸取他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體2mL置于截留分子量8000 14000的透析袋中，將透析袋置于釋放介質(zhì)中，其他條件同凍干制劑釋放的條件。分別于O. 17,0.5,1,2,4,6,8,12，24，36，48h吸取釋放介質(zhì)O. 5mL,同時(shí)補(bǔ)入同溫的釋放介質(zhì)，樣品過濾后進(jìn)樣20μ L進(jìn)行高效液相分析。計(jì)算累積釋放百分率，如圖3-Β所示。實(shí)施例2制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、單硬脂酸甘油酯40mg、油酸30mg、大豆卵磷脂50mg,用5mL丙酮溶解，75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，水浴加熱至于有機(jī)相相同的溫度，構(gòu)成水相。將有機(jī)相在600rpm攪拌下用微量注射泵以20mL/h的速度緩緩注入水相，(75±2) 1恒溫?cái)嚢?，揮盡有機(jī)溶劑，再在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌30min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的乳糖，然后分裝與5mL西林瓶中，置于_80°C低溫冰箱預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例3制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀15mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、卵磷脂40mg,溶于5mL氯仿中，75°C水浴加熱形成油相。另量取20mL注射用水,水浴加熱至與有機(jī)相相同的溫度，作為水相。將有機(jī)相用微量注射泵以15mL/h的速度滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，以揮發(fā)有機(jī)溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌40min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加3wt%的葡萄糖，然后分裝與5mL西林瓶中，置于_80°C低溫冰箱預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例4制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體
精密稱取他米巴羅汀5mg、單硬脂酸甘油酯30mg、膽固醇20mg、油酸20mg、卵磷脂40mg，溶于5mL無水乙醇中，75°C水浴加熱形成油相。另量取20mL注射用水，加入泊洛沙姆182200mg，水浴加熱至與有機(jī)相相同的溫度，作為水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌50min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的甘露醇，然后分裝與5mL西林瓶中，先-20°C預(yù)凍，再_80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例5制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、膽固醇20mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂50mg，溶于5mL氯仿中，75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，水浴加熱至于有機(jī)相相同的溫度，構(gòu)成水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌Ih,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的乳糖，然后分裝與5mL西林瓶中，先_20°C預(yù)凍，再_80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例6制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀20mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂40mg，溶于5mL無水乙醇中，置75°C水浴加熱至熔融，構(gòu)成有機(jī)相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，水浴加熱至于有機(jī)相相同的溫度,構(gòu)成水相。以25mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以SOOrpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶劑。將所得初乳在
O 2°C冰水浴下繼續(xù)以800rpm攪拌70min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加6wt%的葡萄糖，然后分裝與5mL西林瓶中，先-20°C預(yù)凍，再_80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例7制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀10mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、單硬脂酸甘油酯30mg、大豆油20mg、大豆卵磷脂40mg，溶于5mL無水乙醇中，置75°C水浴加熱至熔融，構(gòu)成有機(jī)相。另外稱取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，加熱至相同溫度，構(gòu)成水相。以25mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶劑。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌80min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的甘露醇，然后分裝與5mL西林瓶中，先-20°C預(yù)凍，再-80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例8制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀5mg、三棕櫚酸甘油酯30mg、硬脂酸20mg、維生素E20mg、Tween80100mg,溶于5mL無水こ醇中，置75°C水浴加熱至熔融,構(gòu)成有機(jī)相。另稱取十二燒基硫酸鈉200mg溶于20mL注射用水中，加熱至相同溫度,構(gòu)成水相。