三環(huán)δ阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制作方法

專利名稱：三環(huán)δ阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑的制作方法
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背景技術(shù)：
術(shù)語“鴉片劑”用來指從鴉片提取的藥理活性生物堿(例如嗎啡、可待因)以及嗎啡的許多半合成同源物。在分離出具有嗎啡樣作用的肽化合物后，引入術(shù)語阿片樣物質(zhì)，統(tǒng)指所有具有嗎啡樣作用的藥物。阿片樣物質(zhì)包括具有嗎啡樣活性的各種肽(例如內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽)。然而，一些文獻(xiàn)使用普通意義上的術(shù)語“鴉片劑”，這時的鴉片劑和阿片樣物質(zhì)可以互換。另外，術(shù)語阿片樣物質(zhì)也指嗎啡樣麻醉藥物的拮抗劑，以及還用來表征與這類藥物結(jié)合的受體或者結(jié)合位點。
阿片樣物質(zhì)通常用作止痛劑，但它們還具有許多其它藥理學(xué)作用。嗎啡和相關(guān)的阿片樣物質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)產(chǎn)生其某些主要作用。這些作用是多種多樣的，包括痛覺缺失、嗜睡、心情改變、呼吸抑制、頭暈、精神模糊、煩躁不安、瘙癢、膽道壓增高、胃腸動力降低、惡心、嘔吐以及內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)變化。
當(dāng)對疼痛患者給予治療劑量的嗎啡時，他們的反應(yīng)是疼痛減弱、不適降低或者疼痛完全消失。除減輕痛苦外，一些患者感覺精神愉快。然而，當(dāng)對無痛個體給予疼痛緩減劑量的嗎啡時，感覺卻并非總是愉快的；常見的是惡心，還可能嘔吐。接著產(chǎn)生倦睡、精神不能集中、難于思考、情感淡漠、身體活動減少、視覺靈敏度降低以及嗜睡。
兩種不同類型的阿片樣分子可結(jié)合阿片樣物質(zhì)受體阿片樣肽(例如腦啡肽、強啡肽和內(nèi)啡肽)和生物堿鴉片劑(例如嗎啡、唉托啡、二丙諾啡和納洛酮)。在最初證實鴉片劑結(jié)合位點以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)1791011-1014)，阿片樣肽類似物和生物堿鴉片劑的不同藥理學(xué)和生理學(xué)作用均用于描述多種阿片樣物質(zhì)受體。相應(yīng)地，已經(jīng)描述了3種在分子上和藥理學(xué)上截然不同的阿片樣物質(zhì)受體類型δ、κ和μ。此外，人們認(rèn)為每種類型都有亞型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)541095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267495-499)。
這3種阿片樣物質(zhì)受體類型似乎在細(xì)胞水平上具有相同的功能性機制。例如，阿片樣物質(zhì)受體能抑制腺苷酸環(huán)化酶，并通過活化鉀通道及抑制Ca2+通道從而抑制神經(jīng)傳遞素的釋放(Evans，C.J.，InBiological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即將出版)；North，A.R，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1990)877025-29；Gross，R.A.，et al.，Proc Natl AcadSci USA(1990)877025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc Natl Acad SciUSA(1975)723092-96)。盡管功能機制相同，但受體選擇性藥物的功效表現(xiàn)卻很不相同(Gilbert，P.E. & Martin，W.R.，J PharmacolExp Ther(1976)19866-82)。這樣的差異可部分歸因于不同受體的解剖學(xué)部位。
在哺乳動物CNS中，相對于μ或κ受體來說，δ受體的分布更不連續(xù)，它在杏仁復(fù)合體、紋狀體、黑質(zhì)、嗅球、嗅結(jié)節(jié)、海馬結(jié)構(gòu)和大腦皮層具有高濃度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11308-14)。大鼠小腦明顯缺乏阿片樣物質(zhì)受體，包括δ阿片樣物質(zhì)受體。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界專利WO/28275(1998)中公開了阿片止痛劑二芳基亞甲基哌啶，但沒有公開或暗示本發(fā)明化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，57-61頁)公開了噻噸、呫噸、二苯并氧雜庚英和9，10-二氫化吖啶的部分亞哌啶基衍生物，它們是精神抑制藥。然而作者沒有公開或暗示本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)或活性。
英國專利GB 1128734(1966)公開了6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜庚英衍生物，它們是抗膽堿能藥、抗驚厥藥、肌肉松馳劑、鎮(zhèn)靜劑、利尿劑和/或血管活性劑。然而這些藥物在結(jié)構(gòu)上和藥理學(xué)上都與本發(fā)明化合物明顯不同。
仍然需要新型δ-阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑作為止痛劑。還需要δ-阿片樣物質(zhì)受體選擇性激動劑作為具有較少副作用的止痛劑。也需要δ-阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑作為具有較少副作用的免疫抑制劑、抗炎藥物、治療神經(jīng)病和精神病的藥物、治療泌尿系統(tǒng)疾病和生殖系統(tǒng)疾病的藥物、治療藥物及酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥以及治療呼吸道疾病的藥物。
發(fā)明概述 本發(fā)明特別涉及以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽和包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物
結(jié)構(gòu)式(I) 其中 G為-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基； R1為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2為選自以下的取代基氫；C1-8烷烴基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8環(huán)烷烴基；其中C1-8烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、巰基C1-6烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺酰基氨基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素； R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；?、硫醛基、脒基(caramimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟(C1-6)烷烴基氧基；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接于相鄰碳原子的烷烴基或烷烴基氧基取代基取代時，這2個取代基可一起構(gòu)成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的環(huán)烷烴基或環(huán)雜烷烴基； R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫；C1-6烷烴基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烴基氧基；氨基；C1-6烷烴基氨基；二(C1-6烷烴基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基；甲?；被?、吡啶基氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、二(C1-6烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、羥基羰基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟烷烴基和氟烷烴基氧基；或者任選地，當(dāng)R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基和氟(C1-6)烷烴基氧基； A為-(CH2)m-，其中m為2或3； Y為O或S； Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
在某些實施方案中，其中G為吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3為氫，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
最后，本發(fā)明特別涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的獸用和藥用組合物，其中所述組合物用于治療溫血動物的輕度至重度疼痛。
發(fā)明詳述 本文使用的以下劃線術(shù)語具有以下含義 術(shù)語“Ca-b”(其中a和b為整數(shù))是指包含a-b個碳原子的基團。例如，C1-3表示包含1-3個碳原子的基團。
“烷基(alkyl)”指飽和或不飽和的支鏈、直鏈或環(huán)狀一價烴基，其從母體烷烴、烯烴或炔烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。當(dāng)涉及具體的飽和水平時，使用如下定義的命名“烷烴基”、“烯基”和/或“炔基”。在優(yōu)選實施方案中，烷基為(C1-C6)烷基，尤其優(yōu)選(C1-C3)烷基。
“烷烴基(alkanyl)”是指飽和支鏈、直鏈或環(huán)狀一價烴基，其從母體烷烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型烷烴基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、環(huán)丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、環(huán)丁烷-1-基等。在優(yōu)選實施方案中，烷烴基為(C1-8)烷烴基，尤其優(yōu)選(C1-3)烷烴基。
“烯基”是指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈或直鏈或者環(huán)狀一價烴基，其從母體烯烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。烯基可為雙鍵的順式或反式構(gòu)象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”是指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和支鏈或直鏈或者環(huán)狀一價烴基，其從母體炔烴的一個碳原子上去除一個氫原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“雜烷基”和“雜烷烴基”分別指烷基或烷烴基，其中一個或多個碳原子(和任何必要的氫原子)獨立被相同或不同的雜原子(包括任何必要的氫或其它原子)置換。用來置換碳原子的典型雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，優(yōu)選雜原子為O、N和S。因此，雜烷烴基可包含一個或多個相同或不同的雜原子基，例如，包括但不限于橋氧(-O-)、橋二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、橋二硫(-SS-)、橋氧硫(-O-S-)、橋氧亞氨基(-O-NR′-)、亞氨基(-NR′-)、聯(lián)亞氨基(-NR′-NR′-)、連氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、疊氮撐(-NR′-N＝N-)、亞膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′獨立為氫或(C1-C6)烷基。
“母體芳環(huán)系”是指具有共軛π電子系的不飽和環(huán)系或多環(huán)系。“母體芳環(huán)系”的定義具體包括一個或多個環(huán)為芳族且一個或多個環(huán)為飽和或不飽和的稠合環(huán)系，例如茚滿、茚、非那烯(phenalene)等。典型母體芳環(huán)系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環(huán)、苯、

、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省(as-indacene)、對稱引達(dá)省(s-indacene)、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、2，4-戊二烯(penta-2，4-diene)、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等。
“芳基”是指一價芳族烴基，其從母體芳環(huán)系的一個碳原子去除一個氫原子衍生。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基團醋蒽烯、苊烯、醋亞菲基、蒽、甘菊環(huán)、苯、

、六苯并苯、熒蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不對稱引達(dá)省、對稱引達(dá)省、茚滿、茚、萘、并八苯、辛芬、艾氏劑(octalene)、卵苯、2，4-戊二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉紅省、苯并[9，10]菲、聯(lián)三萘等。在優(yōu)選實施方案中，芳基為(C5-20)芳基，尤其優(yōu)選(C5-10)芳基。特別優(yōu)選芳基為苯基和萘基。
“芳基烷基”是指一個連接碳原子(通常是末端碳原子)的氫原子被芳基置換的開烷烴基。典型的芳基烷基包括但不限于苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。當(dāng)涉及特定烷基部分時，使用命名芳基烷烴基、芳基烯基和/或芳基炔基。在優(yōu)選實施方案中，芳基烷基為(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-6)而芳基部分為(C5-20)。在特別優(yōu)選實施方案中，芳基烷基為(C6-13)，例如，芳基烷基的烷烴基、烯基或炔基部分為(C1-3)而芳基部分為(C5-10)。更優(yōu)選芳基烷基為苯基烷烴基。
“烷烴基氧基”是指飽和支鏈、直鏈或者環(huán)狀一價烴醇基，其從醇的羥基氧上脫去氫原子衍生。典型的烷烴基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、環(huán)丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、環(huán)丁烷-1-基氧基等。在優(yōu)選實施方案中，烷烴基氧基為(C1-8)烷烴基氧基，尤其優(yōu)選(C1-3)烷烴基氧基。
“母體雜芳環(huán)系”是指一個碳原子被雜原子置換的母體芳族環(huán)系?？芍脫Q碳原子的雜原子包括N、O和S?！澳阁w雜芳環(huán)系”的定義具體包括一個或多個環(huán)為芳族并且一個或多個環(huán)為飽和或不飽和的稠合環(huán)系，例如，砷雜茚、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氫吲哚、呫噸等。典型的母體雜芳環(huán)系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。
“雜芳基”是指一價雜芳族基，其從母體雜芳環(huán)系的一個原子去除一個氫原子衍生。典型的雜芳基包括但不限于衍生于以下雜芳環(huán)的基團咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫噸等。在優(yōu)選實施方案中，雜芳基為5至20元雜芳基，尤其優(yōu)選5至10元雜芳基。
“環(huán)雜烷基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)烷基。在某些特定實施方案中，環(huán)雜烷基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烷基部分包括但不限于衍生于以下環(huán)雜烷的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。在優(yōu)選實施方案中，環(huán)雜烷基為3至6元環(huán)雜烷基。
“環(huán)雜烷烴基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)烷烴基。在某些特定實施方案中，環(huán)雜烷烴基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烷烴基部分包括但不限于衍生于以下環(huán)雜烷烴的基團咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。在優(yōu)選實施方案中，環(huán)雜烷烴基為3至6元環(huán)雜烷烴基。
“環(huán)雜烯基”是指一個碳原子被N、O或S置換的飽和單環(huán)或雙環(huán)烯基。在某些特定實施方案中，環(huán)雜烯基可包含最多4個獨立選自N、O或S的雜原子。典型的環(huán)雜烯基部分包括但不限于衍生于以下環(huán)雜烯的基團咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氫吲哚、吡喃等。在優(yōu)選實施方案中，環(huán)雜烷烴基為3至6元環(huán)雜烷烴基。
“取代(的)”是指一個或多個氫原子各自獨立被相同或不同的取代基置換的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X獨立為鹵素(優(yōu)選-F、-Cl或-Br)，各R獨立為本文定義的-H、烷基、烷烴基、烯基、炔基、亞烷基、亞炔基、芳基、芳基烷基、芳基雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基或雜芳基-雜烷基。優(yōu)選取代基包括羥基、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷烴基氧基、氟烷烴基氧基、氟烷基、C1-8烷基硫基、C3-8環(huán)烷基、C3-8環(huán)烷烴基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8環(huán)烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烴基氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲?；?、氨基甲?；⒈交?、芳?；?、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
關(guān)于取代基，術(shù)語“獨立地”指當(dāng)可能存在2個以上的所述取代基時，所述取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先敘述指定側(cè)鏈的末端部分，然后敘述接近連接點方向的相鄰官能團。因此，例如，“苯基C1-6烷烴基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基團
本發(fā)明特別涉及以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽和包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物
結(jié)構(gòu)式(I) 其中 G為-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺酰基、C1-8烷烴基磺?；被被驶?、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基； R1為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2為選自以下的取代基氫；C1-8烷烴基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8環(huán)烷烴基；其中C1-8烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、巰基C1-6烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被?； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素； R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基，其中苯基、萘基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟(C1-6)烷烴基氧基；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接于相鄰碳原子的烷烴基或烷烴基氧基取代基取代時，這2個取代基可一起構(gòu)成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的環(huán)烷烴基或環(huán)雜烷烴基； R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫；C1-6烷烴基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烴基氧基；氨基；C1-6烷烴基氨基；二(C1-6烷烴基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烴基羰基；C1-6烷烴基羰基氧基；C1-6烷烴基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烴基氨基羰基；二(C1-6烷烴基)氨基羰基；C1-6烷烴基羰基氨基；C1-6烷烴基硫基；C1-6烷烴基磺?；?；鹵素；羥基；氰基；羥基羰基；C6-10芳基；苯并二氫吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烴基和氟烷烴基氧基；或者任選地，當(dāng)R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基和氟(C1-6)烷烴基氧基； A為-(CH2)m-，其中m為2或3； Y為O或S； Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
在某些實施方案中，本發(fā)明特別涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物和包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的組合物；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
本發(fā)明一個實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中結(jié)構(gòu)編號和取代基如本文所示。

