治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法

專利名稱：：治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法。更具體的講，本發(fā)明涉及單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合使用某些面化的2-苯基-1,2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(包括藥物依賴、濫用和物質(zhì)誘導(dǎo)的疾患)的方法。發(fā)明背景物質(zhì)濫用相關(guān)疾病包括與濫用藥物相關(guān)的疾病，并且包括應(yīng)用賴-神作用物質(zhì)所致精神障礙(如藥物依賴與濫用)和物質(zhì)誘導(dǎo)的病癥(如物質(zhì)戒斷綜合征和物質(zhì)誘發(fā)的精神病和心境障礙)。藥物依賴是一種認(rèn)知、行為和生理癥狀的集合，所述癥狀是受影響的個體盡管有明顯的物質(zhì)相關(guān)問題，仍繼續(xù)使用該物質(zhì)的基本特征。很多藥物可引起依賴性或身體和/或心理癖嗜。阿片類(如海洛英、阿片、嗎啡等)、擬交感神經(jīng)藥(如可卡因、苯異丙胺、去fu^黃堿等)、鎮(zhèn)靜催眠藥(如酒精、苯并二氮雜草類、巴比妥類、吸入劑、苯環(huán)利定類等)以及具有阿片和擬交感神經(jīng)效應(yīng)組合作用的那些藥物(如尼古丁等)被認(rèn)為是引起依賴性或身體和/或心理癖嗜的藥物。藥物依賴和成癮特征在于服用該物質(zhì)的嗜欲或強(qiáng)迫性，且不能限制其攝取。另外，藥物依賴與藥物耐受性、反復(fù)給藥后藥物作用的喪失以及當(dāng)藥物未^皮耗盡時停藥、出現(xiàn)身體和行為癥狀有關(guān)。如果重復(fù)給藥導(dǎo)致對各劑量的反應(yīng)相應(yīng)增加，即出現(xiàn)致敏作用。耐受性、致敏作用和戒斷是證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中變化的現(xiàn)象，其由引起成癮性的藥物的持續(xù)使用引起。這些變化刺激成癮的個體繼續(xù)服用所屬藥物，盡管具有嚴(yán)重的社會、法律、身體和/或?qū)I(yè)的后果。對多巴胺釋放和/或重攝取的直接、間接或跨突觸的變化一直與由成癮行為導(dǎo)致的病癥相關(guān)，并促進(jìn)和/或增強(qiáng)藥物的使用，例如在"獎賞缺乏綜合征(RewardDeficiencySyndrome)"中所述。多巴胺是一種單胺神經(jīng)遞質(zhì)，其在感覺、邊緣和運(yùn)動系統(tǒng)中的信息前腦整合中發(fā)揮生理功能。由于已在具有較少多巴胺受體等位基因的個體中發(fā)現(xiàn)多巴胺能功能降低，因此多巴胺受體似乎是一種援助或獎賞基因(rewardgene)。多巴胺受體基因的變體一直與以下癥狀相關(guān)酒精中毒、肥胖癥、病理性賭博、注意缺陷多動性障礙、圖雷特氏綜合征(Tourettesyndrome)、可卡因依賴性、尼古丁依賴性、多種物質(zhì)濫用和其它藥物依賴性。嘗試治療物質(zhì)依賴的方法包括藥物和行為介入法。治療法包4舌單獨(dú)給予藥物(如丁氨苯丙酮、納曲酮、阿坎酸等)或與其它各種阻斷多巴胺再吸收或增強(qiáng)多巴胺釋放的藥物聯(lián)合給予。還一直任選將藥物療法與行為矯正療法一起聯(lián)合治療成癮性(參見Hoffmanetal.,Front.Neuroendocrinol.,1998，19(3):187-231;Hitrietal.,Clin.Pharmacol.,1994,17:1-22;Noble,AlcoholS卿"1994,2:35-43;Blumetal.,Pharmacogenetics,1995,5:121-141;USPat.5,039,680,USPat.5,075,341，USPat.5,232,934,USPat.5,556,837，USPat.5,556，838，USPat.5，574，052,USPat.5,762,925，USPat.6,593,367，USPat.6,109,269，USPat6,716,868，USPat.App.20030144271，PCTApp.WO0141763)(均結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。物質(zhì)濫用是一種物質(zhì)使用的不適應(yīng)性模式，已通過與重復(fù)使用該物質(zhì)相關(guān)的再發(fā)性和明顯的有害結(jié)果所證明。這些問題至少12個月期間內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)。物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病指很多種由于所述物質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理作用而引起的暫時性或更為慢性的癥狀。這些紊亂可在使用所述物質(zhì)之中或隨后不久出現(xiàn)。這些包括急性中毒和戒斷以及多種物質(zhì)-誘發(fā)的精神錯亂，如妄想癥、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神病、心境障礙、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙。參見美國津奇3申病學(xué)切、會(TheAmericanPsychiatricAssociation),Washington,DC(1994)出版的第四版精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊(DiagnosticAndStatisticalManualofMentalDisorders),(DSM-IV)，第175-272頁(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。目前對預(yù)防、治療或緩解由不同類型可濫用藥物導(dǎo)致的物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的有效藥物療法仍存在需求。尤其是對小分子化合物存在一種需求，所述化合物可容易^^皮合成，其是神經(jīng)遞質(zhì)途徑有效和穩(wěn)定的調(diào)節(jié)劑和補(bǔ)充劑，并可用于預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病，包括物質(zhì)使用病癥，如物質(zhì)依賴(藥物成癮)和物質(zhì)濫用，以及物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病，包括但不限于急性中毒和戒斷癥以及物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神錯亂，如妄想癥、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神病、心境障礙、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙。Bossinger等已在美國專利3,265,728(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中描述了下式的取代的苯基烷基氨基曱酸酯化合物，其可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有安神、鎮(zhèn)靜和肌肉松弛作用其中R!是氨基曱酸酯或者在烷基中包含l-3個碳原子的烷基氨基曱酸酯；R2是氫、羥基、包含l-2個碳原子的烷基或羥基烷基；113是氫或包含l-2個碳原子的烷基；以及X可以是鹵素、甲基、曱氧基、苯基、硝基或氨基。Bossinger等已在美國專利3,313,692(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)中描述通過給予下式化合物，用氨基甲酸酯介導(dǎo)鎮(zhèn)靜和肌肉松弛的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中W代表含有少于4個碳原子的脂族基團(tuán)，其中R!代表芳族基團(tuán)，R2代表氫或包含少于4個碳原子的烷基，X代表氫、羥基、包含少于4個碳原子的烷氧基或烷基或者下式基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中B代表一種有機(jī)雜環(huán)、脲基或肼基胺基團(tuán)或式-N(R3)2,其中R3代表氫或包含少于4個碳原子的烷基。