橋環(huán)NK₁拮抗劑的制作方法

專利名稱：橋環(huán)NK₁拮抗劑的制作方法
本申請要求2004年12月14日提交的美國臨時申請?zhí)?0/635,971的權(quán)益。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的神經(jīng)激肽-1(NK1或NK-1)受體拮抗劑、含有此類化合物的藥用組合物以及使用此類化合物治療NK1受體介導的疾病和病癥，如嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽的治療方法。

背景技術(shù)：
速激肽是神經(jīng)激肽受體的肽配體。神經(jīng)激肽受體(如NK1、NK2和NK3)涉及多種生物學過程。它們可見于哺乳動物的神經(jīng)和循環(huán)系統(tǒng)以及外周組織中。所以，研究這些類型的受體的調(diào)節(jié)有可能治療或預防各種哺乳動物疾病。例如，已報道NK1受體涉及微血管滲漏和粘液分泌。代表類型的神經(jīng)激肽受體拮抗劑以及可用它們治療的疾病包括，如睡眠障礙、疼痛、偏頭痛、嘔吐、傷害性感受和炎癥；參見如U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、U.S.5,760,018、U.S.5,661,162、U.S.5,620,989、Wu等人，Tetrahedron，56，6279-6290(2000)、Rombouts等人，Tetrahedron.59，4721-4731(2003)以及Rogiers等人，Tetrahedron，57，8971-8981(2001)。
有益的是提供一種有效、選擇性且具有有利的治療和藥理性質(zhì)以及良好代謝穩(wěn)定性的NK1拮抗劑。更有益的是提供一種有效治療各種生理障礙、癥狀和疾病，同時副作用最小的NK1拮抗劑。本發(fā)明提供這樣的NK1拮抗劑。
發(fā)明概述 在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物
或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中 Ar1和Ar2各自獨立選自被0-3個取代基R6取代的芳基和被0-3個取代基R6取代的雜芳基； X1是-O-或-N(R7)-； X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-； X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-； X4是-N(R11)-或-C(R9)2-； 前提是當X3是-C(R9)2-時，X2和X4中至少一個也是-C(R9)2-； n1是整數(shù)0-4； R1選自H、-OH、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、-O-烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、被0-3個取代基R6取代的雜芳基或芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CH2N3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或 當X2是-N(R8)-時，R1和R8一起可形成基團X5，如式(IA)顯示
其中X5選自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、-(CH2)n2-、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-、-(CH2)n2-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-； n2是整數(shù)1-3； 前提是 (a)當X5是-C(O)-時，n1是2或3； (b)當X5是-(CH2)n2-O-時，n2是2或3；和 (c)當X5是-(CH2)n2-時，n1是2或3； R2、R3、R4和R5各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基和被0-3個取代基R6取代的芳基或雜芳基； 每個R6獨立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、-CN、-OH、未被取代的雜芳基和被至少一個烷基或鹵代烷基取代的雜芳基； R7選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、被0-3個取代基R6取代的芳基、其中芳基部分被0-3個取代基R6取代的-烷基-芳基、和被0-3個取代基R6取代的雜芳基； R8選自H、烷基、-烷基-環(huán)烷基、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12和被0-3個取代基R6取代的芳基或雜芳基； 每個R9獨立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基； R10是烷基或芳基；或 當X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-時，R8和R10一起可形成基團X6，如式(IB)顯示
其中X6是-N(R13)-C(O)-； 每個R11獨立選自H和烷基； R12選自H、烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基被0-3個取代基R6取代； 每個R13獨立選自H、烷基、芳基或-烷基-芳基； 每個R14獨立選自H、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被0-3個取代基R13取代，其中每個所述芳基和雜芳基被0-3個取代基R6獨立取代； 或者兩個取代基R14與它們連接的氮原子一起形成被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基環(huán)；和 R15選自H、烷基和被0-3個取代基R6取代的芳基。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥用組合物，其包含治療有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯以及至少一種藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及將兩個或更多個容器裝在單個包裝內(nèi)的藥劑盒，其中所述包裝內(nèi)的每個容器都裝有藥用組合物。所述包裝內(nèi)的至少一個容器裝有在藥學上可接受的載體中的有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，所述包裝內(nèi)的至少另一個容器裝有在藥學上可接受的載體中的另一種治療劑。藥劑盒的藥用組合物可聯(lián)合使用。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及影響患者NK1受體的方法。該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及對需要治療NK1受體介導的病癥或疾病(即與NK1受體有關(guān)的疾病、或在疾病部分過程中涉及NK1受體的疾病)的患者進行該治療的方法。該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
從下面的詳細描述和權(quán)利要求中將清楚本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。
發(fā)明詳述 在第一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，如本文描述。
在式(I)化合物的另一個實施方案中， Ar1是芳基； Ar2是被0-3個取代基R6取代的芳基； X1是-O-； X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-； X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-； X4是-N(R11)-或-C(R9)2-； 前提是當X3是-C(R9)2-時，X2和X4中至少一個也是-C(R9)2-； n1是整數(shù)0-3； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、被一個或多個羥基取代的(C1-6)烷基、-O-烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、被0-3個取代基R6取代的雜芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-OC(O)R12、-C(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CN3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或者 當X2是-N(R8)-時，R1和R8一起可形成基團X5，如式(IA)顯示
其中X5選自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、共價鍵、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-； n2是整數(shù)1-3； 前提是 (a)當X5是-C(O)-時，n1是2； (b)當X5是-(CH2)n2-O-時，n1是1且n2是2； (c)當X5是-(CH2)n2-時，n1是2； (d)當X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-時，n1和n2都是1；和 (e)當X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-時，n1是0； R2和R3是H； R4和R5各自獨立是H或(C1-6)烷基； 每個R6獨立是(C1-6)烷基或鹵代(C1-6)烷基； R7選自H、(C3-6)環(huán)烷基和-(C1-6)烷基-芳基(其中芳基部分被0-3個取代基R6取代)； R8選自H、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-C(O)N(R14)2和-C(O)R12； R9是H； R10是(C1-6)烷基或芳基；或者 當X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-時，R8和R10一起可形成基團X6，如式(IB)顯示
其中X6是-N(R13)-C(O)-； R12選自(C1-6)烷基和被0-3個取代基R6取代的雜芳基； 每個R14獨立是H或雜芳基；或者 兩個R14與它們連接的氮原子一起形成被0-5個取代基R13取代的雜環(huán)基環(huán)；和 R15是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2是-N(R8)-、X3是-C(O)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2、X3和X4各自是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2是-N(R8)-且X3和X4各自是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2是-O-、X3是-C(O)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2是-N(R8)-、X3是-C(＝N-R10)-且X4是-C(R9)2-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，X2和X4各自是-N(R8)-且X3是-C(O)-。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-C(O)-。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-C(O)-且n1是2或3。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-O-。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-O-，n1是1或2，n2是2或3。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-O-，n1是1，n2是2。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是共價鍵，n1是3或4。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是共價鍵，n1是3。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-，n1是1，n2是2。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-，n1是2，n2是2。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IA)的結(jié)構(gòu)，其中X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-。
在另一個實施方案中，式(I)化合物具有根據(jù)式(IB)的結(jié)構(gòu)，其中X6是-N(R13)-C(O)-。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有根據(jù)下式(II)的結(jié)構(gòu)
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有根據(jù)下式(III)的結(jié)構(gòu)
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有選自下列的結(jié)構(gòu)