結(jié)構(gòu)式(I) 本發(fā)明還特別涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物的止痛和退熱用途
結(jié)構(gòu)式(I) 其中 G為-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；?、C1-8烷烴基磺酰基氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基； R1為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基； R2為選自以下的取代基氫；C1-8烷烴基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基和C1-8環(huán)烷烴基；其中C1-8烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、巰基C1-6烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳基氧基；其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺酰基氨基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素； R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺酰基、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟(C1-6)烷烴基氧基；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接于相鄰碳原子的烷烴基或烷烴基氧基取代基取代時，這2個取代基可一起構(gòu)成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的環(huán)烷烴基或環(huán)雜烷烴基； R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫；C1-6烷烴基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烴基氧基；氨基；C1-6烷烴基氨基；二(C1-6烷烴基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基；甲?；被?；吡啶基氨基；C1-6烷烴基羰基；C1-6烷烴基羰基氧基；C1-6烷烴基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烴基氨基羰基；二(C1-6烷烴基)氨基羰基；C1-6烷烴基羰基氨基；C1-6烷烴基硫基；C1-6烷烴基磺?；?；鹵素；羥基；氰基；羥基羰基；C6-10芳基；苯并二氫吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烴基和氟烷烴基氧基；或者任選地，當(dāng)R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-； R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基和氟(C1-6)烷烴基氧基； A為-(CHx)m-，其中m為2或3； Y為O或S； Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
在某些實施方案中，當(dāng)G為吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3為氫時，R4不為氫；條件是當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
本發(fā)明實施方案包括結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中，優(yōu)選地 a)G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； b)G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G(這里所述的)的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； c)G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基；其中G(這里所述的)的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；但是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； d)R1為選自氫和C1-4烷烴基的取代基； e)R1選自氫、甲基、乙基和丙基； f)R1選自氫、甲基或乙基； g)R2選自氫；C1-4烷烴基；苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基和C1-6環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、羥基(C1-4)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和氟基； h)R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基、羥基和C1-6烷烴基硫基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自C1-4烷烴基和羥基的取代基取代； i)R2選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自C1-3烷烴基和羥基的取代基取代； j)R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； k)R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代； 1)R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； m)R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基； n)R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基； o)R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羥基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基； p)R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫和鹵素； q)R5為氫； r)A為-(CH2)2-3-； s)A為-(CH2)2-； t)Y為O或S； u)Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)； v)Z為O、NH、或N(OH)； w)Z為O或NH； aa)G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基； bb)G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基； cc)G為-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任選被氧代基取代的二唑基，或者任選被(C1-8)烷烴基羰基氨基取代的苯基； dd)G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基； ee)R2選自氫和C1-4烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被苯基取代；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)，其中所述吡咯烷基環(huán)任選被羥基取代； ff)R2選自氫、甲基、乙基和苯乙基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； gg)R2為乙基或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； hh)R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、異喹啉基和四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； ii)R3選自氫、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苯甲基、苯乙基、烯丙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基； jj)R3選自氫、苯甲基、烯丙基、甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； kk)R3選自氫、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基； 11)R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基、氨基羰基、氯基和羥基； mm)R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲氧基和羥基，其中所述甲氧基和羥基在α′位上； nn)R4為1個取代基且為氫或α′位上的羥基； oo)R4為1個取代基且為氫； pp)R4為1個取代基且為α′位上的羥基； qq)Y為氧 以及上述a)至qq)的組合。
本發(fā)明一個實施方案為結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； R1為氫或C1-4烷烴基； R2選自氫；C1-4烷烴基；苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的苯基和C1-6環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被换蛘逺1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、羥基(C1-4)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和氟基； R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基； R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫和鹵素； A為CH2CH2； Y為O或S； Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
本發(fā)明再一個實施方案為結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G(這里所述的)的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； R1選自氫、甲基、乙基和丙基； R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基、羥基和C1-6烷烴基硫基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基； R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基，其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代； R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O或S； Z為O、NH或N(OH)。
本發(fā)明再一個實施方案涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物，其中 G選自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； R1為氫、甲基或乙基； R2獨立選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基； R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基； R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基； A為CH2CH2； Y為O或S； Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案為結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基； R1為氫、甲基或乙基； R2選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)； R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中雜芳基選自氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基；其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述部分選自-O(CH2)1-3O-； R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O或S； Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的組合物，其中G獨立選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；R1為氫、甲基或乙基；R2為選自氫、C1-4烷烴基和苯基的取代基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氫、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；A為CH2CH2；Y為O或S；且Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；R1為氫、甲基或乙基；R2為選自氫、C1-4烷烴基和苯基的取代基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、甲氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基；R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氫、甲基、甲基硫基乙基和苯乙基；R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羥基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基；A為CH2CH2；Y為O或S；且Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的組合物，其中G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；R1為氫、甲基或乙基；R2為選自氫、C1-4烷烴基和苯基的取代基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、甲氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基；R3為選自以下的取代基氫、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基；R4為獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、羥基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基和α′-或β′-呋喃基；A為CH2CH2；Y為O或S；且Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中R4優(yōu)選在結(jié)構(gòu)式(I)的α′-或β′-位上取代。
本發(fā)明再一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基； R1為C1-4烷烴基或氫； R2為氫或任選被苯基取代的C1-4烷烴基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)； Z為NH或氧； R3為吡啶基(C1-8)烷烴基、呋喃基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基、氫、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烴基、咪唑基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基或噻唑基(C1-8)烷烴基； R4為1至3個選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、羥基、鹵素、氨基羰基和苯基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O； Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任選被氧代基取代的二唑基，或任選被(C1-8)烷烴基羰基氨基取代的苯基； R1為C1-4烷烴基或氫； R2為氫或C1-4烷烴基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)； Z為NH或氧； R3為吡啶基(C1-8)烷烴基、呋喃基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基、氫、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烴基、咪唑基(C1-8)烷烴基或苯基(C1-8)烷烴基； R4為1至3個選自以下的取代基氫、羥基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O； Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基， R1為氫、乙基或甲基， R2為甲基、乙基、苯乙基或氫； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基； Z為NH或氧； R3為吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苯甲基或烯丙基； R4為1至3個選自以下的取代基氫、羥基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O； Z為O或NH。
本發(fā)明再一實施方案涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中 G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基， R1為氫或乙基； R2為氫或乙基； 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成3-羥基吡咯烷-1-基； Z為NH或氧； R3為吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、烯丙基或苯甲基； R4為氫、甲氧基或羥基； R5為氫； A為CH2CH2； Y為O； Z為O或NH。
在結(jié)構(gòu)式(I)的某些實施方案中，R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；Z為氧。
在結(jié)構(gòu)式(I)的某些實施例中，當(dāng)R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)時，Z為氧。