Choi等已在美國專利6,103,759(結(jié)合到本文中作為參考)中描述光學(xué)純形式的取代的苯基烷基氨基甲酸酯化合物，其能有效地用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括驚厥、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣，并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其作為抗驚厥劑、抗癲癇劑、神經(jīng)保護(hù)劑和作用中樞的肌肉松弛劑，尤其是作為下式的卣素取代的2-苯基-1,2-乙二醇單氨基曱酸酯和二氨基曱酸酯化合物其中一種對映體占優(yōu)勢，并且其中苯環(huán)在X處被l-5個選自氟、氯、溴或碘的卣原子取代，且R^R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和被帶有選自下列取代基的苯基任選取代的帶有1-4個碳原子的直或支鏈烷基氫、卣素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基。描迷了純的對映體形式和對映體混合物，其中在上式代表的各化合物的混合物中，一種對映體占優(yōu)勢；優(yōu)選一種對映體占約90%或90%以上的優(yōu)勢；且最優(yōu)選占約98%或98%以上的優(yōu)勢。近來的臨床前研究已顯示先前未被認(rèn)可的藥理學(xué)性質(zhì)，其提示取代的苯基烷基氨基甲酸酯的一種形式可用于預(yù)防、治療或緩解多種物質(zhì)相關(guān)性疾病。這樣的其單氨基曱酸酯和二氨基曱酸酯化合物先前未4支描述可用于預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)相關(guān)性病癥，如藥物依賴和多種物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(包括物質(zhì)依賴或藥物成癮)的方法，該方法包括給予患者有效量的式(I)或式(II)的氨基甲酸酯化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中所有變量如本文中定義。本發(fā)明還涉及一種使用式(i)或式(n)化合物預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病或由使用誘發(fā)依賴性或成癮性藥物所致病癥或疾病的方法。其癥狀相關(guān)的物質(zhì)依賴或成癮的作用，或者調(diào)節(jié)與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的作用，即物質(zhì)濫用相關(guān)疾病。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或ii解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，其中苯基在X處被l-5個選自氟、氯、溴和碘的卣原子取代；以及R!、R2、R3、R4、Rs和R6獨(dú)立選自氫和C廣C4烷基；其中d畫C4烷基任選被苯基取代(且其中苯基任選被獨(dú)立選自卣素、d-Ct烷基、CrCt烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。本發(fā)明還涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(包括物質(zhì)依賴或藥物成癮)的方法，該方法包括給予患者有效量的包含藥學(xué)上可接受的載體和選自式(I)或式(II)化合物的藥用組合物。本發(fā)明還包括在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)病癥或疾病以及由使用成癮性藥物導(dǎo)致的病癥的方法，以及調(diào)節(jié)與疾病或病癥及其病癥相關(guān)的成癮性影響或者與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的影響的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(I)或式(II)的化合物或者給予患者有效量的包含藥學(xué)上可接受的載體和選自式(I)或式(II)化合物的藥用組合物。本發(fā)明還包括預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(包括藥物依賴)的方法，該方法包括聯(lián)合給予需要此種治療的患者有效量的組合藥物，所述組合藥物具有選自式(I)或式(II)的化合物或者包含藥學(xué)上可接受的載體和選自式(i)或式(n)的化合物的藥用組合物以及有效量的一或多種已知治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的化合物。已知治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的化合物包括但不限于納曲酮、納洛酮或其它阿片受體拮抗劑、氟西汀或其它SSRI抗抑郁藥、促曱狀腺素釋放激素類似物、文拉法辛或其它SNRI抗抑郁藥、MAO抑制劑抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥、丁氨苯丙酮、碳酸鋰、抗驚厥劑、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、鉤通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑、GABA-改變藥、多巴胺能藥和N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑等。本發(fā)明方法還包括在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病，其包括在同時具有行為矯正的治療方案中給予有效量的本發(fā)明的化合物和藥用組合物或其組合藥物。本發(fā)明包括選自式(I)或式(II)的化合物或其藥用組合物在制備預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(如藥物依賴和濫用)和物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。體或其中一種對映體占優(yōu)勢的對映體混合物中的式(I)的對映體。體或其中一種對映體占優(yōu)勢的對映體混合物中的式(n)的對映體。對于其中一種對映體占優(yōu)勢的式(i)或式(n)的對映體混合物，所述對映體占大約90%或90%以上的優(yōu)勢。本發(fā)明的實例還包括其中所述對映體占大約98%或90%以上優(yōu)勢的對映體混合物。式(I)或式(II)的所述化合物的其它實例包括其中X是氯的化合物，其中X取代在式(I)或式(II)的苯環(huán)的鄰位上，且其中RhR2、R3、R4、Rs和R6均為氫。本發(fā)明方法的實例包括選自式(i)或式(n)的對映體或其中一種對映體占優(yōu)勢的對映體混合物的用途，其中x是氯，且其中x在苯環(huán)的鄰位耳又代。占優(yōu)勢的對映體混合物的用途，且其中Ri、R2、R3、R4、R5和Rs均16為氫。對于其中一種選自式(I)或式(II)的對映體占優(yōu)勢的對映體混合物，所述對映體占大約90%或90%以上。本發(fā)明范圍內(nèi)的對映體混合本發(fā)明涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的選自式(Ia)或式(IIa)的對映體或者選自其中一種對映體占優(yōu)勢的式(Ia)或式(IIa)的對映體混合物式(Ia)式(IIa)或其藥學(xué)上可接受的形式，其中苯基在X處被l-5個選自氟、氯、溴和碘的卣原子取代；以及R、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C廣Ct烷基；其中C!-Q烷基任選被苯基取代(且其中苯基任選被獨(dú)立選自面素、CrC4烷基、C廣C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。對映體占優(yōu)勢的對映體混合物的用途，其中X是氯，且其中X取代在苯環(huán)的鄰位上。體占優(yōu)勢的對映體混合物的用途，且其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6均為氫。對于其中一種選自式(Ia)或式(IIa)的對映體占優(yōu)勢的對映體混合物，所述對映體占大約9Qo/?；蛞陨系膬?yōu)勢。本發(fā)明范圍內(nèi)的對映體混!%或以上優(yōu)勢的混合物,本發(fā)明涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(Ib)或式(IIb)的對映體或者選自其中一種對映體占優(yōu)勢的式(Ib)或式(IIb)的對映體混合物對于其中一種選自式(Ib)或式(IIb)的對映體占優(yōu)勢的對映體混合物，所述對映體占大約90%或90%以上。本發(fā)明范圍內(nèi)的對映體混合本發(fā)明涉及式(I)或式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式。當(dāng)可存在本發(fā)明化合物的其它晶體或多晶型時，它們也意欲包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。