將有機(jī)相在800rpm攪拌下用微量注射泵以15mL/h的速度緩緩注入水相，(75±2)で恒溫?cái)嚢瑁瑩]盡有機(jī)溶劑，再在O 2°C冰水浴下以800rpm攪拌Ih,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的乳糖，然后分裝與5mL西林瓶中， 先_20°C預(yù)凍，再-80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例9制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體 精密稱取他米巴羅汀10mg、硬脂酸20mg、單硬脂酸甘油酯30mg、維生素E20mg、Tween80100mg,溶于5mL丙酮中，置75 °C水浴加熱至熔融，構(gòu)成有機(jī)相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，水浴加熱至于有機(jī)相相同的溫度,構(gòu)成水相。以15mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶剤。以10mL/h的速度用微量注射泵滴入水相，并以600rpm的速度攪拌lh，揮盡有機(jī)溶剤。將所得初乳在O 2°C冰水浴下繼續(xù)以600rpm攪拌40min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加9wt%的葡萄糖，然后分裝與5mL西林瓶中，先-20 0C預(yù)凍，再-80 0C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。實(shí)施例10制備他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體精密稱取他米巴羅汀15mg、三硬脂酸甘油酯20mg、三月桂酸甘油酯30mg、卵磷脂40mg，溶于5mL氯仿中，75°C水浴加熱形成油相。另取泊洛沙姆188200mg溶于20mL注射用水中，水浴加熱至于有機(jī)相相同的溫度，構(gòu)成水相。將有機(jī)相在600rpm攪拌下用微量注射泵以25mL/h的速度緩緩注入水相，(75±2)で恒溫?cái)嚢?，揮盡有機(jī)溶劑，再在O 2°C冰水浴下以600rpm攪拌80min,制得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。向制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加10wt%的甘露醇，然后分裝與5mL西林瓶中，先-20°C預(yù)凍，再-80°C預(yù)凍24h，置于冷凍干燥機(jī)中，凍干48h，取出加蓋密封即可。
權(quán)利要求
1.一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，其特征在于是由以下組分組成的他米巴羅汀0.05 10 wt %固體脂質(zhì)材料I 60 wt %液態(tài)脂質(zhì)0.5 30 wt %脂溶性乳化劑I 10 wt%水溶性乳化劑0.05 10 wt%凍干保護(hù)劑0或I 10 wt% 注射用水余量。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，其特征在于所述固體脂質(zhì)材料選自單硬脂酸甘油酯、甘油三酯、脂肪酸、蠟或固醇中的任一種或兩種以上的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，其特征在于所述液態(tài)脂質(zhì)選自天然植物油、中鏈脂肪酸甘油酯、油酸、亞油酸、肉豆蘧酸異丙酯、維生素A、維生素E、維生素酯或魚油中的任一種或兩種以上的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，其特征在于所述脂溶性乳化劑選自磷脂、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯中的任一種或兩種以上的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，其特征在于所述水溶性乳化劑選自泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或十二烷基硫酸鈉中的任一種或兩種以上的組合。
6.權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)所述的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體的制備方法，其特征在于包括以下步驟 (1)精密稱取他米巴羅汀、固體脂質(zhì)材料、液態(tài)脂質(zhì)和脂溶性表面活性劑，超聲使其溶于有機(jī)溶劑中，水浴加熱至70 80°C形成油相，備用； (2)將水溶性乳化劑溶于注射用水中，水浴加熱至70 80°C，作為水相，備用； (3)在轉(zhuǎn)速為500 IOOOrpm的電磁攪拌的條件下，用微量注射泵將油相緩緩滴入水相，繼續(xù)乳化30min 60min，并保持恒溫?cái)嚢?，直至有機(jī)溶劑完全揮發(fā)，形成初乳； (4)將步驟(3)得到的初乳置入0 2°C的冰水浴，低溫固化，以500 IOOOrpm的轉(zhuǎn)速電磁攪拌30 80min，制得外觀為淡藍(lán)色半透明的膠體混懸液，即為他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于還包括以下步驟(5)向步驟(4)中制得的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體中加I 10wt%的凍干保護(hù)劑,得他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體凍干制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中，有機(jī)溶劑選自無水乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷或四氫呋喃中的任意一種或任意兩種以上的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中，微量注射泵的滴加速度為10 50mL/h。
10.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于所述步驟(5)中，所述凍干保護(hù)劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、氯化鈉或海藻糖中的任意一種或任意兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體，是由以下組分組成的他米巴羅汀0.05～10wt%；固體脂質(zhì)材料1～60wt%；液態(tài)脂質(zhì)0.5～30wt%；脂溶性乳化劑1～10wt%；水溶性乳化劑0.05～10wt%；凍干保護(hù)劑0或1～10wt%；注射用水余量。制備方法為熔融-乳化-低溫固化法。本發(fā)明所制備的他米巴羅汀納米脂質(zhì)載體粒徑在100～200nm，供靜脈注射使用，與口服劑型相比，可以減少給藥劑量，在體內(nèi)具備緩釋特點(diǎn)，可延長藥物在血液中的時(shí)間，提高生物利用度。
文檔編號A61K9/19GK102961346SQ201210555428
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者黃桂華, 柳新, 王忠蘭, 劉俊麗, 席延衛(wèi) 申請人:山東大學(xué)