本發(fā)明再一實施方案涉及包含選自以下化合物的組合物 1)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為1H-咪唑-2-基-甲基；R4為α′-羥基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 2)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為呋喃-3-基-甲基；R4為α′-羥基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 3)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為α′-羥基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 4)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為α′-甲氧基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 5)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為吡啶-2-基-甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 6)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為呋喃-3-基-甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 7)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為噻吩-2-基-甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 8)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為苯甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 9)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為吡啶-3-基；R3為呋喃-3-基-甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 10)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為呋喃-2-基甲基；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 11)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為α′-甲基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 12)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為α′-苯基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 13)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 14)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 15)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為β″-溴基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 16)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 17)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為α′-氯基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 18)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為N，N-二乙基氨基羰基；R3為H；R4為β″-氟基；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 19)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為2-甲基羰基氨基-苯基；R3為H；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-；和 20)結(jié)構(gòu)式(I)化合物，其中G為吡咯烷-1-基；R3為H；R4為H；R5為H；Y為O；且A為-CH2CH2-； 本發(fā)明再一實施方案涉及選自以下的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽和包含上述化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽的組合物 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3-(3-呋喃-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3-(3-噻吩-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； 3-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-喹啉； 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； 3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； [9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺； 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚； 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚； 6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚； 6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚； 9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚； 9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚； 3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷； N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羥基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺； N-(2-{5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺； 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒； 9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒； N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒； 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； 3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮； [9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮； [9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮； [9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮； (3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮。
本發(fā)明再一個實施方案為包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的左旋異構(gòu)體。在本文中，基本不含是指下式的左旋異構(gòu)體計算值小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％
本發(fā)明再一個實施方案為包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的左旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的右旋異構(gòu)體。在本文中，基本不含是指下式的右旋異構(gòu)體計算值小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(I)化合物的內(nèi)型異構(gòu)體，其中所述化合物基本不含所述化合物的外型異構(gòu)體。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的內(nèi)型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的外型異構(gòu)體。在此處，基本不含是指外型異構(gòu)體含量25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(I)化合物的外型異構(gòu)體，其中所述化合物基本不含所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的外型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。在此處，基本不含是指內(nèi)型異構(gòu)體含量小于25％，優(yōu)選小于10％、更優(yōu)選小于5％、甚至更優(yōu)選小于2％以及甚至更優(yōu)選小于1％。
在其它實施方案中，本發(fā)明的組合物包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物的內(nèi)型異構(gòu)體和外型異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物也可以藥物學(xué)上可接受鹽的形式存在。對于醫(yī)學(xué)用途，本發(fā)明化合物的鹽是指無毒的“藥物學(xué)上可接受的鹽”(參見International J. Pharm.，1986，33，201-217；J. Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，l，1)。然而，其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鹽仍然可以用于制備本發(fā)明化合物或它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。典型的有機酸或無機酸包括但不限于鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、草酸、撲酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的有機堿或無機堿包括但不限于堿性鹽或陽離子鹽，例如芐星、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅。
本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的前體藥物。通常，這樣的前體藥物為在活體內(nèi)易于轉(zhuǎn)化為所需化合物的官能衍生物。因此，在本發(fā)明治療方法中，術(shù)語“給予”包括使用公開的具體化合物或者使用雖不是具體公開但在其給予患者后能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明特定化合物的化合物以治療所述各種疾病。合適前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法參見，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本發(fā)明化合物具有至少一個手性中心時，它們可相應(yīng)地以對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明化合物具有2個或2個以上手性中心時，它們還可能存在非對映異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有這樣的異構(gòu)體及其混合物屬于本發(fā)明范疇。此外，本發(fā)明化合物的某些晶形可能是多晶形，而這樣的多晶形物也屬于本發(fā)明范疇。另外，某些化合物可與水(即水合物)或常規(guī)有機溶劑形成溶劑化物，這樣的溶劑化物也屬于本發(fā)明范疇。
對于本發(fā)明化合物制備過程中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體混合物，用常規(guī)技術(shù)(例如制備型色譜法)可分離這些異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可以制備為外消旋形式，或者各個對映異構(gòu)體可通過對映體專一性合成法或拆分法制備。這些化合物可用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分為它們的單獨對映異構(gòu)體，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-對甲苯甲?；?d-酒石酸和/或(+)-二-對甲苯甲?；?1-酒石酸)成鹽而形成非對映體對，然后分步結(jié)晶，最后再生游離堿。這些化合物也可如下拆分首先形成非對映體酯或酰胺，然后色譜分離，最后去除手性助劑?；蛘?，這些化合物可通過手性HPLC柱拆分。
在制備本發(fā)明化合物的任何過程中，對所涉及的任何分子的敏感性或反應(yīng)性基團進行保護是必要的和/或可取的。可用常規(guī)保護基方法進行保護，例如參見Protective Groups in Organic Chemistry ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期適當(dāng)?shù)臅r候，用本領(lǐng)域已知方法可除去這些保護基。
雖然本發(fā)明化合物(包括它們的藥物學(xué)上可接受的鹽和藥物學(xué)上可接受的溶劑化物)可單獨給予，但它們通常與根據(jù)給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)或獸醫(yī)學(xué)實踐選取的藥用載體、賦形劑或稀釋劑混合給予。因此，本發(fā)明涉及藥用和獸用組合物，其包含結(jié)構(gòu)式(I)化合物和一種或多種藥物學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
舉例來講，在本發(fā)明藥用和獸用組合物中，本發(fā)明化合物可與任何合適的粘合劑、潤滑劑、懸浮劑、包衣劑和/或增溶劑混合。
只要合適，化合物片劑或膠囊劑可以一次給予一片(粒)、二片(粒)或更多。還可以給予化合物的持續(xù)釋放制劑。
或者，通結(jié)構(gòu)式(I)化合物可通過吸入給藥或者以栓劑或陰道栓劑形式給藥，或者它們可以以下形式局部應(yīng)用洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑或撒布粉。透皮給予的替代方法是使用皮膚貼劑。例如，它們可摻入聚乙二醇或液體石蠟的水乳狀液組成的霜劑。它們也可以1至10％(重量)濃度摻入白蠟或白軟石蠟堿組成的軟膏劑，需要時一起摻入穩(wěn)定劑和防腐劑等。
對于某些應(yīng)用，優(yōu)選組合物以包含賦形劑(例如淀粉或乳糖)的片劑形式口服給予，或者以膠囊劑或卵形劑(ovule)單獨或者與賦形劑混合的形式給予，或者以包含調(diào)味劑或著色劑的酏劑、溶液劑或混懸劑形式給予。
組合物(以及單獨的化合物)還可腸胃外注射，例如陰莖海綿體內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下。在這種情形下，組合物應(yīng)包含合適的載體或稀釋劑。
腸胃外給藥時，組合物最好以無菌水溶液劑形式使用，所述溶液劑可包含其它物質(zhì)(例如足夠的鹽或單糖)以配制血液的等滲溶液。
口腔和舌下給藥時，組合物可以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式給予。
進一步舉例來講，根據(jù)常規(guī)制藥配制技術(shù)充分混合一種或多種本發(fā)明化合物以及藥用載體，可以制備包含一種或多種用作有效成分的本發(fā)明化合物的藥用和獸用組合物。載體可根據(jù)所需的給藥途徑(例如口服、腸胃外)使用不同形式。因此對于液體口服制劑(例如混懸劑、酏劑和溶液劑)，合適的載體和添加劑包括水、二元醇、油類、一元醇、調(diào)味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑等；對于固體口服制劑(例如散劑、膠囊劑和片劑)，合適的載體和添加劑包括淀粉、糖、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。固體口服制劑也可用糖類物質(zhì)包衣或腸包衣以調(diào)控主要位置的吸收。腸胃外給藥時，載體通常包括無菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混懸劑或溶液劑也可利用水性載體和適當(dāng)?shù)奶砑觿┲苽洹?br> 方便的是，本發(fā)明化合物可以單一日劑量給予，或者將總?cè)談┝糠?至4次/日給予。此外，本發(fā)明化合物可經(jīng)局部使用合適的鼻內(nèi)載體以鼻內(nèi)劑型給藥，或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的透皮貼形式給藥。對于透皮傳輸系統(tǒng)形式給藥，劑量給予在整個給藥方案中當(dāng)然是連續(xù)性而不是間歇性的。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也很清楚，本發(fā)明活性化合物或其藥用組合物的治療有效劑量應(yīng)根據(jù)所需效果而變化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可迅速確定應(yīng)當(dāng)給予的最佳劑量，并且根據(jù)所使用的具體化合物、給藥方式、制劑效力以及疾病的發(fā)展程度調(diào)整劑量。另外，必須根據(jù)受治療的具體患者的相關(guān)因素(包括患者的年齡、體重、飲食和給藥時間)將劑量調(diào)整到合適水平。因此上述劑量為平常情形下的舉例。個別情形當(dāng)然會有較高或較低的劑量范圍，這樣的劑量范圍屬于本發(fā)明范疇。
每當(dāng)患者需要使用本發(fā)明化合物作為止痛劑時，本發(fā)明化合物可以任何前述組合物形式和劑量方案給予，或者按照本領(lǐng)域確定的那些組合物和劑量方案給予。
本發(fā)明還提供藥用或獸用藥包或藥盒，其包含一個或多個填充本發(fā)明一種或多種成分的藥用和獸用組合物的容器。任選與這樣的容器一起給出說明書(其符合管理藥品或生物制品的制造、使用或銷售的政府機構(gòu)的規(guī)定格式)，說明管理制造、使用或銷售的政府機構(gòu)批準(zhǔn)人用給藥。
本發(fā)明化合物可以鎮(zhèn)痛有效劑量給藥以治療溫血動物(例如人)的輕度至重度疼痛。在普通人(70公斤)1至4次/天的給藥方案中，劑量范圍為約0.1毫克至15,000毫克有效成分，優(yōu)選約50毫克至3500毫克，或者更優(yōu)選約100毫克至1000毫克有效成分；但是本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明活性化合物的治療有效劑量應(yīng)根據(jù)所治療的疼痛類型變化。
優(yōu)選口服給藥的藥用組合物為片劑，所述片劑包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量。
本發(fā)明范圍的疼痛的實例包括但不限于炎癥性疼痛、中樞性疼痛、外周性疼痛、內(nèi)臟疼痛、結(jié)構(gòu)性或軟組織損傷相關(guān)性疼痛、進行性疾病相關(guān)性疼痛、神經(jīng)病性疼痛以及急性疼痛(由例如急性損傷、外傷或手術(shù)引起)和慢性疼痛(由例如頭痛以及由神經(jīng)病、中風(fēng)后遺癥、癌癥和偏頭痛引起)。
本發(fā)明化合物還可用作免疫抑制劑、抗炎藥物、治療和預(yù)防神經(jīng)病和精神病(例如抑郁癥和帕金森氏病)的藥物、治療泌尿系統(tǒng)疾病和生殖系統(tǒng)疾病的藥物(例如尿失禁和早泄)、治療藥物濫用和酒精濫用的藥物、治療胃炎和腹瀉的藥物、心血管藥物和心臟保護藥物以及治療呼吸道疾病的藥物。
本發(fā)明化合物還用于治療以下疾病引起的疼痛骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛(fibromyalgia)、偏頭痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、蛇咬傷(特別是毒蛇咬傷)、蜘蛛咬傷、昆蟲螫傷、神經(jīng)原性膀胱、良性前列腺肥大、間質(zhì)性膀胱炎、鼻炎、接觸性皮炎/過敏、癢病、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、蜂窩織炎、灼痛、坐骨神經(jīng)炎、下頜關(guān)節(jié)神經(jīng)痛、周圍神經(jīng)炎、多神經(jīng)炎、殘肢疼痛、幻肢疼痛、術(shù)后腸梗阻、膽囊炎、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征、口部神經(jīng)性疼痛、夏科氏痛、反射交感性營養(yǎng)不良、格巴二氏綜合征、感覺異常性股痛、灼口綜合征、皰疹后神經(jīng)痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神經(jīng)痛、叢集性頭痛、偏頭痛、周圍神經(jīng)病、雙側(cè)性周圍神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia)、三叉神經(jīng)痛、視神經(jīng)炎、發(fā)熱后神經(jīng)炎、游走性神經(jīng)炎、節(jié)段性神經(jīng)炎、軸節(jié)性神經(jīng)炎、神經(jīng)元炎、頸臂神經(jīng)痛、腦神經(jīng)痛、膝狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、偏頭痛性神經(jīng)痛、特發(fā)性神經(jīng)痛、肋間神經(jīng)痛、乳房神經(jīng)痛、摩頓氏神經(jīng)痛、鼻睫部神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、紅斑性肢痛病、斯路德氏神經(jīng)痛、蝶腭神經(jīng)痛、眶上神經(jīng)痛、翼管神經(jīng)痛、炎癥性腸病、腸易激綜合癥、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、腸病、腸易激綜合癥、竇性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、分娩、痛經(jīng)和癌癥。