術(shù)語"形式"指式(i)或式(n)化合物的各種異構(gòu)體及其混合物。術(shù)語"異構(gòu)體"指具有相同組成和分子量但差別在于物理和/或化學(xué)性質(zhì)的化合物。這些物質(zhì)具有相同數(shù)量和種類的原子，但結(jié)構(gòu)不同。所上(立體異構(gòu)體)。術(shù)語"立體異構(gòu)體"指空間原子排列不同的相同構(gòu)成的異構(gòu)體。對映體和非對映體是立體異構(gòu)體，其中一個非對稱取代的碳原子作為手性中心起作用。術(shù)語"手性"指一種在其鏡像中不重疊的分子，即不存在對稱軸和平面或中心。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚本發(fā)明化合物作為外消旋體、對映體及其對映體混合物的形式存在。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(Ib)式(IIb)勺混合物。式(IIb)的氨基曱酸酯對映體在千基位含有不對稱的手性碳，它是與苯環(huán)相鄰的脂族碳(在結(jié)構(gòu)式中通過星號表示)。術(shù)語"外消旋體，，或"外消旋混合物"指等摩爾量的兩種對映體的化合物，其中該化合物無旋光活性。術(shù)語"旋光活性"指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋轉(zhuǎn)偏振光平面的程度。術(shù)語"對映體"指彼此為鏡像且并不重疊的一對分子中的一個。術(shù)語"非對映體"指不為相關(guān)鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。符號"R"和"S"代表圍繞手性碳原子的取代基的構(gòu)象。符號"R*，，和"S*，，指圍繞手性碳原子的取代基的相對構(gòu)象。本文所述的異構(gòu)體描述符"R"、"S"、"S*"或"R*"用于標(biāo)明相對于核心分子的原子構(gòu)型，意欲根據(jù)文獻(xiàn)中所定義應(yīng)用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE),PureAppl.Chem.，1976，45:13-30)(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)。本發(fā)明化合物可根據(jù)Bossinger728(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)、Bossinger'692(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)和Choi759(結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)所述制備。應(yīng)清楚本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代模式，提供化學(xué)上穩(wěn)定的并可通過本領(lǐng)域已知的本發(fā)明提供一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解藥物依賴的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(I)或式(II)的化合物。本發(fā)明還提供一種式(I)或(II)化合物在預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病中的使用方法。關(guān)的物質(zhì)依賴的影響或者與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的影響的用途。本發(fā)明方法還包括所述化合物的用途，其中所述化合物是選自式(I)或式(II)的化合物的對映體；或者其中所述化合物是選自式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)的對映體；或者其中所述化合物是選自其中所述對映體占優(yōu)勢的對映體混合物中式(I)或式(II)化合物的對映體；或者其中所述化合物是選自其中所述對映體占優(yōu)勢的對映體混合物中式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)的對映體。本發(fā)明方法還包括包含藥學(xué)上可接受的載體和選自式(I)或式(II)化合物的藥用組合物的用途，其用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病，包括由使用成癮性藥物導(dǎo)致的疾病或病癥，或者用于調(diào)節(jié)成癮性相關(guān)的疾病或病癥及其相關(guān)癥狀的作用或者調(diào)節(jié)與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的作用。這些方法包括選自式(i)或式(n)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病，包括由使用成癮性藥物導(dǎo)致的疾病或病癥，或者用于調(diào)節(jié)成癮性相關(guān)的生理事件的作用。在當(dāng)化合物具有足夠堿性或酸性以形成穩(wěn)定的、無毒的酸性或堿性鹽時的情況下，給予鹽形式的所述化合物是適合的。藥學(xué)上可接受的鹽的實例是有機(jī)酸加成鹽，其由形成生理上可接受的陰離子的酸形成，如曱苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、a-酮戊二酸鹽和a-磷酸甘油。還可形成適合的無機(jī)酸鹽，包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、；友酸氫鹽和^暖酸鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可通過使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如通過使足夠堿性的化合物(如胺)與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)，得到生理學(xué)上可接受的陰離子。還可制備羧酸的堿金屬鹽(例如鈉、鉀或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。本發(fā)明方法還涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(包括由使用成癮性藥物導(dǎo)致的藥物成癮疾病或病癥)的方法，或者用于調(diào)節(jié)成癮性相關(guān)的疾病或病癥及其相關(guān)癥狀的作用或者調(diào)節(jié)與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的作用的方法，該方法包括給予患者有效量的式(i)或式(n)化合物、其藥用組合物、含有一或多種所述化合物的藥用組合物或者含有一或多種所述化合物以及一種安全且有效量的一或多種其它藥物的藥用組合物。術(shù)語"物質(zhì)依賴"也指"藥物成癮"，指對阿片類(如海洛英、阿片、嗎啡等)、擬交感神經(jīng)藥(如可卡因、苯異丙胺、去氧麻黃石成等)、鎮(zhèn)靜催眠藥(如酒精、苯并二氮雜草類、巴比妥類、苯環(huán)利定類等)、具有組合作用的那些藥物(如尼古丁等)及其混合物的身體和/或心理癖嗜。詞組"物質(zhì)濫用相關(guān)疾病"也稱為"由使用成癮性藥物引起的疾病和紊亂"和"與疾病和紊亂及其癥狀相關(guān)的成癮性"和"與這些疾病和紊亂相關(guān)的生理學(xué)事件"，指藥物戒斷癥，如酒精戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、安非他明戒斷癥、可卡因戒斷癥、尼古丁戒斷癥、阿片戒斷癥、鎮(zhèn)靜劑戒斷癥、安眠藥戒斷癥、抗焦慮劑戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神^"亂)、尼古丁戒斷癥(伴有或不伴有與戒煙有關(guān)的紊亂)、以及由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥；甚至在長期不存在環(huán)境觸發(fā)誘導(dǎo)下的易受嗜癮性；戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙；和戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠紊亂以及其它物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病，包括但不限于急性中毒和戒斷以及物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神錯亂，如妄想癥、持續(xù)性癡呆、持續(xù)性遺忘癥、精神病、心境障礙、焦慮癥、性功能障礙和睡眠障礙。