在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、


和
R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或-(C1-6)烷基-苯基； R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R11是H或(C1-6)烷基； R13是H或(C1-6)烷基； R14是H、(C1-6)烷基或

；或者兩個R14基團與它們連接的氮原子一起形成

或

；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(V)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、


和
R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或-(C1-6)烷基-苯基； R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R11是H或(C1-6)烷基； R13是H或(C1-6)烷基； R14是H、(C1-6)烷基或

；或者兩個R14基團與它們連接的氮原子一起形成

或

；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、

和
R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R7是H或(C1-6)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R11是H或(C1-6)烷基； R13是H或(C1-6)烷基； R14是H或(C1-6)烷基；和 n1是0。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(VII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、

和
R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R7是H或(C1-6)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R11是H或(C1-6)烷基； R13是H或(C1-6)烷基； R14是H或(C1-6)烷基；和 n1是0。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(VIII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、羥基-(C1-6)烷基-、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R8是H或(C1-6)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R14是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(IX)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、羥基-(C1-6)烷基-、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R8是H或(C1-6)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R14是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(X)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H或(C1-6)烷基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； R8和R11是H或(C1-6)烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 n1是0。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XI)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XIII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XIV)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XV)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XVI)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XVII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XVIII)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XIX)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和 每個R13獨立是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XX)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R13獨立是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的另一個實施方案中，所述化合物具有式(XXI)的結(jié)構(gòu)，且 Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基； R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基； R2、R3和R4各自是H； R5是(C1-6)烷基； 每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基； 每個R9獨立是H或(C1-6)烷基； R13獨立是H或(C1-6)烷基；和 n1是0或1。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，Ar1和Ar2獨立是未被取代的苯基、甲苯基、未被取代的吡啶基、二甲苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基或雙(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，Ar1是未被取代的苯基且Ar2是雙(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，Ar1是未被取代的苯基且Ar2是3，5-雙(三氟甲基)苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X1是-NH-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CF3)-、-N(苯基)-或-N(芐基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-NH-、-N(C(O)NH2)-、-N(C(O)NH(CH3))-、-N(C(O)N(CH3)2)-、-N(C(O)CH3)-、-N(C(O)CH2CH3)-、-N(CH3)-、-N(CH2CH3)-、-N(CH2-環(huán)丙基)-、-N(CH2-環(huán)戊基)-、-N(CH2-環(huán)己基)-、-N(苯基)-、-N(甲苯基)-、-N(二甲苯基)-、-N(吡啶基)-或-N(C(O)苯基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-C(CF3)2-、-CH(環(huán)丙基)-、-CH(吡咯烷酮基)-，-CH(四氫呋喃基)-、-CH(苯基)-或-CH(吡啶基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X3是-CH2-、-CH(CH)3-、-C(CH3)2-、-CH(CF3)-、-C(CF3)2-、-CH(環(huán)丙基)-、-CH(吡咯烷酮基)-、-CH(四氫呋喃基)-、-CH(苯基)-或-CH(吡啶基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X3是羰基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X4是-NH-、-N(CH3)-或-N(CH2CH3)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2、X3和X4各自是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-NH-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-N(CH3)-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-N(CH2環(huán)丙基)-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-O-，X3是羰基，X4是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-N(C(O)NH2)-，X3和X4都是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X2是-N(C(O)CH3)-，X3和X4都是-CH2-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X3是羰基，X2和X4都是-NH-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)2-O-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)3-O-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-NH-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N((C1-6)烷基)-，其中(C1-6)烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、正戊基或正己基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N(苯基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，X5是-(CH2)-C(O)-N(CH2-苯基)-。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R1是H、-OH、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、-CH2-OH、-CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-CH(OH)CH2CH2-OH、-O-CH3、-O-CH2CH3、-O-CH2CH2CH3、-O-CH(CH3)2、-O-CH2-環(huán)丙基、-O-CH2-環(huán)丁基、-O-CH2-戊基、-O-CH2-環(huán)己基、-O-CH2CH2-環(huán)丙基、吡啶基、二唑基、三唑基、四唑基、

苯基、-NH2、-N(CH3)2、-NH(CH3)、-NH(芐基)、-N(芐基)2、-NH-C(O)-CH3、-N(CH3)-C(O)-CH3)、-NH-C(O)-CH2CH3、-N(CH3)-C(O)-CH2CH3、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-N(CH3)2、-N(CH3)-C(O)-NH2、-N(CH3)-C(O)-N(CH3)2、-O-C(O)-N(CH3)2、-O-C(O)-NH2、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH2、-C(O)-CH3、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、-O-C(O)-CH3、-O-C(O)-苯基、-O-C(O)-吡啶基、-C(O)-OH、-C(O)-OCH3、-C(O)-OCH2CH3、-C(O)-O-苯基、-CN、-CN3、-O-CH2-苯基、-O-CH(苯基)CH3、-O-CH2CH2-苯基、-O-N＝C(CH3)2、-O-N＝CH(CH3)、-S-CH3、-S-CH2CH3、-S-CH2CH2CH3、-S-CH(CH3)2、-S-苯基、-S(O)-CH3、-S(O)-CH2CH3、-S(O)-CH2CH2CH3、-S(O)-CH(CH3)2、-S(O)-苯基、-S(O2)-CH3、-S(O2)-CH2CH3、-S(O2)-CH2CH2CH3、-S(O2)-CH(CH3)2、-S(O2)-苯基、-NH-S(O2)-CH3、-N(CH3)-S(O2)-CH3、-NH-S(O2)-苯基或-N(CH3)-S(O2)-苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R2、R3、R4和R5獨立是H、-CH3、-CF3、環(huán)丙基、二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，每個R6獨立是氟、氯、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-O-CH3、-O-CH2CH3、-CF3、-OCF3、-CN、-OH或-NO2。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R7是H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、環(huán)丙基、二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R8是H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)丁基、-CH2-環(huán)戊基、-CH2-環(huán)己基、-C(O)-N(CH3)2、-C(O)-NH2、-C(O)-CH3、-C(O)-苯基、-C(O)-吡啶基、苯基、吡啶基、二唑基、三唑基或四唑基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R9是H、甲基、乙基、正丙基、-CF3、環(huán)丙基、苯基、吡啶基、二唑基、三唑基或四唑基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R10是-CH3或苯基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R11是H或-CH3。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R12是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、雙(三氟甲基)苯基或吡啶基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，每個R13獨立是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2-苯基，或者兩個取代基R13與它們連接的碳原子一起形成羰基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，每個R14獨立是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、雙(三氟甲基)苯基或吡啶基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，兩個取代基R14與它們連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，每個所述哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)可以未被取代或者被1-4個-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2-苯基任選取代。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，兩個取代基R14與它們連接的氮原子一起形成哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)，所述哌啶環(huán)、嗎啉環(huán)、吡咯烷環(huán)或哌嗪環(huán)中的1或2個環(huán)碳原子可形成羰基。
在式(I)化合物的又一個實施方案中，R15是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、苯基、甲苯基、三氟甲基苯基、雙(三氟甲基)苯基、氟苯基或雙(氟)苯基。
在另外的一個實施方案中，式(I)化合物可具有一種下列結(jié)構(gòu)，或者可以是一種下列結(jié)構(gòu)的外消旋混合物