使用本發(fā)明化合物治療例如上述疾病或病癥時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可使用建立的動物模型確定治療有效量。普通人(70公斤)1至4次/天給予的有效成分的劑量范圍可能為約0.01毫克至15,000毫克。
通用合成方法 本發(fā)明代表性化合物可根據(jù)下面介紹的通用合成方法合成，而且接下來的流程舉例說明了這些方法。因為流程為舉例性說明，所以本發(fā)明不因下述化學(xué)反應(yīng)和條件而受到限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知如何制備流程中使用的各種起始原料。
流程1和2舉例性說明了如何制備本發(fā)明化合物。兩個流程以同一總體方案進行。在階段1，用連接基-Y-連接兩個苯環(huán)制備中間體1A和1B。連接基-Y-可為氧或硫。一個苯環(huán)帶有基團Q，該基團易于轉(zhuǎn)化為這里所述的取代基G。這樣的Q基團的實例為氟基、溴基、氰基、碘、羧基或三氟甲磺?；趸Ｒ粋€苯環(huán)必須帶有與連接基-Y-相鄰位置上的羧酸或者羧酸的前體。流程1和2的區(qū)別在于流程1的羧酸在有Q基的苯環(huán)上(1A)，而流程2的羧酸官能團在沒有Q基的苯環(huán)上(1B)。
流程1
流程2
在階段1，在兩個單環(huán)中間體之間構(gòu)建連接基-Y-。在流程1的階段1，可用苯酚鹽或苯硫酚鹽int 1通過親核芳族置換，置換中間體int 2(其中Q′為很容易轉(zhuǎn)化為羧酸的吸電子基團，例如氰基或烷氧羰基)的氟形成橋。然后int 3與堿金屬氫氧化物水解獲得1A化合物。
流程1，階段1
為了制備1B化合物，可用苯酚鹽或苯硫酚鹽(int 4)通過親核芳族置換，置換中間體int 5的氟構(gòu)建橋。然后int 6與堿金屬氫氧化物水解獲得1B化合物。
流程2，階段1
在階段1之后，兩個流程相同。在階段2，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸或多磷酸將化合物1A和1B環(huán)?；?，將其轉(zhuǎn)化為酮2?；蛘咴摥h(huán)化通過用例如亞硫酰氯將酸1A和1B轉(zhuǎn)化為?；韧瓿?，然后在存在路易斯酸例如氯化鋁下進行Friedel-Crafts環(huán)閉合。
另外，階段1和2可反過來進行以獲得化合物2，準(zhǔn)備進入階段3。例如，甲醚(int 7)與適當(dāng)取代的?；?int 8)Friedel-Crafts?；?，獲得酮(int 9)，它同時在反應(yīng)條件下脫甲基。接下來通過親核芳族置換形成橋-Y-，獲得化合物2，準(zhǔn)備進入階段3。
流程3，階段1和2
在階段3，將化合物2的Q官能團轉(zhuǎn)化為G基團，該G基團可以是-C(Z)N(R1)R2、芳基取代基，或者如這里所述的適當(dāng)雜環(huán)，以獲得結(jié)構(gòu)式3的化合物。在化合物2的Q官能團為鹵素或者三氟甲磺?；趸鶗r，可以用一氧化碳、脂肪醇、三烷烴基胺和鈀催化劑例如雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，通過烷氧基羰基化將其轉(zhuǎn)化為酯。隨后，在Q為酯時，該酯可水解為羧酸。然后可以使該羧酸分別與氨、伯胺或仲胺偶合構(gòu)成伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺?；蛘撸人嶂刘０返霓D(zhuǎn)化可如下進行用亞硫酰氯、草酰氯或類似物產(chǎn)生?；?，然后在堿金屬氫氧化物存在下用氨或胺進行Schotten-Baumann反應(yīng)。或者，羧酸至酰胺的轉(zhuǎn)化可通過使用肽偶合劑(如1，3-雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或類似物)進行?；蛘撸タ膳c二甲基氨基鋁反應(yīng)直接轉(zhuǎn)化為酰胺。
經(jīng)過酯制備化合物3的替代方法是通過腈將Q基轉(zhuǎn)化為取代基G(其中G為脒基或雜環(huán))。用Zn(CN)2和鈀催化劑例如(Ph3P)4Pd處理化合物2(當(dāng)Q為溴基或者三氟甲磺?；趸鶗r)可合成腈，或者用CuCN于高溫處理化合物2合成腈。為合成脒基官能團，在堿性條件下用羥胺處理腈得到肟。在微波照射下，用伯胺或仲胺、CuCl和堿金屬碳酸鹽在醇性溶劑中處理肟得到本發(fā)明的脒基化合物?？墒褂肅EM Discover或者Personal Chemistry Smith Synthesizer微波儀進行微波加速反應(yīng)。在制備其中G為雜環(huán)的化合物時，上述肟是助成的。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種親電子試劑，可以環(huán)化肟得到本發(fā)明的雜環(huán)。例如，肟與CDI反應(yīng)得到二唑酮，用TCDI處理肟得到相應(yīng)的二唑硫酮。同樣地，在叔胺存在下用亞硫酰氯處理肟得到本發(fā)明的氧雜噻二唑。
或者，Q為鹵素原子或三氟甲磺?；趸幕衔锟蓞⑴c過渡金屬元素介導(dǎo)的偶合反應(yīng)，例如Suzuki、Stille或Negishi反應(yīng)。
為了進行階段4，使9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]亞壬基或8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]亞辛基官能團與三環(huán)系連接(置換酮)獲得4型化合物。該轉(zhuǎn)化可如下進行通過低價鈦試劑(例如四氯化鈦與鋅粉加成獲得的試劑)進行酮3與9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮或8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮的McMurray縮合反應(yīng)。或者，可將3-(9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基)鹵化鎂或3-(8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基)鹵化鎂加入酮，獲得甲醇。將這樣的甲醇與酸性試劑(例如甲酸、硫酸或三氟乙酸)脫水獲得4型化合物。
如果需要，階段3和4的操作可以相反的順序進行。如流程1和2所示，化合物4的氮原子可帶有基團P。這種基團可為烷烴基、烯基或芳烷烴基，在這些情形下，它們?yōu)楸景l(fā)明治療用途產(chǎn)品?；鶊FP還可為三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
可還原化合物4的烯烴獲得相應(yīng)的烷烴(階段5)。進行這種轉(zhuǎn)化可通過用碘化氫在氯仿中或者碘化三甲基硅烷和乙醇的混合物在氯仿中處理化合物4，獲得化合物5。可除去基團P制備游離胺6(階段6)?？墒褂媚承┧嵝栽噭?例如溴化氫)或碘化三甲基硅烷進行這種轉(zhuǎn)化?；蛘撸?dāng)P為三氟甲基羰基時，可使用堿性試劑(例如醇性溶劑中的碳酸鉀)除去P。帶有易于斷裂基團(例如甲基、烯丙基或苯甲基)的5型化合物可用氯甲酸烷烴基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)處理從而轉(zhuǎn)化為上述烷氧基羰基衍生物。
階段5和6可以反過來進行，獲得化合物6。在這種情形下，如上所述的除去基團P在還原烯烴之前進行。
最后，如階段7所示，叔胺6可轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)式7的化合物。這些轉(zhuǎn)化可用羰基化合物和還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或四甲基三乙酰氧基硼氫化銨)通過還原性烷基化進行。或者，可用適當(dāng)?shù)耐榛噭?例如鹵化物或甲苯磺酸酯型取代的烷烴基、烯基或芳烷基)和有機堿或無機堿來處理結(jié)構(gòu)式6的胺。
最后，也可通過以下順序進行階段5至7從而使化合物4轉(zhuǎn)化為化合物7階段6，然后是階段7，然后是階段5。在這種情形下，在引入R3之前用上述方法除去基團P。最后的步驟包括還原烯烴獲得結(jié)構(gòu)式(I)相應(yīng)的飽和碳-碳鍵。
所需的本發(fā)明終產(chǎn)物可包括R4的化學(xué)修飾。這樣的轉(zhuǎn)化可包括用試劑(例如三鹵化硼)脫烷基化低級烷基醚，獲得相應(yīng)的醇。R4為鹵素原子的化合物可參與過渡金屬元素介導(dǎo)的偶合反應(yīng)，例如Suzuki、Stille或Negishi反應(yīng)。
在階段4、5或6后，可通過手性固定相色譜法將手性的結(jié)構(gòu)式(I)化合物分離為它們的對映異構(gòu)體?；蛘?，5、6和7型堿性化合物可通過與手性酸混合轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)鹽，然后通過分級結(jié)晶法拆分為它們的對映異構(gòu)體。
通常優(yōu)選將每個反應(yīng)步驟相應(yīng)的產(chǎn)物從反應(yīng)混合物的其它成分中分離，并在用作后來步驟的起始原料前將其提純。典型的分離方法包括蒸發(fā)、萃取、沉淀和過濾。典型的提純方法包括柱色譜法(Still，W.C.et.al.，J. Org.Chem.1978，43，2921)、薄層色譜法、結(jié)晶和蒸餾。最終產(chǎn)品、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)通過分光鏡分析法、光譜測定法和分析法確認(rèn)，包括核磁共振(NMR)、質(zhì)譜法(MS)和液相色譜法(HPLC)。在制備本發(fā)明化合物的說明中，乙醚、四氫呋喃和二氧六環(huán)為一般實施例的醚性溶劑；苯、甲苯、己烷和環(huán)己烷為典型的烴溶劑，而二氯甲烷和二氯乙烷為代表性的鹵代烴溶劑。在產(chǎn)物分離為酸加成鹽的情形下，游離堿可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。在產(chǎn)物分離為酸加成鹽的情形下，所述鹽可包含1當(dāng)量或幾當(dāng)量所述酸。本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體可用手性HPLC分離。
本發(fā)明代表性化合物可根據(jù)上述通用合成法合成，在其后的流程中進行了更具體的舉例說明。由于流程為舉例性說明，所以本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)和條件不應(yīng)當(dāng)對本發(fā)明構(gòu)成限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知如何制備流程中使用的各種起始原料。
縮寫詞 CDI ＝1，1′-羰基二咪唑 DBN ＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯 DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺 dppf ＝二苯基膦二茂鐵 Et ＝乙基 h＝小時 HBTU ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 Me ＝甲基 min ＝分鐘 TCDI ＝1，1′-硫代羰基二咪唑 PPA ＝多磷酸 t-Boc＝叔-丁氧基羰基 TFA ＝三氟乙酸 THF ＝四氫呋喃 μW ＝微波照射 W＝瓦 盡管為了清楚理解，已經(jīng)用實例詳細(xì)描述了前述發(fā)明，但對技術(shù)人員顯而易見的是，某些改變和修改包括于本發(fā)明中，并可在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)實施，而無需過多試驗，該附加權(quán)利要求通過非限制的舉例說明體現(xiàn)。
因此，上文所引用的所有出版物和專利為所有目的，以其整體引用方式并入本文，如同各出版物和專利如此單獨指明。
實施例 實施例A
步驟1 4-溴-2-苯氧基芐腈，1a 將氫化鈉(12克，300毫摩爾；60％重量)稱量加入燒瓶，用己烷清洗幾次，以洗掉油。傾析出己烷后丟棄，將DMF加入燒瓶。將苯酚(23.5克，250毫摩爾)的DMF溶液(100毫升)滴加入NaH混合物，室溫下攪拌。滴加入4-溴-2-氟芐腈(50克，250毫摩爾)的DMF(100毫升)溶液。添加完成后，加熱反應(yīng)物至回流20小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，傾入冷的1N NaOH中。形成細(xì)的褐色沉淀，真空過濾收集，獲得62.04克(226毫摩爾)的標(biāo)題化合物4-溴-2-苯氧基芐腈，1a。MS m/z(MH+)＝277。
步驟2 4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a 向4-溴-2-苯氧基芐腈，1a(35.3克，129毫摩爾)的EtOH(130毫升)溶液加入20％NaOH水溶液(340毫升)。加熱反應(yīng)物至回流20小時。冷卻混合物至室溫后傾入6N HCl中形成沉淀。真空過濾收集該固體，溶于3∶1的THF-乙醚，用鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。該固體在真空60℃下干燥過夜，獲得35.1克(128毫摩爾)的標(biāo)題化合物4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a。MS m/z(MH+)＝292。
步驟3 3-溴-呫噸-9-酮，3a 向4-溴-2-苯氧基-苯甲酸，2a(35.1克，120毫摩爾)的二氯甲烷(350毫升)懸浮液于零℃滴加入三氟乙酸酐(20.3毫升，144毫摩爾)，攪拌反應(yīng)物15分鐘。滴加入三氟化硼乙醚合物(1.46毫升，12.0毫摩爾)。室溫下攪拌1小時使反應(yīng)物均勻。將反應(yīng)物傾入1N NaOH中，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物3-溴-呫噸-9-酮，3a(32.14克，116毫摩爾)。MS m/z(MH+)＝275。
步驟4 9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a 向3-溴-呫噸-9-酮，3a(20克，72.2毫摩爾)的2∶1MeOH/DMF溶液(600毫升)加入三乙胺(40毫升，290毫摩爾)，溶液經(jīng)氬脫氣。加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(2.0克，2.85毫摩爾)，將反應(yīng)物移入壓力容器中并充入150psi CO(克)。在90℃下加熱反應(yīng)物24小時。完成后，冷卻反應(yīng)物至40℃，加入二氯甲烷。趁熱過濾反應(yīng)物，蒸干獲得粗產(chǎn)物。用乙醇重結(jié)晶獲得16.62克(65.4毫摩爾)的標(biāo)題化合物9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a。MS m/z(MH+)＝255。
步驟5 9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，5a 將9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a(16.6克，65.3毫摩爾)在3NNaOH(250毫升)和EtOH(250毫升)中的懸浮液加熱至回流1小時。蒸干EtOH并將反應(yīng)物傾入冰的6N HCl中，用1∶1的THF/乙醚萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后蒸干，在真空烘箱中于50℃干燥過夜后，獲得13.35克(55.6毫摩爾)的標(biāo)題化合物9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，5a。
步驟6 9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a 向9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，5a(13.4克，55.6毫摩爾)在二氯甲烷(220毫升)中的懸浮液加入亞硫酰氯(24.4毫升，330毫摩爾)。加熱該混合物至回流6小時，每小時加入約10毫升亞硫酰氯直到反應(yīng)物變均勻。然后真空除去亞硫酰氯和溶劑，殘余物用220毫升二氯甲烷稀釋。向懸浮液加入冰冷的1.5N NaOH(100毫升)、二氯甲烷(100毫升)和二乙胺(17毫升，166毫摩爾)。室溫下攪拌15分鐘后，分離有機相并用HCl和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(14.7克，49.8毫摩爾)。MSm/z(MH+)＝296。
步驟7 3-(3-二乙基氨基甲?；?呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a 向鋅金屬粉(24.2克，370毫摩爾)在THF(325毫升)中的懸浮液于5℃在氬氣氛下滴加入四氯化鈦(IV)(20.3毫升，180毫摩爾)。然后加熱混合物至回流2小時。使混合物冷卻至室溫，滴加入9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(13.69，46毫摩爾)和N-乙氧羰基降托品酮(9.21克，46毫摩爾)的THF(100毫升)溶液。加熱混合物至回流另2小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入含過量碳酸鉀的冰水。該混合物經(jīng)乙酸乙酯萃取，合并的萃取物經(jīng)鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾后蒸干，獲得22克樹膠。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜法(洗脫液為1∶1EtOAc/己烷)提純，獲得17克(36.9毫摩爾)的標(biāo)題化合物3-(3-二乙基氨基甲?；?呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a。MS m/z(MH+)＝461.8。
步驟8 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a 向3-(3-二乙基氨基甲?；?呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，7a(16.0克，34.8毫摩爾)的乙酸(35毫升)溶液在氬氣下加入30％HBr的乙酸(100毫升)溶液。蒸汽浴加熱該混合物1小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，加入冰冷的NaOH后用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)鹽水洗滌后碳酸鉀干燥。蒸干溶劑，獲得12克粗品，其經(jīng)柱色譜法(洗脫液為7％2N NH3/甲醇/93％CH2Cl2)提純，獲得7.66克(19.7毫摩爾)的標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a。MS m/z＝389.3(M H+)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.4(br s，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
步驟9 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a 向9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a(3克，7.7毫摩爾)的氯仿(50毫升)溶液加入乙醇(2.25毫升，38.6毫摩爾)和碘化三甲基硅烷(5.25毫升，38.6毫摩爾)。在密封管中100℃下攪拌該混合物2小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，用1N NaOH、Na2S2O4水溶液和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a(3.0克，0.53毫摩爾)。MSm/z＝391.4(M H+) 步驟10 9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a 向9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a(0.65克，1.7毫摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液加入四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(0.53克，2.5毫摩爾)和3-糠醛(0.17毫升，2.0毫摩爾)。室溫下攪拌混合物24小時，用10毫升CH2Cl2稀釋，用1N NaOH洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法(洗脫液為5％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2)提純，獲得標(biāo)題化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a(0.25克，0.53毫摩爾)。MSm/z＝471.2(MH+)。