術(shù)語"預(yù)防、治療或緩解"指(i)在可能易感染所述疾病或病癥和/或其影響^f旦尚未一皮診斷患有此病的動物中，預(yù)防疾病、紊亂或病癥；(ii)抑制或阻止所述疾病、紊亂或病癥的發(fā)展，以及(iii)緩解或引起所述疾病、紊亂或病癥的退化。涉及物質(zhì)濫用相關(guān)疾病時，術(shù)語"預(yù)防、治療或緩解"還指抑制對藥物濫用的心理癖嗜或身體耐受，以及緩解或阻止由藥物依賴？1起的戒斷癥狀。術(shù)語"給藥"指一種用本發(fā)明化合物預(yù)防、治療或緩解藥物依賴、預(yù)防、治療或緩解由使用成癮性藥物導(dǎo)致的疾病或病癥、或者調(diào)節(jié)成癮性相關(guān)的疾病和病癥及其相關(guān)癥狀的作用或者調(diào)節(jié)與這些疾病或病癥相關(guān)的生理事件的作用的方法。這些方法包括在治療過程中的不同時期或者以組合形式同時，治療或預(yù)防性給予有效量的本發(fā)明化合物、組合物或藥物。預(yù)防性給藥在表現(xiàn)特征為藥物成癮的癥狀之前發(fā)生，使得在疾病進(jìn)程中預(yù)防、治療、緩解或者另外延遲由使用成癮性藥物導(dǎo)致的疾病和病癥、或者成癮性相關(guān)的疾病和病癥及其相關(guān)癥狀的作用或者與這些疾病和病癥相關(guān)的生理事件的作用?？蓪⒈景l(fā)明方法進(jìn)一步理解為嚢括本領(lǐng)域技術(shù)人員所構(gòu)思的所有可能的治療或預(yù)防性治療方案。術(shù)語"患者"指用為治療、觀察或試驗對象的動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。術(shù)語"有效量"指通過研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師尋找的、引起組織、系統(tǒng)、動物或人中的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物狀。選自式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物的有效量可以為約0.01昭/Kg/劑量至約300mg/Kg/劑量。有效量還可以是約0.01pg/Kg/劑量至約100mg/Kg/劑量。所設(shè)計的有效量可以,人約0.05)tig/Kg/劑量至約10mg/Kg/劑量。另一有效量包括從約0.1嗎/Kg/劑量至約5mg/Kg/劑量。因此，對于具有約70Kg體重的患者來講，本文所述的每劑量單位(例如片劑、膠嚢、散劑、注射劑、栓劑、茶匙劑等)所含的活性成分的有效量的范圍可以為約700ng/劑量至約21g/劑量。術(shù)語"組合物"指含有本發(fā)明化合物的產(chǎn)物(如含有特定量的特定組分的產(chǎn)物，以及由特定量的特定組分的這些組合直接或間接形成的任何產(chǎn)物)。術(shù)語"藥物"指在有需要的患者中用于預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(如藥物依賴、藥物濫用或物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病)的產(chǎn)物。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的，，指具有足夠純度和質(zhì)量的用于制備本發(fā)明的組合物或藥物的分子實體和組合物。由于在本發(fā)明范圍之內(nèi)同樣包括人用(臨床和非處方藥)和獸用，因此制劑可包括人用或獸用的組合物或藥物。術(shù)語"其藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物的酸式或^5威式鹽，其具有用于形成本發(fā)明的組合物或藥物制劑的足夠的純度和質(zhì)量，并具有藥物制備所用的耐受性和足夠的無毒性?？蓪⑦x自式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過任何常規(guī)的給藥途徑給予，包括但不限于口服、肺、腹膜內(nèi)、靜脈、肌內(nèi)、皮下、經(jīng)皮、頰、鼻、舌下、目艮、直腸和陰道途徑。另外，涉及神經(jīng)系統(tǒng)的給藥包括但不限于現(xiàn)有的技術(shù)、大腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或近脊柱傳遞或者通過帶有或不帶有泵裝置的顱內(nèi)或脊推內(nèi)針刺或?qū)Ч軅鬟f。本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易了解提供治療或預(yù)防作用的任何劑量或頻次的給藥都適用于本發(fā)明。給藥方案可根據(jù)患者的需要(包括與所治療的具體患者相關(guān)的因素，包括患者年齡、體重和飲食、制劑的規(guī)格、疾病癥狀的進(jìn)展和給藥的方式和時間)和應(yīng)用的具體的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽而變化。本領(lǐng)域技術(shù)人員可很容易確定所給予的最佳劑量，并按需要調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)闹委熁蝾A(yù)防水平的劑量?？蓱?yīng)用每日給予或周期給藥的用法。優(yōu)選以口服或非腸道的方式，在有需要的患者中，給予供預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病(如藥物依賴、藥物濫用或物質(zhì)誘發(fā)的病癥)的式(i)或式(n)化合物或其藥用組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。與本發(fā)明方法一致的是，可將式(i)或式(n)化合物或此處所述的其藥用組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽分別給予、治療過程中的不同時間給予或者以分開的組合形式或以單一的組合形式同時給予。有利地，將選自式(i)或式(n)的化合物或其藥用組合物以單次日劑量給予，或者可將該總的日劑量通過連續(xù)傳遞或者以每日2、3或4次的分劑量給予。因此，可將本發(fā)明理解為包括連續(xù)、同時或交替治療的所有此類方法和給藥方案，術(shù)語"給藥"應(yīng)作如此解釋。為制備本發(fā)明的藥用組合物，可首先根據(jù)常規(guī)的藥物混合技術(shù)，將作為活性成分的式(I)或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥用載體密切混合，其中載體可根據(jù)所要求的給藥的制劑形式(如口服或非腸道)采用多種形式。適合的藥學(xué)上可接受的載體為本領(lǐng)域所熟知的。可在美國藥學(xué)協(xié)會和英國藥學(xué)會出版的藥物賦形劑手冊(TheHandbookofPharmaceuticalExcipients)中發(fā)現(xiàn)各種藥學(xué)上可接受的載體的描述。藥用組合物的配制方法已在很多種出版物中描述，如藥物劑型片劑.第二版.修訂并補(bǔ)充.1-3巻，Lieberman等編輯；藥物劑型胃腸外藥物.1-2巻，Avis等編輯；和藥物劑型:分散系統(tǒng).巻1-2,Lieberman等編輯；MarcelDekker,Inc出版。藥用組合物優(yōu)選為通過口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、經(jīng)皮、非腸道、直腸、陰道、吸入或吹入途徑給藥的單位劑型，如片劑、丸劑、膠嚢劑、小膠嚢、軟膠嚢、錠劑、顆粒劑、散劑、無菌注射溶液或混懸液、計量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置或栓劑。另外，組合物可以以適合每周一次或每月一次給藥的形式呈現(xiàn)，或者組合物可適合提供一種肌內(nèi)注射的制劑。在制備用于口服給藥的固體劑型的藥用組合物中，如片劑、丸劑、膠嚢劑、小膠嚢、軟膠嚢、錠劑、顆粒劑或散齊'j(各自包括速釋、定時釋放和緩釋制劑)，適合的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果要求，可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將片劑包被糖衣、明膠衣、薄膜衣或腸溶衣。為制備固體劑型，可將主要的活性成份與藥用載體(例如常規(guī)的制片成份，如稀釋劑、粘合劑、粘性物、崩解劑、潤滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合。可將甜味劑和矯味劑加入到咀嚼固體劑型中，以改善口服劑型的可口性。另外，可向固體劑型中加入或使用著色劑和包衣以減輕藥物識別性或達(dá)到美觀的作用?？蓪⑦@些載體與活性藥物制成劑型，以提供一種具有治療釋放特性的、準(zhǔn)確、適合劑量的活性藥物。