在另外的一個實施方案中，本發(fā)明涉及對需要治療疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，其中所述疾病選自(1)呼吸系統(tǒng)疾病(如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、咳嗽和支氣管痙攣)，(2)炎性疾病(如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)，(3)皮膚病(如特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎)，(4)眼科疾病(如視網(wǎng)膜炎、高眼壓和白內(nèi)障)，(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥(如神經(jīng)性抑郁)、焦慮癥(如泛化性焦慮、社交焦慮和驚恐焦慮)、恐怖癥(如社交恐怖)和雙相性精神障礙，(6)成癮(如酒精依賴和精神性藥物濫用)，(7)癲癇，(8)傷害性感受，(9)精神病，(10)精神分裂癥，(11)阿爾茨海默病，(12)AIDS相關(guān)性癡呆，(13)Towne′s病，(14)精神緊張相關(guān)性障礙(如創(chuàng)傷后精神緊張性障礙)，(15)強迫癥，(16)進食障礙(如食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥和暴食)，(17)睡眠障礙，(18)躁狂癥，(19)經(jīng)前期綜合征，(20)胃腸道疾病(如腸過敏綜合征、克羅恩病、結(jié)腸炎和嘔吐)，(21)動脈粥樣硬化，(22)纖維化性疾病(如肺纖維化)，(23)肥胖癥，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相關(guān)性疾病(如頭痛，如偏頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合征)，(26)膀胱和泌尿生殖道疾病(如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁)，(27)嘔吐(如化療誘發(fā)(如由順鉑、多柔比星和紫杉烷誘發(fā)的)的嘔吐、輻射誘發(fā)的嘔吐、暈動病、酒精誘發(fā)的嘔吐以及術(shù)后惡心和嘔吐)以及(28)惡心，所述方法包括給予患者有效量的至少一種(如一種)式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明涉及對需要治療疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，其中所述疾病選自呼吸系統(tǒng)疾病(如咳嗽)、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神性藥物濫用、傷害性感受、精神病、精神分裂癥、精神緊張相關(guān)性障礙、強迫癥、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、暴食、睡眠障礙、躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸道疾病、肥胖癥、疼痛相關(guān)性疾病(如頭痛，如偏頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合征)、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、嘔吐和惡心，該方法包括給予患者有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療存在微血管滲漏和粘液分泌的疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療哮喘、嘔吐、惡心、抑郁、焦慮、咳嗽和疼痛相關(guān)性疾病的的患者進行該治療的方法，該方法包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的實施一個方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要拮抗P物質(zhì)在神經(jīng)激肽-1受體位點作用的患者進行該治療的方法，包括給予患者至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要阻斷NK1受體的患者進行該治療的方法，包括給予患者至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療抑郁和/或焦慮的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的一種或多種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予有效量的一種或多種抗抑郁藥和/或一種或多種抗焦慮藥。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療NK1受體介導的疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予有效量的一種或多種選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(″SSRI″)。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療抑郁和/或焦慮的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的一種或多種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予有效量的一種或多種選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療NK1受體介導的疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與其聯(lián)合給予至少一種選自下列的治療劑其它類型NK1受體拮抗劑(如除了根據(jù)本發(fā)明式(I)的拮抗劑以外的那些NK1受體拮抗劑)、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑皮質(zhì)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊)、5-羥色胺5-HT2c受體激動劑、痛敏肽(nociceptin)受體激動劑、糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥耐藥蛋白5抑制劑。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療NK1介導的疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予至少一種選自下列的治療劑前列腺素類，如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動劑，如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受體激動劑，如阿撲嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗劑，如波生坦和ABT-627；5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊；和糖皮質(zhì)激素，如地塞米松。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療NK1介導的疾病(或病癥或紊亂)的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予有效量的至少一種選自下列的治療劑其它類型NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2c受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和多藥耐藥蛋白5抑制劑。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及對需要治療嘔吐(emesis)、惡心和/或嘔吐(vomiting)的患者進行該治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，與之聯(lián)合給予有效量的至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊)和/或至少一種糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療NK1受體介導的疾病(或病癥或紊亂)的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中另一個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種其它治療劑，所述至少一種其它治療劑選自SSRI、其它類型NK1受體拮抗劑、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑皮質(zhì)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥耐藥蛋白5抑制劑。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療抑郁和/或焦慮的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中第二個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的抗抑郁藥，和/或第三個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的抗焦慮藥。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療抑郁和/或焦慮的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中第二個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的抗抑郁藥和/或抗焦慮藥。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療NK1受體介導的疾病的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中另一個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種SSRI。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療抑郁和/或焦慮的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中第二個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種SSRI。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療嘔吐和/或惡心的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中第二個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，和/或第三個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種糖皮質(zhì)激素。
在另外的一個實施方案中，本發(fā)明還涉及一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療嘔吐和/或惡心的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，其中第二個獨立容器裝有昂丹司瓊，和/或第三個獨立容器裝有地塞米松。
本發(fā)明的另一方面是提供一種藥劑盒，它將用于聯(lián)合治療NK1受體介導的疾病的藥用組合物裝在單個包裝內(nèi)的各獨立容器中，其中一個容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的有效量的至少一種式(I)化合物，其中另一個獨立容器所裝的藥用組合物含有在藥學上可接受的載體中的至少一種治療劑，該治療劑選自其它類型NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和多藥耐藥蛋白5抑制劑。
除非另有說明，否則下列定義通用于本說明書和權(quán)利要求書。當任何變量不止一次地出現(xiàn)在任何部分中時，其每次出現(xiàn)的定義獨立于其它每次出現(xiàn)時的定義。描述為被一個或多個取代基取代的部分(如“烷基”、“芳基”、“雜芳基”等)(如被一個或多個羥基取代的烷基)包括被1、2、3等個取代基取代，前提是得到的取代部分產(chǎn)生穩(wěn)定化合物(其中術(shù)語“穩(wěn)定”具有本文提供的含義)。同樣，描述為被“0-3”個取代基取代的部分(如芳基或雜芳基)包括未被取代的部分(即“0”個取代基)和被1、2或3個此類取代基取代的部分，前提是得到的取代部分產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。化學名、通用名和化學結(jié)構(gòu)可互換使用來描述同一結(jié)構(gòu)。除非另外標明，否則無論術(shù)語是自身單獨使用或是與其它術(shù)語聯(lián)合使用，都應(yīng)用這些定義。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
Ac指乙?；?br> Bn指芐基。
Boc指叔丁氧基羰基。
Bu指丁基。
t-Bu或But指叔丁基。
n-Bu指正丁基。
Cbz指芐氧羰基(即Ph-CH2-O-C(O)-)。
DCE指二氯乙烷。
DIEA指二異丙基乙胺。
DMF指二甲基甲酰胺。
DMAP指二甲氨基吡啶。
DMSO指二甲基亞砜。
Et指乙基。
Et3N指三乙胺。
EtOAc指乙酸乙酯。
Et2O指乙醚。
KOtBu指叔丁醇鉀。
LAH指LiAlH4。
LCMS指液相層析質(zhì)譜。
LiHMDS指六甲基二硅氮化鋰。
Me指甲基。
MeOH指甲醇。
Ms指甲磺?；?。
MsCl指甲磺酰氯。
MS指質(zhì)譜。
Ni(Ra)指阮內(nèi)Ni。
Ph指苯基。
i-Pr指異丙基。
PPTS指對甲苯磺酸吡啶。
TBAF指氟化四丁銨。
Tempo指2，2，6，6-四甲基哌啶基-1-氧基。
TFA指三氟乙酸。
TMS指三甲基甲硅烷基。
pTSA指對甲苯磺酸。
THF指四氫呋喃。
TLC指薄層層析。
TMSNCO指三甲基甲硅烷基異氰酸酯。
TosMIC指甲苯磺?；谆惽杷狨?。
“患者”包括人和動物。
“哺乳動物”指人及其它哺乳動物類動物。
公開在括弧和/或括號內(nèi)的化學式的各部分表示側(cè)基。例如，-C(O)-指羰基(即