9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用苯甲醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝481.2。

9-(8-苯乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用苯乙醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-苯乙基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝495.2。

9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用2-糠醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝471.1。

9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝487.1。

9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝482.2。

9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，16a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，16a的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝471.1。

9-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，17a 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用低聚甲醛代替3-糠醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)純化后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，17a的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝405.1。
實施例B
3-(3-溴-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1b 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用3-溴-呫噸-9-酮，3a代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a(13.69，46毫摩爾)，用3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物3-(3-溴-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1b。MSm/z(MH+)＝368.0/370.0。
3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，2b 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用3-(3-溴-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1b代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，獲得標(biāo)題化合物3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，2b。MS m/z＝370.0/372.0(MH+)。
步驟11 3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b 向3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，2b(0.15克，0.405毫摩爾)在二氧六環(huán)(2毫升)和乙醇(0.5毫升)的溶液中加入3-吡啶硼酸(0.055克，0.446毫摩爾)、1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵-二氯化鈀(II)(30毫克，0.041毫摩爾)和碳酸銫(0.277克，0.85毫摩爾)，在100℃下加熱混合物2小時。使混合物冷卻至室溫，過濾后濃縮。殘余物經(jīng)反相色譜法(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得標(biāo)題化合物3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b的TFA鹽。MS m/z＝369.5(MH+)。
步驟12 8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，4b 向3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b(0.08克，0.134毫摩爾)的二氯乙烷(2毫升)溶液加入四甲基三乙酰氧基硼氫化銨(0.053克，2.01毫摩爾)和3-糠醛(0.17毫升，2.0毫摩爾)。室溫下攪拌該反應(yīng)物24小時。該反應(yīng)物用二氯甲烷(10毫升)稀釋后用1N NaOH洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后濃縮。該粗產(chǎn)物經(jīng)反相色譜法(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得0.045g(75％)標(biāo)題化合物8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]-辛烷，4b的TFA鹽。MS m/z＝449.1(MH+)。

3-(3-呋喃-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5b 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用3-呋喃硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物3-(3-呋喃-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝358.1。

3-(3-噻吩-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，6b 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用3-噻吩硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物3-(3-噻吩-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，6b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝374.0。

N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝425.1。

3-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-喹啉，8b 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用3-喹啉硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物3-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-喹啉，8b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝419.1。

3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，9b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，9b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝449.1。

8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，10b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，10b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝464.9。

8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，11b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，11b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝459.0。

8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，12b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，12b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝473.0。

N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，13b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，13b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝505.2。

N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，14b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，14b的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝521.3。

N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，15b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，15b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝516.2。

N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，16b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，16b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝515.0。

N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，17b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7b代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，17b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝529.2。

步驟13 N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，18b 向N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基)-苯基}-乙酰胺，7b(53毫克，0.125毫摩爾)的DMF(0.5毫升)溶液于零℃加入碳酸鉀(18毫克，0.13毫摩爾)和烯丙基溴(10.6微升，0.122毫摩爾)。室溫下攪拌該混合物過夜，然后傾入水中。過濾分離固體并用水洗滌。該固體經(jīng)反相HPLC(洗脫液梯度10％至90％乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得25毫克(36％)的N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，18b。MS 18bm/z 464.9(MH+)。

3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝369.1。

3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，21b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，21b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝464.9。

8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，22b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，22b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝459.9。

8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，23b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，23b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝458.9。

8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，24b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，24b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝473.0。

8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，25b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，20b的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，獲得標(biāo)題化合物8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，25b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝449.1。

8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，26b 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，26b的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝449.0。
實施例C
步驟14 2-(2-甲氧基苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c 將2-甲氧基苯酚(5.7毫升，51.8毫摩爾)和碳酸鉀(7.16克，51.8毫摩爾)在二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物于室溫攪拌15分鐘。加入2-氟對苯二酸二甲基酯(10克，47.1毫摩爾)，在100℃下加熱該混合物30小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，傾入冰水中(300毫升)。攪拌該混合物直至析出想要的物質(zhì)。過濾分離固體并用水洗滌。風(fēng)干后，獲得12.75克(40.3毫摩爾)的標(biāo)題化合物2-(2-甲氧基-苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c。MS m/z＝449.1(MH+)。
步驟15 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2c 將2-(2-甲氧基苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c(12.75克，40.3毫摩爾)分次加入多磷酸(280克)中，加熱該混合物至125℃2小時。將混合物傾入冰水中(500毫升)并攪拌過夜。分離膠粘固體，用水洗滌后溶于甲醇。蒸干甲醇后的殘余固體用乙醚研磨，獲得10.3克(89.9％)的5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2c。MS m/z＝284.9(MH+)。
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2c代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c。MSm/z(MH+)271.0。
步驟16 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c 向5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c(6.8克，25.2毫摩爾)的DMF(70毫升)溶液加入HBTU(10克，26.4毫摩爾)和N，N-二異丙基-N-乙胺(5.27毫升，30.2毫摩爾)。室溫下攪拌該混合物15分鐘，加入N，N-二乙基胺(3.12毫升，30.2毫摩爾)，室溫下攪拌該混合物4小時。將該混合物傾入冰水(300毫升)中，析出固體。過濾分離固體，用水洗滌，風(fēng)干。該固體經(jīng)快速柱色譜法(洗脫液梯度為1％MeOH/CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)提純，獲得7.93克(96.7％)的標(biāo)題化合物5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c。MSm/z＝326.0(MH+)。
5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c 根據(jù)步驟7，用5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c。MS m/z＝514.8(MH+)。
步驟17 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c 將5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c(3.2克，6.22毫摩爾)和碳酸鉀(1.89克，13.7毫摩爾)在甲醇(50毫升)中的混合物于室溫下攪拌過夜。蒸干該混合物，并在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之間分配。有機層分離后經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾后蒸干，獲得2.72克的9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c。MS m/z＝419.0(MH+)。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c。MS m/z＝421.4(MH+)。
步驟18 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c 向9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c(0.159克，0.38毫摩爾)的二氯甲烷(4毫升)溶液于室溫下加入1M三溴化硼的二氯甲烷(1.52毫升，1.52毫摩爾)溶液，室溫下攪拌該混合物30分鐘。使該混合物在冰水浴中冷卻，加入濃的氨水甲醇(3毫升濃NH4OH/30毫升甲醇)溶液。蒸干混合物，溶于二氯甲烷，用水和鹽水洗滌。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后蒸干。反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)，獲得9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c的TFA鹽。MS m/z＝405.0(MH+)。
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9c 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a。反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9c的TFA鹽。MS m/z＝487.1(MH+)。