在制備供口服、局部和非腸道給藥的具有液體劑型的藥用組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)或賦形劑。因此，對于液體單位劑型，如混懸劑(即膠體、乳劑和分散液)和溶液劑，適合的載體和添加劑包括但不限于藥學(xué)上可接受的濕潤劑、分散劑、絮凝劑、增厚劑、pH控制劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑(即控制微生物生長等)，并且可使用液體介質(zhì)。各液體劑型并不需要以上所列的所有的成分。其中供口服或注射給藥的可結(jié)合本發(fā)明的新組合物的液體劑型包括但不限于水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿、水性或油性混懸液以及帶有食用油(如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的矯味的乳劑，以及酏劑和類似的藥用介質(zhì)。生物實-險實施例按以下實驗實施例評估本發(fā)明化合物用于預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病，由使用成癮性藥物導(dǎo)致的疾病和病癥，或者用于調(diào)節(jié)成癮性相關(guān)的疾病和病癥及其相關(guān)癥狀的作用或者調(diào)節(jié)與這些疾病和病癥相關(guān)的生理事件的作用的活性，但所述實施例并不打算以任何方式限制本發(fā)明。采用一種修改的公開方法，用喜歡酒精的大鼠測試本發(fā)明化合物，即一種測定人的急性和慢性藥物成癮的模型(參見，Rezvani,AH等，酒精和酒精中毒(Alcohol&Alcoholism),Vol.25,No.5,pp.573-575:1990,RezvaniAH等，酒精和酒精中毒(AlcoholandAlcoholism)(Oxford),2000,35(1),76-83)。在14日的期間內(nèi)，對試驗和對照處理組的每組10只大鼠口月良給予劑量范圍為約10-90mg/kg的式(Ib)的對映體。所反映的試驗條件以評估^L酒的坤莫式(例如單獨(dú)或多重事件)。動物使用成熟雄性選擇性飼養(yǎng)的喜歡酒精(P)的大鼠。所述選擇性飼養(yǎng)的喜歡酒精(P)的大鼠具有特征并廣泛用于研究不同化合物對自愿飲酒的影響(Rezvani等，1990,1991,1992a,1992b,1999,2000，2002;2003;Murphy等,1988;Overstreet等，1992,1999;Li和McBride,1995)。在22士1。C的恒定室溫下，并在12:12光-暗循環(huán)(8:00-20:00，暗)下，將大鼠個別飼養(yǎng)于鐵絲籠中。給予動物喂食AgwayProlab大鼠/小鼠/倉鼠3000配方食物(formula)和任意量的水。建立基線酒精攝取量使用標(biāo)準(zhǔn)雙瓶選擇方法測定酒精攝取量(如Murphy等，1988;McBride等，1990;Rezvani等，1990,1991,1993,1995,1997,Rezvani和Grady,1994所述)。先給動物自由飲用裝在有刻度的Richter管中的水l日。第一曰后，連續(xù)3日僅給予動物10。/。(v/v)的乙醇溶液。在這期間，動物習(xí)慣于從Richter管中飲用，并且習(xí)慣于酒精的味覺和藥理作用。因此，在至少連續(xù)3周和整個研究期間，給予動物自由飲用水和10%乙醇溶液。大鼠自由食用食物。記錄治療后6和24小時時的水和酒精攝取量，然后測定24小時食物攝取量。每日測定動物體重。/襲，組繪秀,在建立穩(wěn)定基線的乙醇、食物和水的攝取量后，采用隨機(jī)治療次序，在每日相同時間每日給予大鼠(通過管飼法)媒介物或三種劑量(10、30和90mg/kg)之一的所述化合物。治療給予之間的間隔至少為3日。記錄治療給予后6和24小時時的酒精和水?dāng)z取量，然后紀(jì)錄24小時食物攝取量。使用每組總計8-10只動物。所有動物均完成急性給藥研究階段。//魂度嫂發(fā)秀,在每日給予(通過管飼法)一次或者i某介物或者試驗化合物的首次用于試驗的大鼠上，測試慢性給予試驗化合物對乙醇攝取量和對試驗化合物的抗嗜欲性影響的耐受性的作用。根據(jù)急性給藥研究階段的結(jié)果，選擇45mg/Kg的試驗化合物劑量作為慢性給藥的有效劑量。然后用該最有效的劑量作為慢性給藥階段的劑量，并連續(xù)給予14曰。記錄每次治療給藥后6和24小時時的酒精和水?dāng)z取量，然后測定24小時食物攝取量。炎蕃W鍵^為Vf將結(jié)果以平均值士SEM(平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差)表示。通過將消耗的10%的乙醇體積(ml)乘以0.7893(代表乙醇密度的因子)/體重(kg),計算乙醇攝取量(g/kg)。按下式計算酒精喜愛率，以百分?jǐn)?shù)表示(消耗的乙醇體積(mL)/總流體攝取量(mL))x100(按Rezvani和Grady,1994;Rezvani等.，1997中所述)。治療組和對照組之間的統(tǒng)計差異通過使用多重比較的ANOVA和TurkeyStudent'st檢驗測定?？h表1提供各治療組的數(shù)據(jù)，表明試驗化合物對急性乙醇和水的攝取量的影響。在約45mg/kg及以上的劑量下，試驗化合物對乙醇攝取量有明顯的影響，而對試驗化合物對乙醇攝取量的影響未產(chǎn)生耐受性。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>以上實例的參考文獻(xiàn)1.CowenM.S.,RezvaniA.H.,JarrettB禾口LawrenceA.J.戒酒后Fawn-Hooded大鼠的酒精消耗量納曲酮的作用和u-載荷受體密度的變化(EthanolconsumptionbyFawn-Hoodedratsfollowingabstinence:Effectsofnaltrexoneandchangesinu-uploadreceptorsdensity)。Alcohol:Clint.Exp.Res.23:1008-1014,1999.2.FareC.K.，RezvaniA.H.,OverstreetD.H和O'MalleyS.酒精中毒的組合藥物療法一種新治療方法(Combinationpharmacotherapyinalcoholism:Anoveltreatmentapproach)。CNSSpectrums5:70-76,2000.3.JohnsonB.A.,Ait-daoudN.,BowdenC丄.，DiClemente,RocheJ.D.,LawsonK.口服A他酯對酒精依賴性的治療一種隨機(jī)化的對照試驗(Oraltopiramatefortreatmentofalcoholdependence:arandomizedcontrolledtrial)。TheLancet361:1677-1685,2003.4.LiT.K.,McBrideWJ.酒精中毒的遺傳藥理學(xué)才莫型(Pharmacogeneticmodelsofalcoholism)。Alcoholism:Clin.Exp.Res.3:182-185,1995.5.McBrideW丄，MurphyJ.M,LumengL和LiT.K.選擇性飼養(yǎng)大鼠血清素、多巴胺和GABA與飲酒的關(guān)系(Serotonin,dopamineandGABAinvolvementinalcoholdrinkingofselectivelybredrats)。Alcohol7:199-205,1990.6.MurphyJ.M,McBrideWJ.LumengL.andLiT.K.血清素和多巴胺藥物對偏愛酒精的P大鼠酒精攝取量的影響(Effectsofserotoninanddopamineagentsonethanolintakeofalcohol-preferringPrats)。Alcoholism:Clin.Exp.Res.12:306，1988.7.OverstreetD.H.Kampov誦PolevoyA.B.RezvaniA.H.BraunC.BartusRT和CrewsFT.慢性納洛酮治療對P大鼠酒精攝取量的抑制耐受性產(chǎn)生和阿片受體結(jié)合力的升高(SuppressionofalcoholintakebychronicnaloxonetreatmentinPrats:tolerancedevelopmentandelevationofopiatereceptorbinding)。Alcohol:Clin.Exp.Res.23:1761-1771,1999.8.Overstreet,D.H.,Rezvani,A.H.,Janowsky,D.S.抑郁和酒精偏愛的遺傳動物模型提供膽堿能和5-羥色胺能與抑郁和酒精中毒相關(guān)的支持(Geneticanimalmodelsofdepressionandethanolpreferenceprovidesupportforcholinergicandserotonergicinvolvementindepressionandalcoholism).Biol.Psychiat31:919-936,1992.9.OverstreetD1H,KeungW.M.，RezvaniA.H.,MassiM.,LeeD.Y.