)，-N(烷基)-指帶有側(cè)烷基的二價胺基團(即

)，和-C(＝NOCH3)-CH3指
“烷基”指直鏈或支鏈脂族烴基，鏈中包含約1至約20個碳原子。優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基在鏈中包含約1至約6個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)與線性烷基鏈連接?！暗图壨榛敝告溨泻屑s1至約6個碳原子的基團，其可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“取代的烷基”指該烷基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。
“鏈烯基”指包含至少一個碳-碳雙鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈，鏈中含有約2至約15個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子，更優(yōu)選約2至約6個碳原子。支鏈是指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)與線性烯基鏈連接。“低級鏈烯基”指鏈中有約2至約6個碳原子，它可以是直鏈或支鏈。術(shù)語“鏈烯基”包括取代的鏈烯基，指該鏈烯基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合適的鏈烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”指包含至少一個碳-碳三鍵的脂族烴基，它可以是直鏈或支鏈，鏈中包含約2至約15個碳原子。優(yōu)選的炔基在鏈中含有約2至約12個碳原子，更優(yōu)選鏈中有約2至約4個碳原子。支鏈指一個或多個低級烷基(如甲基、乙基或丙基)與線性炔基鏈連接。“低級炔基”指在直鏈或支鏈中具有約2至約6個碳原子。合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。術(shù)語“取代的炔基”指該炔基可被一個或多個相同或不同的取代基取代，每個取代基獨立選自烷基、芳基和環(huán)烷基。
“芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約6至約14個碳原子，優(yōu)選約6至約10個碳原子。芳基可被一個或多個如本文定義的、相同或不同的“環(huán)系取代基”任選取代。合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”指芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約5至約14個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子是非碳元素，如單獨或組合的氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含約5至約6個環(huán)原子。“雜芳基”可被一個或多個如本文定義的、相同或不同的“環(huán)系取代基”任選取代。在詞根雜芳基之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜代表至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜芳基的氮原子可任選氧化成對應(yīng)的N-氧化物。合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基、四唑基等。術(shù)語“雜芳基”還指部分飽和的雜芳基部分，如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。
“芳烷基”、“芳基烷基”或“-烷基-芳基”指其中芳基和烷基部分如前描述的基團。優(yōu)選的芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“烷基芳基”或“-芳基-烷基”指其中烷基和芳基部分如前描述的基團。優(yōu)選的烷基芳基包含低級烷基。合適的烷基芳基的非限制性實例是甲苯基。通過芳基與母體部分鍵合。
“環(huán)烷基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烷基可被一個如本文定義的、或多個相同或不同的“環(huán)系取代基”任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。合適的多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-十氫化萘基、降冰片基、金剛烷基等，以及部分飽和的多環(huán)環(huán)烷基如茚滿基、四氫萘基等。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴。“鹵素”或“鹵代”取代的基團(如鹵代烷基)指被一個或多個氟、氯、溴和/或碘原子取代的基團。優(yōu)選那些其中烷基的一個或多個氫原子已被氯或氟代替的鹵代烷基。鹵代烷基的非限制性實例包括-CFH2、-CHF2、-CF3、-CH2Cl等。
“環(huán)系取代基”指與芳族或非芳族環(huán)系連接的取代基，如它代替環(huán)系上的可代替的氫。環(huán)系取代基可以相同或不同，各自獨立選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、雜芳烷基、雜芳基鏈烯基、雜芳基炔基、烷基雜芳基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳?；Ⅺu代、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，獨立選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基和芳烷基?！碍h(huán)系取代基”還可指同時代替環(huán)系上兩個相鄰碳原子上的兩個可代替的氫(每個碳上一個H)的一個部分。這樣的部分的實例是亞甲二氧基、亞乙二氧基、-C(CH3)2-等，形成如下部分

和
“雜環(huán)基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個環(huán)原子，優(yōu)選約5至約10個環(huán)原子，其中環(huán)系內(nèi)一個或多個原子是非碳元素，如單獨或組合的氮、氧或硫。雜環(huán)可以完全飽和或部分不飽和。在雜環(huán)環(huán)系中不存在相鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5至約6個環(huán)原子。在詞根雜環(huán)基前的前綴氮雜、氧雜或硫雜指至少一個氮、氧或硫原子分別作為環(huán)原子存在。雜環(huán)中的-NH可采用保護形式，如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基團等；這樣保護的官能團也視為本發(fā)明的一部分。雜環(huán)基可被一個或多個如本文定義的、相同或不同的“環(huán)系取代基”任選取代。雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化成對應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合適的單環(huán)雜環(huán)的非限制性實例包括四氫呋喃、四氫噻吩、噻唑啉、2，4-二氫-[1，2，3]-三唑-3-酮、3，4-二氫-2H-吡咯、2，3-二氫-1H-吡咯、1，2-二氫吡啶基、2，3-二氫呋喃、嗎啉、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶酮、3，4-二氫-2H-吡喃、四氫吡喃、1，4-二烷、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。
應(yīng)注意在本發(fā)明的含雜原子的環(huán)系中，與N、O或S相鄰的碳原子上無羥基，以及與另一個雜原子相鄰的碳上無N或S基團。因此，如在環(huán)
中，-OH不與標號2和5的碳直接相連。
應(yīng)注意互變異構(gòu)形式如部分