5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10c 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8c代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛。反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10c的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝487.1。
實施例D
2-(2-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1d 根據(jù)對步驟14所述方法的修改，用2-溴苯酚代替2-甲氧基苯酚，獲得標(biāo)題化合物2-(2-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1d。MSm/z(MH+)＝364.6/366.7。
5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2d 根據(jù)對步驟15所述方法的修改，用2-(2-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1d代替2-(2-甲氧基-苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c，獲得標(biāo)題化合物5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2d。
5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2d代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d。
5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d 根據(jù)對步驟16所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c，獲得標(biāo)題化合物5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d。MSm/z(MH+)＝374/375.8。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用5-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4d代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d。MSm/z(MH+)＝467/468.9。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d 根據(jù)對步驟11所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d代替3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1b，用苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝465.3。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7d 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6d代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7d的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝467.1。
實施例E
步驟19 2(4-氟苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1e 向4-氟苯酚(1.25克，11.15毫摩爾)的甲苯(50毫升)溶液加入碳酸銫(6.10克，18.7毫摩爾)，室溫下攪拌該混合物15分鐘，加入2-碘對苯二酸二甲酯(3.0克，9.37毫摩爾)和四乙腈六氟磷酸銅(tetrakisacetonitrilecopper hexafluorophosphate)(435毫克)，將該混合物加熱至回流18小時。使該混合物冷卻至室溫，傾入冰冷飽和的氯化銨溶液。分離有機層，用飽和碳酸鉀溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后蒸干。該殘余物經(jīng)快速柱色譜法提純(洗脫液梯度為1％至20％乙酸乙酯/庚烷)，獲得1.25克(43.8％)的標(biāo)題化合物2-(4-氟苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1e。MS m/z(MH+)＝305.0。
7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2e 根據(jù)對步驟15所述方法的修改，用2-(4-氟苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1e代替2-(2-甲氧基苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c，獲得標(biāo)題化合物7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2e。MSm/z(MH+)＝272.9。
7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3e 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2e代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3e。MS m/z(MH+)＝258.9。
7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e 根據(jù)對步驟16所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3e代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d，用HATU代替HBTU，獲得標(biāo)題化合物7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e。MSm/z(MH+)＝314。
7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用7-氟-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e 根據(jù)對步驟17所述方法的修改，用7-氟-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5e代替5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝407.1。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝409.1。
實施例F
2-(4-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1f 根據(jù)對步驟14所述方法的修改，用4-溴苯酚代替2-甲氧基苯酚，獲得標(biāo)題化合物2-(4-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1f。
7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2f 根據(jù)對步驟15所述方法的修改，用2-(4-溴苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1f代替2-(2-甲氧基-苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c，獲得標(biāo)題化合物7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2f。MS m/z(MH+)＝332.9。
7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3f 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2f代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3f。
7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4f 根據(jù)對步驟16所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3f代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d，獲得標(biāo)題化合物7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4f。MSm/z(MH+)＝373.9/376。
7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用7-溴-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4e代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用N-三氟乙酰基降托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6f 根據(jù)對步驟17所述方法的修改，用7-溴-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5f代替5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5d，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基]-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6f的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝467/468.9。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7f 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6e代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7e的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝469.1。
實施例G
3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮，1g 根據(jù)對步驟6所述方法的修改，用吡咯烷代替二乙胺，獲得標(biāo)題化合物3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮，1g。
[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用3-(吡咯烷-1-羰基)-呫噸-9-酮，1g代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g的TFA鹽。
[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，3g 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，2g代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮，3g的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝389.1。
實施例H
2-鄰-甲苯氧基-對苯二酸二甲酯，1h 根據(jù)對步驟14所述方法的修改，用2-甲基苯酚代替2-甲氧基苯酚，獲得標(biāo)題化合物2-鄰-甲苯氧基-對苯二酸二甲酯，1h。MS m/z(MH+)＝300.9。
5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2h 根據(jù)對步驟15所述方法的修改，用2-鄰-甲苯氧基-對苯二酸二甲酯，1h代替2-(2-甲氧基苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c，獲得標(biāo)題化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2h。MS m/z(MH+)＝269.0。
5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3h 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2h代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3h。MS m/z(MH+)＝254.9。
5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h 根據(jù)對步驟19所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3h代替5-甲氧基9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3d，獲得標(biāo)題化合物5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h。MS m/z(MH+)＝310.1。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用5-甲基-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4h代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h。MS m/z(MH+)＝402.9。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5h代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝405.1。
實施例I
2-(2-氯苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1i 根據(jù)對步驟17所述方法的修改，用2-氯苯酚代替2-甲氧基苯酚，獲得標(biāo)題化合物2-(2-氯苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1i。MSm/z(MH+)＝320.9。
5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2i 根據(jù)對步驟15所述方法的修改，用2-(2-氯苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1i代替2-(2-甲氧基苯氧基)-對苯二酸二甲酯，1c，獲得標(biāo)題化合物5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2i。MS m/z(MH+)＝289.0。
5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3i 根據(jù)對步驟5所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，2i代替9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸甲酯，4a，獲得標(biāo)題化合物5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3i。
5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i 根據(jù)對步驟16所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3i代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c，獲得標(biāo)題化合物5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i。MS m/z(MH+)＝330.0。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用5-氯-9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4i代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用3-氧代-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i。MSm/z(MH+)＝423.1。
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6i 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5i代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，反相HPLC純化(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6i的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝425.1。
實施例J
步驟20 1-[3-(3-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j 向3-(3-溴-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，1b(3.12克，8.47毫摩爾)和N，N-二異丙基-N-乙胺(1.92毫升，11毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液于零℃加入三氟乙酸酐(1.41毫升，10.2毫摩爾)，室溫下攪拌該混合物18小時。該溶液用1N HCl溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后蒸干。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(洗脫液為5％至25％乙酸乙酯/庚烷)提純，獲得3.93克(90％)的標(biāo)題化合物1-[3-(3-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j。
1-[3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j 根據(jù)對步驟9所述方法的修改，用1-[3-(3-溴呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟乙酮，1j代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，經(jīng)快速柱色譜法(洗脫液為5％至25％乙酸乙酯/庚烷)純化之后，獲得標(biāo)題化合物1-[3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j。MS m/z(MH+)＝465.8。
步驟21 9-(8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲腈，3j 向1-[3-(3-溴-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2j(1.8克，3.86毫摩爾)的DMF(40毫升)溶液加入氰化銅(0.69克，7.72毫摩爾)和碘化鉀(50毫克)，將該混合物加熱至回流18小時。再加入0.43克氰化銅，將混合物加熱至回流30小時。過濾該混合物，傾入冰水中。過濾分離固體，用水洗滌后風(fēng)干。粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱色譜法(洗脫液為5％至30％乙酸乙酯/庚烷)提純，獲得0.956克(60％)的標(biāo)題化合物9-[8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-甲腈，3j。MS m/z(MH+)＝412.8。
步驟22 2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j 向9-[8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-甲腈，3j(0.35克；0.848毫摩爾)的DMF(10毫升)溶液加入疊氮化鈉(0.165克，2.54毫摩爾)和氯化銨(0.136克；2.5毫摩爾)，在120℃下加熱該混合物3小時。使該混合物冷卻至室溫，傾入水中。過濾分離固體，獲得0.33克(86％)的標(biāo)題化合物2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j。
步驟23 3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j 向2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j(0.33克，0.724毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液加入1N NaOH溶液(2.17毫摩爾，2.17毫升)，將該混合物加熱至回流1小時。使該混合物冷卻至室溫并蒸干。殘余物經(jīng)反相HPLC(洗脫液梯度為乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得0.22克(64％)的標(biāo)題化合物3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝360.1。
8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，6j 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，獲得標(biāo)題化合物8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，6j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝440.1。

3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7j 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝456.0。

8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，8j 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，8j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝451.1。

8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，9j 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，9j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝450.1。

8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，10j 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，5j的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，10j的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝464.1。
實施例K
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-芐腈，1k 根據(jù)對步驟1所述方法的修改，用2-甲氧基苯酚代替苯酚，獲得標(biāo)題化合物4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-芐腈，1k。MS m/z(MH+)＝303.8，305.8。
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k 根據(jù)對步驟2所述方法的修改，用4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-芐腈，1k代替4-溴-2-苯氧基芐腈，1a，獲得標(biāo)題化合物4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k。MS m/z(MH+)＝322.8，324.7。
3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-酮，3k 根據(jù)對步驟3所述方法的修改，用4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2k代替4-溴-2-苯氧基苯甲酸，2a，獲得標(biāo)題化合物3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-酮，3k。MS m/z(MH+)＝304.8，306.7。
1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k 根據(jù)對步驟7所述方法的修改，用3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-酮，3k代替9-氧代-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a，用8-(2，2，2-三氟-乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮代替N-乙氧羰基降托品酮，獲得標(biāo)題化合物1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k。MS m/z(MH+)＝467.7，469.7。
1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k 根據(jù)對步驟4所述方法的修改，用1-[3-(3-溴-5-甲氧基-呫噸-9-亞基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4k代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a，獲得標(biāo)題化合物1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k。
步驟24 2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k 向1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k(0.505克，1.02毫摩爾)的二氧六環(huán)(15毫升)溶液加入3-吡啶硼酸(0.188克，1.53毫摩爾)、二叔丁基膦二氯化鈀(II)(35毫克)和2M碳酸鈉溶液(1.3毫升，2.54毫摩爾)，氬氣下于75℃加熱該混合物2小時，使該混合物冷卻至室溫，加入水和乙酸乙酯。有機相用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后濃縮。殘余物經(jīng)快速柱色譜法(洗脫液梯度50％至95％乙酸乙酯/庚烷)提純，獲得0.47克(93％)的標(biāo)題化合物2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k。MS m/z(MH+)＝495.1。
3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7k 根據(jù)對步驟23所述方法的修改，用2，2，2-三氟-1-[3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-乙酮，6k代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，獲得標(biāo)題化合物3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝399.1。
步驟25 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k 向3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7k(0.3克，0.803毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液于零℃滴入1MBBr3的二氯甲烷(3.2毫升，3.2毫摩爾)溶液。室溫下攪拌該混合物24小時，用飽和NaHCO3溶液(20毫升)淬滅。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)反相HPLC(洗脫液為乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得20毫克(4.1％)的標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝385.2。
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，9k 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，獲得標(biāo)題化合物9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，9k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝465.1。

6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚，10k 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚，10k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝481.1。

6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚，11k 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚，11k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝476.1。

9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，12k 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，12k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝475.1。

9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，13k 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，8k的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚，13k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝489.1。

3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，14k 根據(jù)對步驟23所述方法的修改，用1-[3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5k代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，獲得標(biāo)題化合物3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，14k的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝400.2。
實施例L
N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l 根據(jù)對步驟24所述方法的修改，用2-乙酰氨基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸，獲得標(biāo)題化合物N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l。MS m/z(MH+)＝550.1。
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l 根據(jù)對步驟23所述方法的修改，用N-(2-{5-甲氧基-9-[8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺，1l代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝455.1。
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l 根據(jù)對步驟25所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，2l代替3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，7k，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝441.1。
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，4l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，4l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝521.3。

N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，5l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-噻吩甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，5l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝537.3。

N-{2-[5-羥基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，6l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用2-吡啶甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[5-羥基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，6l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝532.2。

N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，7l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝531.3。

N-{2-[5-羥基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，8l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用苯乙醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-{2-[5-羥基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，8l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝545.3。

N-(2-{5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺，9l 根據(jù)對步驟12所述方法的修改，用N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺，3l的TFA鹽代替3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷，3b，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-糠醛，獲得標(biāo)題化合物N-(2-{5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺，9l的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝521.0。
實施例M
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲腈，1m 根據(jù)對步驟23所述方法的修改，用9-[8-(2，2，2-三氟乙?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-甲腈，3j代替2，2，2-三氟-1-{3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基}-乙酮，4j，獲得標(biāo)題化合物9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲腈，1m。
步驟26 3-(3-氰基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m 向9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲腈，1m(0.48克，1.52毫摩爾)的二氯甲烷溶液加入Boc酸酐(0.365克，1.67毫摩爾)，室溫下攪拌該混合物16小時。該混合物用水洗滌，分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后蒸干，獲得0.643克(量)粗的3-(3-氰基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m。該物質(zhì)即可用于下一步反應(yīng)中。
步驟27 3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m 在氮氣氛下，向甲基溴化鎂的乙醚(3.0摩爾，0.77毫升)溶液滴入二乙基胺(0.238毫升，2.3毫摩爾)的乙醚(10毫升)溶液。將該混合物加熱至回流30分鐘后冷卻至室溫。加入4-(3-氰基吩嗪-10-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，4a(1克；0.77毫摩爾)的乙醚(10毫升)懸浮液，將該混合物加熱至回流2小時。加入水后分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取(2×10毫升)，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾后蒸干，獲得粗的3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m。該殘余物即可用于下一步反應(yīng)中。
步驟28 9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m 向粗的3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m(0.34克)的二氯乙烷(2毫升)溶液加入水(0.1毫升)和TFA(2毫升)。室溫下攪拌該混合物1小時后蒸干。殘余物經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得0.263克(兩步得率為56％)的9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝390.3。
N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，5m 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，5m的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝470.1。

N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，6m 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用噻吩-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，6m的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝486.1。

N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，7m 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，7m的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝481.3。

9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，8m 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯甲醛代替呋喃-3-甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，8m的TFA鹽。MSm/z(MH+)＝480.2。

N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，9m 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒，4m的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯乙醛代替呋喃-3-甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒，9m的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝480.2。
實施例N
步驟29 3-[3-(N-羥基脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n 向3-(3-氰基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(635毫克；0.877毫摩爾)的乙醇(10毫升)溶液加入鹽酸羥胺(183毫克；2.62毫摩爾)和碳酸鉀(242毫克；1.75毫摩爾)，將該混合物加熱至回流16小時。再加入鹽酸羥胺(ammonium hydroxidehydrochloride)(183毫克；2.62毫摩爾)和碳酸鉀(242毫克；1.75毫摩爾)，將該混合物加熱至回流24小時。使該混合物冷卻至室溫，加入水，過濾收集固體，獲得402毫克(量)的3-[3-(N-羥基脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n。該粗品即可用于下一步反應(yīng)中。
步驟30 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n 向3-[3-(N-羥基脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1n(0.402克；0.894毫摩爾)的二氧六環(huán)(10毫升)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(217毫克；1.34毫摩爾)，在110℃下攪拌該混合物16小時。再加入1，1′-羰基二咪唑(217毫克；1.34毫摩爾)，將該混合物加熱至回流24小時。蒸干該混合物并用水處理。過濾收集固體，獲得粗的Boc-保護的3-(10-哌啶-4-基-10H-吩嗪-3-基)-4H-[1.2.4]二唑-5-酮，2b。該物質(zhì)溶解于二氯甲烷(5毫升)并用水(0.1毫升)和TFA(5毫升)處理。室溫下攪拌該混合物1小時后蒸干，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑乙腈/含0.1％TFA的水)提純，獲得0.18克(兩步得率為41％)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝376.0。
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3n 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3n的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝455.9。
3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4n 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2n的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4n的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝466.9。
實施例O
3-(3-羧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o 向3-(3-氰基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2m(1.8克，4.3毫摩爾)的乙醇溶液加入20％氫氧化鈉水溶液(2 g)。將該混合物加熱至回流16小時，冷卻至室溫，用1N HCl溶液酸化。用二氯甲烷萃取該混合物，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾后蒸干。這樣獲得粗的標(biāo)題化合物3-(3-羧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o不需要進一步純化即可用于下一步反應(yīng)。
3-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o 根據(jù)對步驟16所述方法的修改，用3-(3-羧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，1o代替5-甲氧基-9-氧代-9H-呫噸-3-甲酸，3c，用3-羥基吡咯烷代替N，N-二乙胺，獲得標(biāo)題化合物3-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o。
[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o 根據(jù)對步驟28所述方法的修改，用3-[3-(3-羥基-吡咯烷-1-羰基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，2o代替3-[3-(N，N-二乙基-脒基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯，3m，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝405.0。
[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4o 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，4o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝485.0。