酒精中毒的草藥療法前景和可能的問題(Herbalremediesforalcoholism:Promisesandpossiblepitfalls)。Alcol.Clin.Exp.Res.27:177-185,2003,10.Rezvani,A.H.,D.H.Overstreet和D.S.Janowsky.fawn-hooded大鼠的遺傳血清素在夬乏和酒精偏愛(Geneticserotonindeficiencyandalcoholpreferenceinthefawnhoodedrats.AlcoholandAlcoholism,25:573-575，1990.11.Rezvani,A.H.,D.H.Overstreet和D.S.Janowsky.酒精偏愛和Fawn-Hooded大鼠的藥物誘導(dǎo)的酒精攝取量的減少(Drug-inducedreductionsinethanolintakeinalcoholpreferringandFawn-Hoodedrats)。酒精和酒精中毒(AlcoholandAlcoholism),Suppl.1:433-437,1991.12.Rezvani，A.H.,Garbutt,J.C,Shimoda,K.，Garges,P丄.，Janowsky,D.S.,Mason,G.A.新的TRH類似物TA-0910減少偏愛酒精大鼠對酒精偏愛的程度(AttenuationofalcoholpreferenceinalcoholpreferringratsbyanovelTRHanalogueTA-0910)。AlcoholismClinExpRes16:326-330,1992a.13.Rezvani,A.H.,Garges,P.L.,Miller,D和ChristopherJ.Gordon.MDMA減少兩個飲酒大鼠品系的酒精消耗量(AttenuationofalcoholconsumptionbyMDMAintwostrainsofalcoholdrinkingrats)。PharmacolBiochemBehav43:103-107,1992b.14.Rezvani,A.H.,Grady,D.R和OlgierdPucilowski.尼莫地平,Ca2+通道拮抗劑，減少偏愛酒精大鼠對酒精偏愛的程度(Nimodipine，aCa2+channelantagonist,attenuatesalcoholpreferenceinalcoholpreferringrats)。DrugsinDevelopment2:143-151,1993.15.Rezvani,A.H和Grady,D.R.芬氟拉明對具有血清素機(jī)能障礙的Fawn-Hooded大鼠酒精消耗量的抑制(SuppressionofalcoholconsumptionbyfenfluramineinFawn-Hoodedratswithserotonindysfunction》PharmacolBiochemBehav48:105-110,1994.16.Rezvani,A.H.,Peek,A.E.,Grady,D.R和O.Pucilowski.抑制一氧化氮的合成減少兩個飲酒大鼠品系的酒精消耗量(Inhibitionofnitricoxide(NO)synthesisattenuatedalcoholconsumptionintwostrainsofalcoholpreferringrats)。PharmacolBiochemBehav50:265-270,1995.17.RezvaniA.H.,OverstreetD.H.,YingY和ClarkJr.E.金絲桃提取物(St.John'sWort)減少兩個飲酒大鼠品系的酒精攝取量(Attenuationofalcoholintakebytheextractofhypericumperforatum(St.John'sWort)intwostrainsofalcoholpreferringrats)。Alcohol&.Alcoholism34:699-705,1999.18.RezvaniA.H.OverstreetD.H.,MasonG.A.,JanowskyD.S.,HamediM.,ClarkJr和YingY.組合藥物療法小劑量納曲酮、氟西汀和TRH擬似物的混合物減少三個飲酒大鼠品系的酒精:樣取量(Combinationpharmacotherapy:Amixtureofsmalldosesofnaltrexone,fluoxetine,andaTRHanalogreducesalcoholintakeinthreestrainsofalcoholpreferringrats)。Alcohol&Alcoholism:35:76-83,2000.19.RezvaniA.H.,OverstreetD.H.,PerftimiM，MassiM.治療酒4青依岸負(fù)'f生的才直物書f生物(Plantderivativesinthetreatmentofalcoholdependency)。Pharmacol.Biochem.Behav.75:593-606,2003.本文引用的所有參考文獻(xiàn)均通過引用全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考，且用于相同范圍的所有目的，如同為所有目的將各單獨(dú)的出版物或?qū)＠驅(qū)＠暾執(zhí)囟ɑ騻€別地指明通過全文引用結(jié)合到本發(fā)明中作為參考一樣。此處的參考文獻(xiàn)的討論僅意欲包括由其作者做出的主張，且不認(rèn)為對任何參考文獻(xiàn)構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。申請人保留對所引用的參考文獻(xiàn)的準(zhǔn)確度和貼切性作出挑戰(zhàn)的權(quán)力。本發(fā)明不受限于本申請中所述的各具體的實施方案，所述方案僅作為對本發(fā)明的各個方面的單純示例性說明。在不背離本發(fā)明的精神和范圍下，可對本發(fā)明進(jìn)行多種修飾和改變，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將書顯而易見的。除本發(fā)明列舉的那些方法外，本領(lǐng)域技術(shù)人員從上述說明書中將明白本發(fā)明范圍之內(nèi)的功能性等價方法。這樣的修飾和改變意欲包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本發(fā)明僅受限于所附的權(quán)利要求書的術(shù)語，以及等價于這些權(quán)利要求所要求的全部范圍。權(quán)利要求1.一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(I)或式(II)的氨基甲酸酯化合物id="icf0001"file="S200580051664XC00011.gif"wi="128"he="37"top="75"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式(I)，或式(II)或其藥學(xué)上可接受的形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的1-5個鹵原子取代；和，R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。2.權(quán)利要求1的方法，其中X是氯。3.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。4.權(quán)利要求l的方法，其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6均為氫。5.權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物選自式(I)的對映體，或在對映體混合物中的式(I)的對映體，其中一種對映體占優(yōu)勢。6.權(quán)利要求5的方法，其中對映體混合物中的所述式(I)對映體占大約90%或90%以上。7.權(quán)利要求6的方法，其中對映體混合物中的所述式(I)對映體占大約98%或98%以上。8.權(quán)利要求i的方法，其中式(n)化合物選自式(n)的對映體，或在對映體混合物中的式(II)的對映體，其中一種對映體占優(yōu)勢。9.權(quán)利要求8的方法，其中對映體混合物中的所述式(II)對映體占大約90%或90%以上。10.權(quán)利要求9的方法，其中對映體混合物中的所述式(n)對映體占大約98%或98%以上。11.權(quán)利要求l的方法，其中所述方法還包括預(yù)防、治療或緩解由使用成癮藥物引起的物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病。12.權(quán)利要求11的方法，其中成癮藥物選自海洛英、阿片、嗎啡、可卡因、苯異丙胺、去氧麻黃石成、酒精、苯并二氮雜萆類、美沙酮、羥考酮、可待因、吸入劑、巴比妥類、苯環(huán)利定類或尼古丁。13.