和
在本發(fā)明的某些實施方案中視為等同。
“雜芳烷基”指其中雜芳基和烷基如前描述的-烷基-雜芳基基團。優(yōu)選的雜芳烷基包含低級烷基。合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通過烷基與母體部分鍵合。
“羥基烷基”指其中烷基如前定義的-烷基-OH基團。羥基烷基的“烷基”部分優(yōu)選低級烷基。合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和2-羥基乙基。通過烷基與母體部分鍵合。
“酰基”指其中各基團如前描述的-C(O)-H、-C(O)-烷基或-C(O)-環(huán)烷基基團。通過羰基與母體部分鍵合。優(yōu)選的?；图壨榛：线m的?；姆窍拗菩詫嵗柞；?、乙?；捅；?。
“芳?；敝钙渲蟹蓟缜懊枋龅?C(O)-芳基基團。通過羰基與母體部分鍵合。合適基團的非限制性實例包括苯甲?；?-萘酰基。
“烷氧基”指其中烷基如前描述的-O-烷基基團。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳氧基”指其中芳基如前描述的-O-芳基基團。合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“芳烷基氧基”指其中芳烷基如前描述的-O-烷基-芳基基團。合適的芳烷基氧基的非限制性實例包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。
“烷硫基”指其中烷基如前描述的-S-烷基基團。合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基和乙硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳硫基”指其中芳基如前描述的-S-芳基基團。合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“芳烷硫基”指其中芳烷基如前描述的-S-芳烷基或-S-烷基-芳基。合適的芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基。通過硫與母體部分鍵合。
“烷氧基羰基”指-C(O)-O-烷基基團。合適的烷氧基羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳氧基羰基”指-C(O)-O-芳基基團。合適的芳氧基羰基的非限制性實例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“芳烷氧基羰基”指-C(O)-O-烷基-芳基基團。合適的芳烷氧基羰基的非限制性實例是芐氧基羰基。通過羰基與母體部分鍵合。
“烷基磺?；敝?S(O2)-烷基基團。優(yōu)選那些其中烷基是低級烷基的基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
“芳基磺?；敝?S(O2)-芳基基團。通過磺?；c母體部分鍵合。
術(shù)語“取代的”指在指定原子上一個或多個氫被標明的所選基團代替，前提是不超過指定原子在現(xiàn)有條件下的正?；瘜W價，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。只有當取代基和/或變量組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時才允許這樣組合?！胺€(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”指該化合物足夠堅固以耐受從反應(yīng)混合物中離析至有用的純度，制成有效的治療劑。
術(shù)語“任選取代的”指被特定基團、原子團或部分任選取代。
用于化合物的術(shù)語“離析的”或“離析形式的”指從合成法或天然來源或其組合離析后所述化合物的物理狀態(tài)。用于化合物的術(shù)語“純化的”或“純化形式的”指從純化法或本文描述的方法或技術(shù)人員熟知的方法得到后所述化合物的物理狀態(tài)，其純度足以被本文描述的或技術(shù)人員熟知的標準分析技術(shù)表征。
還應(yīng)注意，在本文正文、流程、實施例和表中的具有不飽和價的雜原子假定具有一個或多個氫原子來滿足化學價。
當環(huán)系(如環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基)被大量在清楚限定的范圍之內(nèi)改變的取代基取代時，應(yīng)理解取代基總數(shù)不超過在現(xiàn)有條件下的正?；蟽r。因此，如被“n”個取代基(其中“n”在0-5范圍內(nèi))取代的苯環(huán)可具有0-5個取代基，但應(yīng)理解被“n”個取代基取代的吡啶環(huán)具有的取代基數(shù)是0-4。
當化合物的官能團被稱為“被保護的”時，指該基團處于修飾形式，以避免化合物進行反應(yīng)時在被保護位點發(fā)生不需要的副反應(yīng)。合適的保護基將由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員識別，以及參考標準教科書，如T.W.Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis(1991)，Wiley，New York，通過引用結(jié)合到本文中。
當變量(如芳基、雜環(huán)基、R13等)不止一次地出現(xiàn)在任何構(gòu)成或式(I)中時，其每次出現(xiàn)時的定義獨立于其它每次出現(xiàn)時的定義。
用于本文時，術(shù)語“組合物”意欲包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)物，以及將特定量的特定成分組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
“烷基雜芳基”指通過雜芳基與母體部分連接的烷基。
“烷基亞磺?；敝?S(O)-烷基基團。優(yōu)選其中烷基是低級烷基的那些基團。通過亞磺?；c母體部分鍵合。
“芳烯基”指其中芳基和鏈烯基如前描述的-鏈烯基-芳基基團。優(yōu)選的芳烯基包含低級鏈烯基。合適的芳烯基的非限制性實例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通過鏈烯基與母體部分鍵合。
“芳基亞磺?；敝?S(O)-芳基基團。合適的芳基亞磺酰基的非限制性實例包括苯基亞磺?；洼粱鶃喕酋；Ｍㄟ^亞磺?；c母體部分鍵合。
氨基甲酸酯基團指-O-C(O)-N(烷基或芳基)-基團，脲基團指-N(烷基或芳基)-C(O)-N(烷基或芳基)-基團。代表性氨基甲酸酯基團和脲基團可包括
“環(huán)烯基”指非芳族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系，包含約3至約10個碳原子，優(yōu)選約5至約10個碳原子，它含有至少一個碳-碳雙鍵。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5至約7個環(huán)原子。環(huán)烯基可被一個或多個如上描述的、相同或不同的“環(huán)系取代基”任選取代。合適的單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。合適的多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降冰片烯基。
“雜芳烷硫基”指-S-烷基-雜芳基基團，其中該基團通過硫與母體部分連接。
“雜芳基亞磺?；敝钙渲须s芳基如本文定義的-S(O)-雜芳基基團，雜芳基亞磺酰基通過亞磺?；c母體部分連接。
“雜芳基磺?；敝钙渲须s芳基如本文定義的-S(O2)-雜芳基基團，雜芳基磺?；ㄟ^磺?；c母體部分連接。
“雜芳硫基”指其中雜芳基如本文定義的-S-雜芳基基團，雜芳基通過硫與母體部分連接。
“磺酰氨基”指通過酰胺與母體部分連接的磺?；?。
在本領(lǐng)域眾所周知，從特定原子引出的鍵(在鍵末端沒有標明任何部分)表示甲基通過該鍵與所述原子鍵合。例如

表示
還應(yīng)注意，在本說明書及其附加的權(quán)利要求書中各處，除非文中標明鍵，否則任何具有不飽和價的化學式、化合物、部分或化學插圖都假定有氫原子來滿足化學價。
關(guān)于化合物中部分(如取代基、基團或環(huán))的數(shù)目，除非另外限定，否則短語“一個或多個”和“至少一個”可以是化學上允許的多個部分，此類部分的最大數(shù)目很容易由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。
波浪線

作為鍵通常表示可能的異構(gòu)體中的任一種或混合物，如包括(R)-和(S)-立體化學。例如，

包括

和
類似地，當沒有清楚標明結(jié)構(gòu)的立體化學時，(如在手性中心使用直線“——”而不是

或

)，該結(jié)構(gòu)可包括具有標明連接性的各種可能的立體化學構(gòu)型中的任何一種或其混合物(如所有可能的對映體)，以及此類立體異構(gòu)體的混合物(如外消旋混合物)。例如，