(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，5o 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用噻吩-2-甲醛代替呋喃-3-基甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，5o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝500.9。

(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，6o 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用吡啶-2-甲醛代替呋喃-3-基甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，6o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝495.9。

[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，7o 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯甲醛代替呋喃-3-基甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，7o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝494.9。

(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，8o 根據(jù)對步驟10所述方法的修改，用[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮，3o的TFA鹽代替9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a，用苯乙醛代替呋喃-3-基甲醛，經(jīng)反相HPLC(洗脫劑為乙腈/含0.1％TFA的水)純化之后，獲得標(biāo)題化合物(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮，8o的TFA鹽。MS m/z(MH+)＝509.0。
生物學(xué)實施例 大鼠腦δ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定 步驟用CO2處死雄性Wistar大鼠(150-250克，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大腦后立即裝入冰冷的Tris HCl緩沖液(50毫摩爾，pH 7.4)。冠狀橫切將前腦與腦其余部分分離，橫切開始于丘腦背部通過中腦橋接合達(dá)腹側(cè)。解剖后，將前腦用Teflon-玻璃勻化器在Tris緩沖液中勻漿。將勻漿稀釋至1克前腦組織/80毫升Tris，于39,000×克離心分離10分鐘。將離心沉淀物重懸浮于相同量的包含5毫摩爾MgCl2的Tris緩沖液，用Polytron勻化器的短脈沖處理幾次。這種微粒制劑用于δ-阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。然后在96孔板中與δ選擇性肽配體約4nM[3H]DPDPE或者0.15nM[3H]納曲吲哚(總體積1毫升)于25℃溫育2.5小時，通過Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermat B薄片過濾板內(nèi)含物。用2毫升10毫摩爾HEPES(pH 7.4)清洗過濾器3次，用650W微波爐干燥1.75分鐘2次。向每個樣品區(qū)加入2×50微升的Betaplate Scint閃爍液(LKB)，通過LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計數(shù)器對放射活性定量。
分析閃爍計數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計算相對對照結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅評價受試化合物的一種濃度時)或Ki值(當(dāng)測試一系列濃度的化合物時)。如下計算抑制百分?jǐn)?shù)[(總dpm-受試化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計算。
大鼠腦μ阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合測定 步驟用CO2處死雄性Wistar大鼠(150-250克，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大腦后立即裝入冰冷的Tris HCl緩沖液(50毫摩爾，pH 7.4)。冠狀橫切將前腦與腦其余部分分離，橫切開始于丘腦背部通過中腦橋接合達(dá)腹側(cè)。解剖后，將前腦用Teflon-玻璃勻化器在Tris緩沖液中勻漿。將勻漿稀釋至1克前腦組織/80毫升Tris，于39,000×克離心分離10分鐘。將離心沉淀物重懸浮于相同量的包含5毫摩爾MgCl2的Tris緩沖液，用Polytron勻化器的短脈沖處理幾次。這種微粒制劑用于δ-阿片樣物質(zhì)結(jié)合測定。然后在96孔板中與μ選擇性肽配體約0.8nM[3H]DA毫克O(總測定體積1毫升)于25℃溫育2.5小時，通過Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermatB薄片過濾板內(nèi)含物。用2毫升10毫摩爾HEPES(pH 7.4)清洗過濾器3次，用650W微波爐干燥1.75分鐘2次。向每個樣品區(qū)加入2×40微升的Betaplate Scint閃爍液(LKB)，通過LKB(Wallac)1205Betaplate液體閃爍計數(shù)器對放射活性定量。
分析閃爍計數(shù)器的數(shù)據(jù)用于計算相對對照結(jié)合的抑制百分?jǐn)?shù)(當(dāng)僅評價受試化合物的一種濃度時)或Ki值(當(dāng)測試一系列濃度的化合物時)。如下計算抑制百分?jǐn)?shù)[(總dpm-受試化合物dpm)/(總dpm-非特異性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM數(shù)據(jù)分析程序計算。
NG108-15細(xì)胞膜的[35S]GTPγS結(jié)合測定(δ阿片樣物質(zhì)) 方法NG108-15細(xì)胞膜購于Applied Cell Sciences (Rockville，MD)。將8毫克/毫升膜蛋白懸浮于10毫摩爾TRIS-HC pH 7.2、2毫摩爾EDTA、10％蔗糖。膜保持于4至8℃。將1毫升膜加入10毫升冷卻的結(jié)合測定緩沖液。這種測定緩沖液包含50毫摩爾Tris pH7.6、5毫摩爾MgCl2、100毫摩爾NaCl、1毫摩爾DTT和1毫摩爾EGTA。膜懸浮液經(jīng)Polytron勻漿2次，于3000rpm離心分離10分鐘。然后于18,000rpm離心分離上清液20分鐘。將10毫升測定緩沖液加入含離心沉淀物的試管。用Polytron混合離心沉淀物和緩沖液。
溫育步驟將離心沉淀膜(75微克/毫升)與SPA(10毫克/毫升)在測定緩沖液中于25℃預(yù)溫育45分鐘。將偶合膜(37.5微克/毫升)的SPA(5毫克/毫升)與0.1nM[35S]GTPγS在相同的Tris緩沖液(包含100μM GDP)中溫育，總體積200微升。遞增濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在無激動劑條件下測定基礎(chǔ)結(jié)合值，在10μM未標(biāo)記的GTPγS存在下測定非特異性結(jié)合。用Top計數(shù)器分析數(shù)據(jù)。
數(shù)據(jù) 相對于基礎(chǔ)結(jié)合值的百分率＝(刺激結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)*100/(基礎(chǔ)結(jié)合值-非特異性結(jié)合值)。EC50值用GraphPad Prism計算。
CHO-hMOR細(xì)胞膜的[35S]GTPγS結(jié)合測定 方法CHO-hMOR細(xì)胞膜購于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。將大約10毫克/毫升膜蛋白懸浮于10毫摩爾TRIS-HCl pH 7.2、2毫摩爾EDTA、10％蔗糖，將該懸浮液置于冰上。將1毫升膜加入15毫升冷卻的結(jié)合測定緩沖液，該測定緩沖液包含50毫摩爾HEPES pH 7.6、5毫摩爾MgCl2、100毫摩爾NaCl、1毫摩爾DTT和1毫摩爾EDTA。膜懸浮液經(jīng)Polytron勻漿，于3000rpm離心分離10分鐘。然后于18,000rpm離心分離上清液20分鐘。用Polytron使離心沉淀物再懸浮于10毫升測定緩沖液中。將膜與麥芽凝集素涂布的SPA小球(Amersham)在測定緩沖液中于25℃預(yù)溫育45分鐘。然后將偶合膜(10微克/毫升)的SPA小球(5毫克/毫升)與0.5nM[35S]GTPγS在測定緩沖液中溫育。在無額外測試化合物條件下測定基礎(chǔ)結(jié)合值；這個未調(diào)節(jié)的結(jié)合值被視為100％，而激動劑刺激的結(jié)合值增長到顯著高于此值的水平。一系列濃度的受體激動劑用于刺激[35S]GTPγS結(jié)合。在無激動劑條件下測定基礎(chǔ)結(jié)合和非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合測定包括10μM未標(biāo)記的GTPγS。
通過評估化合物抑制激動劑刺激的GTPγS結(jié)合的潛力，對其用作拮抗劑進行測試。用Packard TopCount對放射活性定量。計算下列參數(shù)