權(quán)利要求11的方法，其中物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病選自酒精戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、癲癇發(fā)作、精神病、安非他明戒斷癥、可卡因戒斷癥、尼古丁戒斷癥、阿片戒斷癥、鎮(zhèn)靜劑戒斷癥、安眠藥戒斷癥、抗焦慮劑戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、尼古丁戒斷癥(伴有或不伴有與戒煙有關(guān)的紊亂)、由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、易受環(huán)境觸發(fā)誘導(dǎo)的嗜癮性、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙或者戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠紊亂。14.權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括聯(lián)合給予患者有效量的組合藥物，其中所述組合藥物選自權(quán)利要求1的化合物或包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物的藥用組合物以及有效量的一或多種已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物納曲酮、納洛酮或其它阿片受體拮抗劑、氟西汀或其它SSRI抗抑郁藥、促甲狀腺素釋放激素類似物、文拉法辛或其它SNRI抗抑郁藥、MAO抑制劑抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥、丁氨苯丙酮、碳酸鋰、抗驚厥劑、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、鈣通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑、GABA-改變藥、多巴胺能藥和N-甲基-D-或其藥學(xué)上可接受的形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基在X處;f皮選自氟、氯、溴和碘的l-5個卣原子取代；和，R、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和d-C4烷基；其中Crd烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立選自卣素、CrCt烷基、d-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。16.權(quán)利要求14的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物阿坎酸、納曲酮、納洛酮和戒酒^L。17.權(quán)利要求l的方法，其中所述有效量約為O.Olpg/Kg/劑量-300mg/Kg/劑量。18.—種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予所述患者有效量的選自式(I)或式(II)的對映體或者選自對映體混合物中的式(i)或式(n)的對映體，其中一種對映體占優(yōu)勢19.權(quán)利要求18的方法，其中X是氯。20.權(quán)利要求18的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。21.權(quán)利要求18的方法，其中R!、R2、R3、R4、Rs和R6均為氫。22.權(quán)利要求18的方法，其中對映體混合物中的式(I)對映體占約90%或90%以上。23.權(quán)利要求23的方法，其中對映體混合物中的式(I)的對映體占大約98%或98%以上。24.權(quán)利要求23的方法，其中對映體混合物中的式(I)的對映體占大約98%或98%以上。門冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。25.權(quán)利要求18的方法，其中對映體混合物中的式(n)對映體占約90%或90%以上。26.權(quán)利要求25的方法，其中對映體混合物中的式(II)的對映體占大約98%或98%以上。27.權(quán)利要求18的方法，其中所述方法還包括預(yù)防、治療或緩解由使用成癮藥物引起的物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述成癮藥物選自海洛英、阿片、嗎啡、可卡因、苯異丙胺、去軋眛黃堿、酒精、苯并二氮雜草類、美沙酮、羥考酮、可待因、吸入劑、巴比妥類、苯環(huán)利定類或尼古丁。29.權(quán)利要求27的方法，其中物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病選自酒精戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、癲癇發(fā)作、精神病、安非他明戒斷癥、可卡因戒斷癥、尼古丁戒斷癥、阿片戒斷癥、鎮(zhèn)靜劑戒斷癥、安眠藥戒斷癥、抗焦慮劑戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、尼古丁戒斷癥(伴有或不伴有與戒煙有關(guān)的紊亂)、由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、易受環(huán)境觸發(fā)誘導(dǎo)的嗜癮性、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙或者戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠紊亂。30.權(quán)利要求18的方法，其中所述方法還包括聯(lián)合給予患者有效量的組合藥物，其中所述組合藥物選自權(quán)利要求18的對映體或包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求18的對映體的藥用組合物以及有效量的一或多種已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物。31.權(quán)利要求30的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物納曲酮、納洛酮或其它阿片受體拮抗劑、氟西汀或其它SSRI抗抑郁藥、促曱狀腺素釋放激素類似物、文拉法辛或其它SNRI抗抑郁藥、MAO抑制劑抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥、丁氨苯丙酮、碳酸鋰、抗驚厥劑、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、鈣通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑、GABA-改變藥、多巴胺能藥和N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。32.權(quán)利要求30的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物阿坎酸、納曲酮、納洛酮和戒酒石危。33.權(quán)利要求18的方法，其中所述有效量約為0.01jxg/Kg/劑量-300mg/Kg/劑量。34.權(quán)利要求18的方法，其中選自式(I)或式(II)的對映體是選自式(Ia)或式(na)的對映體或者選自對映體混合物中的式(Ia)或式(IIa)的對映體，其中一種對映體占優(yōu)勢式(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式(IIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其藥學(xué)上可接受的形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的1-5個卣原子取代；和，R4、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C畫Q烷基；其中C-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立選自卣素、d-C4烷基、d-Gt烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。35.權(quán)利要求34的方法，其中X是氯。36.權(quán)利要求34的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。37.權(quán)利要求34的方法，其中Ri、R2、R3、R4、115和116均為氫。38.權(quán)利要求34的方法，其中對映體混合物中的式(Ia)對映體占約90%或90%以上。39.權(quán)利要求38的方法，其中對映體混合物中的式(Ia)的對映體占大約98%或98%以上。40.權(quán)利要求34的方法，其中對映體混合物中的式(IIa)對映體占約90%或90%以上。