還包括

和
畫入環(huán)系內(nèi)的線，例如
表示所畫的線(鍵)可與任何可取代的環(huán)碳原子連接。
本文還考慮本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。術(shù)語“前藥”用于本文表示為藥物前體的化合物，它給藥于主體后，通過代謝或化學過程發(fā)生化學轉(zhuǎn)化，得到式(I)化合物或其鹽和/或溶劑合物。關(guān)于前藥的討論可見于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)，A.C.S.Symposium Series的14卷，以及BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche編輯，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，兩者都通過引用結(jié)合到本文中。
“溶劑合物”指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。這種物理締合包括各種程度的離子結(jié)合和共價結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，溶劑合物能夠離析，例如，當一種或多種溶劑分子進入結(jié)晶固體的晶格中時?！叭軇┖衔铩卑ㄈ芤合嗳軇┖衔锛翱呻x析的溶劑合物。合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
一種或多種本發(fā)明化合物還可作為溶劑合物存在，或者任選轉(zhuǎn)化為溶劑合物。溶劑合物的制備已眾所周知。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci，93(3)，601-611(2004)描述了用水以及在乙酸乙酯中制備抗真菌藥氟康唑的溶劑合物。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，12條(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。非限制性的典型方法包括在高于環(huán)境溫度的溫度下，使本發(fā)明化合物溶于需要量的需要溶劑(有機溶劑或水或其混合物)中，以足夠形成晶體的速率冷卻溶液，然后用標準方法離析晶體。分析技術(shù)如紅外線波譜顯示作為溶劑合物(或水合物)的晶體中存在溶劑(或水)。
“有效量”或“治療有效量”指在合適的患者中有效拮抗神經(jīng)激肽-1受體從而產(chǎn)生需要的治療效果的本發(fā)明化合物或組合物的量。
術(shù)語“藥用組合物”還意欲包括由超過一種(如兩種)的活性藥物(如本發(fā)明的化合物和選自本文描述的附加劑名單中的附加劑)與無藥學活性的賦形劑組成的散裝組合物和單個劑量單位。散裝組合物和每種單個劑量單位可含有固定量的上述“超過一種的活性藥物”。散裝組合物是尚未形成單個劑量單位的物質(zhì)。示例性劑量單位是口服劑量單位如片劑、丸劑等。類似地，本文描述的通過給予本發(fā)明藥用組合物治療患者的方法還意欲包括給予上述散裝組合物和單個劑量單位。
式(I)化合物形成也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的鹽。應(yīng)理解除非另外標明，否則本文所指的式(I)化合物包括其鹽。術(shù)語“鹽”用于本文表示用無機和/或有機酸形成的酸式鹽，以及用無機和/或有機堿形成的堿式鹽。此外，當式(I)化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)，其包括在本文使用的術(shù)語“鹽”之內(nèi)。雖然其它鹽也可使用，但優(yōu)選藥學上可接受的(即無毒、生理學上可接受的)鹽。例如，通過使式(I)化合物與一定量(如等量)的酸或堿在介質(zhì)(如使鹽在其中沉淀的介質(zhì))或在含水介質(zhì)中反應(yīng)，然后凍干，可形成式(I)化合物的鹽。
示例性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(如本文提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽等。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)、鋁鹽、鋅鹽、與有機堿(如有機胺)(如芐星、二乙胺、二環(huán)己胺、海巴明(用N，N-雙(脫氫樅酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁胺、哌嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇)的鹽，以及與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)的鹽?？捎弥T如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基的溴化物)及其它試劑將堿性含氮基團季銨化。通常認為適合于由堿性(或酸性)藥用化合物形成藥學上有用的鹽的酸(和堿)討論于，如S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book(食品和藥品管理局，華盛頓，在他們的網(wǎng)站上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，330-331頁，其各自通過引用結(jié)合到本文中。
為了本發(fā)明的目的，所有此類酸式鹽和堿式鹽預期都是本發(fā)明范圍之內(nèi)的藥學上可接受的鹽，將所有酸式鹽和堿式鹽都視為等同于游離形式的相應(yīng)化合物。
式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可采用它們的互變異構(gòu)形式(例如酰胺或亞胺醚)存在。所有這樣的互變異構(gòu)形式在本文都視為本發(fā)明的一部分。
式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和/或前藥的多晶型意欲包括在本發(fā)明內(nèi)。
本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體等)(包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物的那些立體異構(gòu)體)都考慮在本發(fā)明范圍之內(nèi)，如那些可能由于各種取代基上不對稱碳而存在的立體異構(gòu)體，包括對映體形式(甚至在缺乏不對稱碳時也存在)、幾何異構(gòu)體形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映體形式。本發(fā)明化合物的各種立體異構(gòu)體可以，例如基本不含其它異構(gòu)體，或者可以例如作為外消旋體、或與所有其它立體異構(gòu)體、或其它選擇的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有IUPAC 1974建議書定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的使用同等地適用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
式(I)化合物是有效的NK1受體拮抗劑，在NK1受體位點對其內(nèi)源性激動劑P物質(zhì)作用，因此，可用于治療由受體活性引起或加重的疾病、病癥或紊亂。
式(I)化合物的體外和體內(nèi)NK1、NK2和NK3活性可通過本領(lǐng)域已知的各種方法測定，如測定它們對NK1激動劑P物質(zhì)活性的抑制能力的試驗。神經(jīng)激肽激動活性的抑制百分數(shù)是最大特異性結(jié)合(″MSB″)的百分數(shù)與100％之間的差值。MSB百分數(shù)由以下公式確定，其中“dpm”代表“每分鐘崩解量”
然后通過Chang-Prusoff公式用化合物產(chǎn)生50％結(jié)合抑制的濃度確定抑制常數(shù)(″Ki″)。
通過在沙鼠中抑制激動劑誘發(fā)的頓足測定體內(nèi)活性，如描述于Science，281，1640-1695(1998)，其通過引用全部結(jié)合到本文中。應(yīng)理解式(I)化合物可表現(xiàn)不同程度的NK1拮抗劑活性。例如，某些化合物可表現(xiàn)比其它化合物更強的NK1拮抗劑活性。
如Ki值(nM)的測定顯示，本發(fā)明化合物對NK1受體具有有效的親和力。本發(fā)明化合物的活性(效能)通過測定它們的Ki值確定。Ki值越小，化合物拮抗NK1受體越有效。本發(fā)明化合物表現(xiàn)廣泛的活性。式(I)化合物對NK1的平均Ki值通常從0.01nM至約1000nM，優(yōu)選從約0.05nM至約100nM，更優(yōu)選從約0.05nM至約20nM的值。甚至更優(yōu)選對NK1受體的平均Ki值從0.05nM至約5nM的化合物。特別優(yōu)選NK1平均Ki值從0.05nM至約1nM的化合物。甚至更特別優(yōu)選NK1平均Ki值從0.05nM至約0.2nM的化合物。實施例3a、4、5、8、12、15、16、20、30、32、33、34、38、47、49、51和57具有的Ki值分別為0.15、0.11、0.1、0.12、0.13、0.09、0.16、0.15、0.11、0.11、0.13、0.07、0.12、0.12、0.16、0.12和0.12。