用GraphPad Prism計算EC50值。
生物學(xué)數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
結(jié)構(gòu)式(I)
其中
G為-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；1-8烷烴基磺?；被被驶?、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基，和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基、呋喃-3-基、噻吩-3-基或喹啉-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
R1為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基；
R2為選自以下的取代基氫；C1-8烷烴基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；和C1-8環(huán)烷烴基；其中C1-8烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、巰基C1-6烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基，和芳基氧基；且其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷烴基取代基，任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺酰基和C1-8烷烴基磺?；被?br> 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；
R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲?；⒘蛉┗?、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟(C1-6)烷烴基氧基；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接于相鄰碳原子的烷烴基或烷烴基氧基取代基取代時，這2個取代基可一起構(gòu)成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠環(huán)烷烴基或環(huán)雜烷烴基；
R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫；C1-6烷烴基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烴基氧基；氨基；C1-6烷烴基氨基；二(C1-6烷烴基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基；甲?；被⑦拎せ被?；C1-6烷烴基羰基；C1-6烷烴基羰基氧基；C1-6烷烴基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烴基氨基羰基；二(C1-6烷烴基)氨基羰基；C1-6烷烴基羰基氨基；C1-6烷烴基硫基；C1-6烷烴基磺酰基；鹵素；羥基；氰基；羥基羰基；C6-10芳基；苯并二氫吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烴基和氟烷烴基氧基；或者任選地，當(dāng)R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分，其中所述稠合部分為-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或者-S-C(NH2)＝N-；
R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；?、鹵素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基和氟(C1-6)烷烴基氧基；
A為-(CH2)m-，其中m為2或3；
Y為O；
Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任選被氧代基取代的二唑基，或者任選被(C1-8)烷烴基羰基氨基取代的苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為選自氫和C1-4烷烴基的取代基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基、乙基和丙基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、甲基和乙基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫；C1-4烷烴基；苯基；和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基和C1-6環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、羥基(C1-4)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和氟基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基、羥基和C1-6烷烴基硫基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-4烷烴基和羥基。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫和C1-4烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被苯基取代；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任選被羥基取代。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自氫、甲基、乙基和苯乙基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基或3-(S)-羥基吡咯烷-1-基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O-。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫、甲基、烯丙基或雜芳基甲基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、異喹啉基和四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中所述稠合部分選自-O(CH2)1-3O。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、甲基丁烯基、丙烯基、苯甲基、苯乙基、烯丙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基和噻唑基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、苯甲基、烯丙基、甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自氫、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基、甲?；被?、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羥基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基、氨基羰基、氯基和羥基。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、α′-甲氧基和α′-羥基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫。
30.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為α′-羥基。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫和鹵素。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中R5為氫。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-(CH2)2-3-。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中A為-(CH2)2-。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O、NH或N(OH)。
37.權(quán)利要求1的化合物，其中Z為O或NH。
38.權(quán)利要求1的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者選自以下的雜環(huán)四唑基、二唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；
R1為C1-4烷烴基或氫；
R2為氫或者任選被苯基取代的C1-4烷烴基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)。
Z為NH或氧；
R3為吡啶基(C1-8)烷烴基、呋喃基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基、氫、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烴基、咪唑基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基或者噻唑基(C1-8)烷烴基；
R4為1至3個選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、羥基、鹵素、氨基羰基和苯基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O或NH。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中當(dāng)R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)時，Z為氧。
40.權(quán)利要求1的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G為-C(Z)N(R1)R2；四唑基、呋喃基、喹啉基、噻吩基、吡啶基、任選被氧代基取代的二唑基；或者任選被(C1-8)烷烴基羰基氨基取代的苯基；
R1為C1-4烷烴基或氫；
R2為氫或C1-4烷烴基；
或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)；
Z為NH或氧；
R3為吡啶基(C1-8)烷烴基、呋喃基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基、氫、C2-8烯基、噻吩基(C1-8)烷烴基、咪唑基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基；
R4為1至3個選自以下的取代基氫、羥基、甲氧基、甲基、苯基、溴基、氟基和氯基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O或NH。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中當(dāng)R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成任選被羥基取代的吡咯烷基環(huán)時，Z為氧。
42.權(quán)利要求1的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑基-4-基、4H-[1，2，4]-二唑基-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1為氫、乙基或甲基；
R2為甲基、乙基、苯乙基或氫；
或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷-1-基、3-羥基吡咯烷-1-基，或者3-(S)-羥基吡咯烷-1-基；
Z為NH或氧，
R3為吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、苯甲基或者烯丙基；
R4為1至3個選自以下的取代基氫、羥基、甲基、甲氧基、苯基、溴基、氟基和氯基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O或NH。
43.權(quán)利要求1的化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽，其中
G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
R1為氫或乙基；
R2為氫或乙基；
或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成3-羥基吡咯烷-1-基；
Z為NH或氧；
R3為吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、呋喃-2-基甲基、甲基、氫、3-甲基-2-丁烯基、噻吩-2-基甲基、2-丙烯基、1H-咪唑-2-基甲基、2-苯乙基、噻唑-2-基甲基、烯丙基或苯甲基；
R4為氫、α′-甲氧基或α′-羥基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O或NH。
44.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
結(jié)構(gòu)式(I)
其中
G獨立選自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
R1為氫或C1-4烷烴基；
R2選自氫；C1-4烷烴基；苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中，R2的任何包含苯基的取代基和R2的C1-6環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、苯基、氟基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺酰基氨基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基和羥基；
R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、硫醛基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、異喹啉基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中苯基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基氧基和羥基；或者任選地，當(dāng)苯基和雜芳基任選被2個取代基在相鄰碳原子上取代時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分；其中該部分選自-O(CH2)1-3O-；
R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基、甲酰基氨基、吡啶基氨基、氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、C6-10芳基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫和鹵素；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
45.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
結(jié)構(gòu)式(I)
其中
G選自-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、羧基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-8烷烴基氨基羰基和二(C1-8烷烴基)氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
R1選自氫、甲基、乙基和丙基；
R2選自氫、C1-4烷烴基、苯基和C1-6環(huán)烷烴基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基、羥基和C1-6烷烴基硫基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或者哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或者哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基和羥基；
R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；
R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O、NH或N(OH)。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、苯基，或者選自以下的雜環(huán)咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、噻吩基、異噻唑基、異唑基、異二唑基和吡啶基；其中G的苯基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、羥基(C1-4)烷烴基、C1-4烷烴基羰基氨基、羥基、氰基、氧代基、硫代基和氨基羰基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基或噻吩-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
47.權(quán)利要求45的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
48.權(quán)利要求45的化合物，其中G為-C(Z)N(R1)R2、1H-四唑-4-基、3-呋喃基、喹啉-3-基、噻吩-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、2-甲基羰基氨基苯基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
49.權(quán)利要求45的化合物，其中R2選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；其中任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自C1-3烷烴基或羥基的取代基取代；且R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氫、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基。
50.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物和藥物學(xué)上可接受的鹽
結(jié)構(gòu)式(I)
其中
G選自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]-噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧雜噻二唑-2-氧代-4-基或者吡啶-3-基；條件是，當(dāng)G為吡啶-3-基且R3為氫時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為甲基時，R4不為氫；且當(dāng)G為N，N-二乙氨基羰基且R3為氫時，R4不為α′-氯基；
R1為氫、甲基或乙基；
R2選自氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基、氟基和苯氧基；且其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基或羥基；
R3選自氫、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羥基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亞氨基甲基、苯乙基和雜芳基(C1-8)烷烴基；其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任選被1個羥基取代；
R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基；
R5為氫；
A為CH2CH2；
Y為O；
Z為O或NH。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中R2為選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基和苯基；其中C1-4烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、C1-4烷烴基氧基、羥基和2，6-二甲基-苯氧基；其中R2的任何包含苯基的取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷烴基氧基、氟基和羥基；或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成吡咯烷基環(huán)或哌啶基環(huán)，其中所述吡咯烷基或哌啶基任選被選自以下的取代基取代C1-3烷烴基或羥基。
52.權(quán)利要求50的化合物，其中R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氫、甲基、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；且R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-4烷烴基、C1-4烷烴基氧基、鹵素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羥基。
53.權(quán)利要求50的化合物，其中R3為選自以下的取代基苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亞氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羥基苯基-甲基、羥基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、氫、甲基、甲基硫基乙基和苯乙基；R4為1至2個獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羥基。
54.權(quán)利要求50的化合物，其中R3為選自以下的取代基氫、苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亞氨基甲基；且R4為獨立選自以下的取代基氫、甲基、甲氧基、溴基、氟基、α′-或β′-苯基、α′-或β′-吡啶基、α′-或β′-呋喃基和羥基。
55.權(quán)利要求50的化合物，其中R3選自氫、甲基、苯甲基、2-苯乙基、吡啶-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、噻吩-2-基甲基和1H-咪唑-2-基甲基。
56.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-亞基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-(3-噻吩-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；或者
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺。
57.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
N-{2-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-烯丙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-呋喃-3-基甲基-3-(3-吡啶-4-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-(1H-咪唑-2-基甲基)-3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-苯基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-氟-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-7-溴-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；或者
[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-吡咯烷-1-基-甲酮。
58.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-呋喃-3-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-吡啶-2-基甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯甲基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
8-苯乙基-3-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫噸-9-基]-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚；
6-吡啶-3-基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚；
6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚；
9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚；
9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚；
3-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；或者
N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺。
59.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
N-{2-[5-羥基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[5-羥基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-(2-{5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒；
9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-N，N-二乙基-9H-呫噸-3-甲脒；
N，N-二乙基-9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-甲脒；
3-(9-哌啶-4-基-9H-呫噸-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
3-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
[9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮；
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮；
[9-(8-苯甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-(3-羥基-吡咯烷-1-基)-甲酮；或者
(3-羥基-吡咯烷-1-基)-[9-(8-苯乙基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-甲酮。
60.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為
5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
N-{2-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-羥基-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；
6-吡啶-3-基-9-(8-吡啶-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-4-酚；
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-甲氧基-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
N-(2-{5-羥基-9-[8-(1H-咪唑-2-基甲基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-9H-呫噸-3-基}-苯基)-乙酰胺；
N-{2-[5-羥基-9-(8-噻吩-2-基甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-苯基}-乙酰胺；或者
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫噸-4-酚。
61.一種包含權(quán)利要求1的化合物的右旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含有所述化合物的左旋異構(gòu)體。
62.一種包含權(quán)利要求1的化合物的左旋對映異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含有所述化合物的右旋異構(gòu)體。
63.一種包含權(quán)利要求1的化合物的外型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含有所述化合物的內(nèi)型異構(gòu)體。
64.一種包含權(quán)利要求1的化合物的內(nèi)型異構(gòu)體的組合物，其中所述組合物基本不含有所述化合物的外型異構(gòu)體。
65.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
66.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求1的化合物、鹽或溶劑化物。
67.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求44的化合物、鹽或溶劑化物。
68.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求44的化合物、鹽或溶劑化物。
69.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求50的化合物、鹽或溶劑化物。
70.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求50的化合物、鹽或溶劑化物。
71.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求56的化合物、鹽或溶劑化物。
72.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求56的化合物、鹽或溶劑化物。
73.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求57的化合物、鹽或溶劑化物。
74.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求57的化合物、鹽或溶劑化物。
75.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求58的化合物、鹽或溶劑化物。
76.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求58的化合物、鹽或溶劑化物。
77.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求59的化合物、鹽或溶劑化物。
78.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求59的化合物、鹽或溶劑化物。
79.一種藥用組合物，該組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求60的化合物、鹽或溶劑化物。
80.一種獸用組合物，該組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求60的化合物、鹽或溶劑化物。
81.一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、溶劑化物或藥物學(xué)上可接受的鹽
結(jié)構(gòu)式(I)
其中
G為-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基，或選自以下的雜環(huán)咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧雜噻二唑基、咪唑啉基、四氫嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異噻唑基、異唑基、唑基、異二唑基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和雜環(huán)任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、羥基(C1-8)烷烴基、羧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基羰基氨基、鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺酰基、C1-8烷烴基磺?；被?、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基和C1-6烷烴基氧基羰基氨基；
R1為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、C2-8烯基和C2-8炔基；
R2為選自以下的取代基氫；C1-8烷烴基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；和C1-8環(huán)烷烴基；其中C1-8烷烴基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代苯基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基氧基、巰基C1-6烷烴基氧基、羥基、氟基、氯基、氰基、氨基羰基、C1-8烷烴基氨基羰基、二(C1-8烷烴基)氨基羰基、C1-6烷烴基氧基羰基和芳基氧基；且其中R2的任何包含芳基的取代基和C1-8環(huán)烷烴基取代基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烴基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、鹵素、氰基、羥基、C1-8烷烴基硫基、C1-8烷烴基磺?；虲1-8烷烴基磺?；被?br> 或者R1和R2以及其所連接的氮一起構(gòu)成5至7元的環(huán)雜烷基，該環(huán)雜烷基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-8烷烴基、羥基(C1-8)烷烴基、羥基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基和鹵素；
R3為選自以下的取代基氫、C1-8烷烴基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8環(huán)烷烴基、環(huán)烷烴基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基氧基(C1-8)烷烴基、C1-8烷烴基硫基(C1-8)烷烴基、羥基C1-8烷烴基、C1-8烷烴基氧基羰基、鹵基1-3(C1-8)烷烴基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亞氨基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烷烴基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烴基和雜芳基(C1-8)烷烴基，其中所述雜芳基選自苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和雜芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基、硫脲基和氟(C1-6)烷烴基氧基；或者，當(dāng)苯基和雜芳基任選被連接于相鄰碳原子的烷烴基或烷烴基氧基取代基取代時，這2個取代基可一起構(gòu)成選自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合的環(huán)烷烴基或環(huán)雜烷烴基；
R4為1至3個獨立選自以下的取代基氫；C1-6烷烴基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烴基氧基；氨基；C1-6烷烴基氨基；二(C1-6烷烴基)氨基；C6-10芳基氨基，其中芳基任選被1至3個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷烴基、C1-6烷氧基、鹵素和羥基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烴基羰基；C1-6烷烴基羰基氧基；C1-6烷烴基氧基羰基；氨基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基；二(C1-6烷烴基)氨基羰基；C1-6烷烴基羰基氨基；C1-6烷烴基硫基；C1-6烷烴基磺?；畸u素；羥基；氰基；羥基羰基；C6-10芳基；苯并二氫吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氫吲哚基；異二氫吲哚基；異喹啉基；異噻唑基；異唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；噠嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烴基和氟烷烴基氧基；或者任選地，當(dāng)R4為2個連接在相鄰碳原子上的取代基時，這2個取代基一起構(gòu)成1個稠合部分，其中所述稠合部分為-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5為1至2個獨立選自以下的取代基氫、C1-6烷烴基、C2-6烯基、C1-6烷烴基氧基、氨基、C1-6烷烴基氨基、二(C1-6烷烴基)氨基、C1-6烷烴基羰基、C1-6烷烴基羰基氧基、C1-6烷烴基氧基羰基、C1-6烷烴基氨基羰基、C1-6烷烴基羰基氨基、C1-6烷烴基硫基、C1-6烷烴基磺?；Ⅺu素、羥基、氰基、氟(C1-6)烷烴基和氟(C1-6)烷烴基氧基；
A為-(CH2)m-，其中m為2或3；
Y為O；
Z為O、S、NH、N(C1-6烷烴基)、N(OH)、N(OC1-6烷烴基)或N(苯基)。
82.一種藥用組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求81的化合物、鹽或溶劑化物。
83.一種獸用組合物，所述組合物包含與獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑摻合的權(quán)利要求81的化合物、鹽或溶劑化物。
84.權(quán)利要求81的化合物，所述化合物為
9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-氯-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
3-(3-吡啶-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-(3-呋喃-3-基-9H-呫噸-9-基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷；
3-[9-(8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-基]-喹啉；或者
9-(8-甲基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-9H-呫噸-3-N，N-二乙基-甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及δ阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑。更具體地說，本發(fā)明涉及三環(huán)δ-阿片樣物質(zhì)調(diào)節(jié)劑。還描述了藥用和獸用組合物以及用本發(fā)明化合物治療輕度至重度疼痛和各種疾病的方法。
文檔編號A61K31/46GK101119992SQ200580048237
公開日2008年2月6日 申請日期2005年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月22日
發(fā)明者J·R·卡森, S·L·達(dá)克斯, B·德科爾特, 莉 劉, M·麥唐奈, J·J·麥納利 申請人:詹森藥業(yè)有限公司