41.權(quán)利要求40的方法，其中對映體混合物中的式(IIa)的對映體占大約98%或98%以上。42.權(quán)利要求34的方法，其中所述方法還包括預(yù)防、治療或緩解由使用成癮藥物引起的物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病。43.權(quán)利要求42的方法，其中成癮藥物選自海洛英、阿片、嗎啡、可卡因、苯異丙胺、去氧麻黃;咸、酒精、苯并二氮雜蕈類、美沙酮、羥考酮、可待因、吸入劑、巴比妥類、苯環(huán)利定類或尼古丁。44.權(quán)利要求42的方法，其中物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病選自酒精戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、癲癇發(fā)作、精神病、安非他明戒斷癥、可卡因戒斷癥、尼古丁戒斷癥、阿片戒斷癥、鎮(zhèn)靜劑戒斷癥、安眠藥戒斷癥、抗焦慮劑戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、尼古丁戒斷癥(伴有或不伴有與戒煙有關(guān)的紊亂)、由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、易受環(huán)境觸發(fā)誘導(dǎo)的嗜癮性、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙或者戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠紊亂。45.權(quán)利要求34的方法，其中所述方法還包括聯(lián)合給予患者有效量的組合藥物，其中所述組合藥物選自權(quán)利要求34的對映體或包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求34的對映體的藥用組合物以及有效量的一或多種已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物。46.權(quán)利要求45的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物納曲酮、納洛酮或其它阿片受體拮抗劑、氟西汀或其它SSRI抗抑郁藥、促甲狀腺素釋;故激素類似物、文拉法辛或其它SNRI抗抑郁藥、MAO抑制劑抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥、丁氨苯丙酮、碳酸鋰、抗驚厥劑、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、鈣通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑、GABA-改變藥、多巴胺能藥和N-曱基-D-門冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。47.權(quán)利要求45的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物阿坎酸、納曲酮、納洛酮和戒酒石克。48.權(quán)利要求34的方法，其中所述有效量約為0.01pg/Kg/劑量-300mg/Kg/劑量。49.權(quán)利要求18的方法，其中選自式(I)或式(II)的對映體是選自式(Ib)或式(IIb)的對映體或者選自對映體混合物中的式(Ib)或式(IIb)的對映體，其中一種對映體占優(yōu)勢<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其藥學(xué)上可接受的形式或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中苯基在X處被選自氟、氯、溴和碘的1-5個由原子取代；和，R!、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和Q-Q烷基；其中d-C4烷基任選被苯基取代，其中苯基任選被獨(dú)立選自卣素、d-G(烷基、C廣C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。50.權(quán)利要求49的方法，其中X是氯。51.權(quán)利要求49的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。52.權(quán)利要求49的方法，其中R!、R2、R3、R4、Rs和Re均為氫。53.權(quán)利要求49的方法，其中對映體混合物中式(Ib)對映體占約90%或90%以上。54.權(quán)利要求53的方法，其中對映體混合物中的式(Ib)的對映體占大約98%或98%以上。55.權(quán)利要求49的方法，其中對映體混合物中式(IIb)對映體占約90%或90%以上。56.權(quán)利要求53的方法，其中對映體混合物中的式(IIb)的對映體占大約98%或98%以上。式(Ib)式(IIb)57.權(quán)利要求49的方法，其中所述方法還包括預(yù)防、治療或緩解由使用成癮藥物引起的物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病。58.權(quán)利要求57的方法，其中成癮藥物選自海洛英、阿片、嗎啡、可卡因、苯異丙胺、去氧麻黃堿、酒精、苯并二氮雜草類、美沙酮、羥考酮、可待因、吸入劑、巴比妥類、苯環(huán)利定類或尼古丁。59.權(quán)利要求57的方法，其中物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病選自酒精戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、癲癇發(fā)作、精神病、安非他明戒斷癥、可卡因戒斷癥、尼古丁戒斷癥、阿片戒斷癥、鎮(zhèn)靜劑戒斷癥、安眠藥戒斷癥、抗焦慮劑戒斷癥(伴有或不伴有知覺障礙和/或精神錯亂)、尼古丁戒斷癥(伴有或不伴有與戒煙有關(guān)的紊亂)、由于其它物質(zhì)引起的戒斷癥狀、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥、易受環(huán)境觸發(fā)誘導(dǎo)的嗜癮性、戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙或者戒斷過程開始時物質(zhì)誘導(dǎo)的睡眠紊亂。60.權(quán)利要求49的方法，其中所述方法還包括聯(lián)合給予患者有效量的組合藥物,.其中所述組合藥物選自權(quán)利要求49的對映體或包含藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求49的對映體的藥用組合物以及有效量的一或多種已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物。61.權(quán)利要求60的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物納曲酮、納洛酮或其它阿片受體拮抗劑、氟西汀或其它SSRI抗抑郁藥、促甲狀腺素釋;^激素類似物、文拉法辛或其它SNRJ抗抑郁藥、MAO抑制劑抗抑郁藥、三環(huán)抗抑郁藥、丁氨苯丙酮、碳酸鋰、抗驚厥劑、阿坎酸、戒酒硫(安塔布司)、鈣通道阻斷劑、5-羥色胺拮抗劑、GABA-改變藥、多巴胺能藥和N-甲基-D-門冬氨酸(NMDA)谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑。62.權(quán)利要求60的方法，其中已知治療物質(zhì)誘導(dǎo)的疾病的化合物是選自下列的一或多種化合物阿坎酸、納曲酮、納洛酮和戒酒石克。63.權(quán)利要求49的方法，其中所述有效量約為0.01嗎/Kg/劑量-300mg/Kg/劑量。全文摘要本發(fā)明涉及一種在有需要的患者中預(yù)防、治療或緩解物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予患者有效量的選自式(I)或式(II)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的形式，其中苯基在X上被1-5個選自氟、氯、溴和碘的鹵原子取代；以及R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆獨(dú)立選自氫和C₁-C₄烷基；其中C₁-C₄烷基任選被苯基取代(且其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。另外，還包括將本發(fā)明化合物與一或多種已知治療物質(zhì)濫用相關(guān)疾病的化合物共同給藥的方法。文檔編號A61K31/325GK101272776SQ200580051664公開日2008年9月24日申請日期2005年7月26日優(yōu)先權(quán)日2005年7月26日發(fā)明者B·趙,C·R·普拉塔-薩拉曼,R·E·特懷曼申請人:詹森藥業(yè)有限公司