式(I)化合物具有多種用途。例如，本發(fā)明化合物可在哺乳動物(如人)中作為神經(jīng)激肽受體，特別是NK1受體的拮抗劑。同樣地，它們可用于對需要治療和預防一種或多種的各種哺乳動物(人和動物)疾病(生理障礙、癥狀和疾病)的患者進行該治療，其中疾病選自(1)呼吸系統(tǒng)疾病(如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、咳嗽和支氣管痙攣)，(2)炎性疾病(如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)，(3)皮膚病(如特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎)，(4)眼科疾病(如視網(wǎng)膜炎、高眼壓和白內(nèi)障)，(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如抑郁癥(如神經(jīng)性抑郁)、焦慮癥(如泛化性焦慮、社交焦慮和驚恐焦慮)、恐怖癥(如社交恐怖)和雙相性精神障礙，(6)成癮(如酒精依賴和精神性藥物濫用)，(7)癲癇，(8)傷害性感受，(9)精神病，(10)精神分裂癥，(11)阿爾茨海默病，(12)AIDS相關(guān)性癡呆，(13)Towne′s病，(14)精神緊張相關(guān)性障礙(如創(chuàng)傷后精神緊張障礙)，(15)強迫癥，(16)進食障礙(如食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥和暴食)，(17)睡眠障礙，(18)躁狂癥，(19)經(jīng)前期綜合征，(20)胃腸道疾病(如腸過敏綜合征、克羅恩病、結(jié)腸炎和嘔吐)，(21)動脈粥樣硬化，(22)纖維化性疾病(如肺纖維化)，(23)肥胖癥，(24)II型糖尿病，(25)疼痛相關(guān)性疾病(如頭痛，如偏頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合征)，(26)膀胱和泌尿生殖道疾病(如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁)，(27)嘔吐(如化療誘發(fā)(如由順鉑、多柔比星和紫杉烷誘發(fā)的)的嘔吐、輻射誘發(fā)的嘔吐、暈動病、酒精誘發(fā)的嘔吐以及術(shù)后惡心和嘔吐)以及(28)惡心。優(yōu)選本發(fā)明化合物可用于對需要治療和預防下列哺乳動物(如人)的疾病的患者進行該治療呼吸系統(tǒng)疾病(如咳嗽)、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥和雙相性精神障礙、酒精依賴、精神性藥物濫用、傷害性感受、精神病、精神分裂癥、精神緊張相關(guān)性障礙、強迫癥、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥和暴食、睡眠障礙、躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸道疾病、肥胖癥、疼痛相關(guān)性疾病、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、嘔吐和惡心。具體來講，根據(jù)式(I)的化合物用于治療與微血管滲漏和粘液分泌有關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明化合物特別用于治療和預防哮喘、嘔吐、惡心、抑郁、焦慮、咳嗽和疼痛相關(guān)性疾病，更特別是嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽。
在另一方面，本發(fā)明涉及包含至少一種式(I)表示的化合物(如1-3種化合物，優(yōu)選1種化合物)和至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體的藥用組合物。本發(fā)明還涉及此類藥用組合物在治療哺乳動物(如人)疾病(如上文列出的那些)中的應(yīng)用。
在本發(fā)明另一方面，提供對需要在神經(jīng)激肽-1受體位點拮抗P物質(zhì)作用或阻斷一種或多種神經(jīng)激肽-1受體的哺乳動物(即患者，如人)進行該治療的方法，包括給予哺乳動物有效量的至少一種(如一種)根據(jù)式(I)的化合物。
在本發(fā)明另一方面，可將有效量的一種或多種本發(fā)明的NK1受體拮抗劑與有效量的一種或多種抗抑郁藥和/或一種或多種抗焦慮藥(如吉哌隆、鹽酸吉哌隆、奈法唑酮和鹽酸奈法唑酮(如Serzone))聯(lián)合用于治療抑郁癥和/或焦慮癥。U.S.6,117,855(2000)(其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)公開了用特異性NK1受體拮抗劑與抗抑郁藥和/或抗焦慮藥的聯(lián)合療法治療或預防抑郁癥或焦慮癥的方法。因此，抗抑郁藥和/或抗焦慮藥(如在U.S.6,117,855(2000)中公開的那些)可與一種或多種(如一種)式(I)化合物聯(lián)合治療哺乳動物(優(yōu)選人)的抑郁癥和/或焦慮癥。
在本發(fā)明的另一方面，可將有效量的一種或多種(如一種)本發(fā)明的NK1受體拮抗劑與有效量的一種或多種(如一種)選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(″SSRI″)聯(lián)合用于治療如上描述的那些多種哺乳動物疾病。SSRI通過抑制神經(jīng)元釋放的5-羥色胺在突觸前重新累積來改變5-羥色胺的實觸利用度。U.S.6,162,805(2000)(其公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)公開了用NK1受體拮抗劑和SSRI的聯(lián)合療法治療肥胖癥的方法?？蓪⒁环N或多種本發(fā)明的式(I)化合物與一種或多種SSRI組合在單一藥用組合物中，或者它可與SSRI同時、并行或序貫給藥。該組合可用于治療和預防肥胖癥或另一種上文指出的人和動物疾病。具體來講，可單獨將有效量的至少一種(如一種)式(I)化合物或與有效量的至少一種(如一種)選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑一起，用于治療和預防抑郁癥和/或焦慮癥。
已知多種化學物質(zhì)可通過抑制神經(jīng)元釋放的5-羥色胺的突觸前重新累積來改變5-羥色胺的實觸利用度。代表性SSRI包括(非限制性)下列氟西汀、鹽酸氟西汀(如Prozac)、氟伏沙明、馬來酸氟伏沙明(如Luvox)、帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀(如Paxil)、舍曲林、鹽酸舍曲林(如Zoloft)、西酞普蘭、氫溴酸西酞普蘭(如CelexaTM)、度洛西汀、鹽酸度洛西汀、文拉法辛和鹽酸文拉法辛(如Effexor)。更多SSRI包括U.S.6,162,805(2000)公開的那些。其它化合物很容易評估以確定它們選擇性抑制5-羥色胺重吸收的能力。因此，本發(fā)明一方面涉及一種藥用組合物，它包含至少一種(如一種)具有式(I)的NK1受體拮抗劑、至少一種(如一種)SSRI以及至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明另一方面涉及治療上文指出的哺乳動物(如人)疾病的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種(如一種)具有式(I)的NK1受體拮抗劑，至少一種(如一種)SSRI(如一種上文描述的那些SSRI)和至少一種藥學上可接受的賦形劑或載體。
在優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及治療抑郁癥和焦慮癥的方法，該方法包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種(如一種)具有式(I)的NK1受體拮抗劑，和至少一種(如一種)SSRI(如一種上文描述的那些SSRI)。當本發(fā)明的NK1受體拮抗劑與SSRI聯(lián)合給予需要這樣治療的患者時，這兩種活性成分可同時、連續(xù)(在相對短的時間段內(nèi)給予一種后給予另一種)或序貫(給予第一種后經(jīng)過一段時間給予另一種)給藥。一般而言，當兩種活性成分連續(xù)或序貫給藥時，優(yōu)選在給予SSRI之前給予本發(fā)明的NK1受體拮抗劑。
本發(fā)明的另一個實施方案是用聯(lián)合療法治療患多種疾病的患者的方法，該療法包括給予需要這樣治療的患者(如哺乳動物，優(yōu)選人)至少一種式(I)化合物和至少一種其它用于治療患者所患的一種或多種疾病的活性成分(即藥物)。式(I)化合物與其它活性成分可序貫、并行和/或同時給藥。式(I)化合物及其它活性成分可采用任何合適劑型單獨給予。優(yōu)選用口服劑型或用透皮貼劑完成給藥。式(I)化合物及其它活性成分可配制在一起作為一個組合劑型給藥。
因此，本發(fā)明化合物可單獨應(yīng)用或與其它活性劑聯(lián)合使用。聯(lián)合治療包括將兩種或兩種以上活性成分給予需要治療的患者。除了上述NK1受體拮抗劑/SSRI聯(lián)合治療之外，可將具有式(I)的化合物與一種或多種其它活性劑組合，所述其它活性劑如其它類型NK1受體拮抗劑(如在上文引用的神經(jīng)激肽受體拮抗劑專利中公開的那些)、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動劑、多巴胺受體激動劑、黑皮質(zhì)素受體激動劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊、鹽酸昂丹司瓊(如Zolfran)、帕洛諾司瓊、格拉司瓊和鹽酸格拉司瓊(如Kytril))、5-羥色胺5-HT2c受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和/或多藥耐藥蛋白5抑制劑。
特別用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合治療的治療劑如下前列腺素類、如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動劑，如甲磺酸酚妥拉明；多巴胺受體激動劑，如阿撲嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗劑，如波生坦和ABT-627；5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊；和糖皮質(zhì)激素，如地塞米松。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明化合物可與下列治療劑組合其它類型NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2c受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和/或多藥耐藥蛋白5抑制劑。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及對需要治療生理障礙、癥狀或疾病的患者進行治療的方法，包括給予患者有效量的至少一種式(I)化合物和有效量的至少一種選自下列的活性成分其它NK1受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2c受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和多藥耐藥蛋白5抑制劑，其中生理障礙、癥狀或疾病選自呼吸系統(tǒng)疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神性藥物濫用、傷害性感受、精神病、精神分裂癥、精神緊張相關(guān)性障礙、強迫癥、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、暴食、睡眠障礙、躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸道疾病、肥胖癥、頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
本發(fā)明的另一個實施方案是治療經(jīng)受化療誘發(fā)的惡心和嘔吐，如由于化療藥(如順鉑、多柔比星和紫杉烷)治療導致的結(jié)果的患者。治療可包括給予需要這樣治療的患者有效量的至少一種式(I)的NK1受體拮抗劑，任選與其它藥物組合，如5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(如昂丹司瓊)和/或糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)。式(I)的NK1受體拮抗劑可采用含葡萄糖或氯化鈉的靜脈注射液、口服形式(如丸劑或膠囊)給藥，或者作為靜脈內(nèi)和口服給藥的組合給藥。例如，可將含式(I)的NK1受體拮抗劑的靜脈注射液在給予化療藥之前、期間或之后給予患者，然后給予口服形式的式(I)的NK1受體拮抗劑。這樣的治療還可包括在幾天或幾周內(nèi)重復給予式(I)的NK1受體拮抗劑以減少或預防嘔吐。
為了配制式(I)的NK1受體拮抗劑的靜脈制劑，可將式(I)化合物任選與一種或多種其它藥物(如5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑或糖皮質(zhì)激素)組合以固體形式(如粉劑)貯存，然后加入合適的液體重新配制?；蛘撸蓪⑹?I)化合物任選與一種或多種本文描述的其它藥物組合以溶液或混懸液(如在單次使用的瓶、多次使用的瓶或隨時使用的瓶中)貯存?；蛘撸稍诮o藥之前，將式(I)化合物的溶液或混懸液與任選其它藥物混合，或者可將式(I)化合物的溶液或混懸液與其它任選藥物的溶液或混懸液分開給藥。
式(I)的NK1受體拮抗劑的口服制劑可采用丸劑或膠囊形式。如果與一種或多種藥物(如5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑或糖皮質(zhì)激素)組合，可將式(I)化合物和一種或多種藥物與藥學上可接受的賦形劑混合在一起，或者可將它們組合在層狀結(jié)構(gòu)(如雙層丸劑)中以分開各種活性成分?；蛘?，可分開給予式(I)化合物和任選的其它藥物。
藥用組合物可包含約0.1至約99.9重量％、或約5至約95重量％、或約20至約80重量％的活性成分(式(I)化合物)。為了用本發(fā)明描述的化合物制備藥用組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5至約95％活性成分。合適的固體載體已為本領(lǐng)域所知，如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可用作適合口服給藥的固體劑型。藥學上可接受的載體實例和制備各種組合物的方法可見于A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD，通過引用結(jié)合到本文中。
液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水或水-丙二醇溶液作為注射液，或者加入甜味劑和遮光劑作為口服溶液、混懸液和乳劑。液體形式制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適合吸入的氣霧劑可包括溶液和粉劑形式的固體，它可與藥學上可接受的載體(如惰性壓縮氣體如氮氣)結(jié)合。
還包括意欲在臨用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑用于口服或胃腸外給藥的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。
本發(fā)明的化合物還可經(jīng)皮釋放。經(jīng)皮組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和/或乳劑形式，可包含在本領(lǐng)域常用于此目的的基質(zhì)或貯存形式的透皮貼劑中。
優(yōu)選藥用制劑采用單位劑型。在這樣的形式中，將制劑再分成含適量活性成分的適當大小的單位劑量，如達到所需目的的有效量。
根據(jù)具體應(yīng)用，活性化合物在單位劑量制劑中的量可改變或調(diào)整，從約0.01mg至約4000mg，優(yōu)選從約0.02mg至約1000mg，更優(yōu)選從約0.3mg至約500mg，最優(yōu)選從約0.04mg至約250mg。
實際用藥劑量可根據(jù)患者需要和受治療疾病的嚴重度而改變。確定特定情況下正確的劑量方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能。為方便起見，可將總的日劑量分成幾部分在一天內(nèi)按需給藥。
本發(fā)明化合物和/或其藥學上可接受的鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治醫(yī)生的判斷調(diào)節(jié)，考慮如下因素如患者年齡、疾病和體重以及受治療癥狀的嚴重度?？诜o藥的代表性推薦日劑量方案是從約0.02mg/天至約2000mg/天，分2-4次給藥。
本發(fā)明的藥用組合物可每天給藥約1至約5次，或者連續(xù)輸注給藥。這樣給藥可用作長期或急性療法。
在單位劑量制劑中NK1受體拮抗劑與選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(″SSRI″)組合的量可以從約10至約300mg NK1受體拮抗劑與約10至約100mg SSRI組合。在另一種組合中，在單位劑量制劑中NK1受體拮抗劑與SSRI組合的量可以從約50至約300mg NK1受體拮抗劑與約10至約100mg SSRI組合。在另一種組合中，在單位劑量制劑中NK1受體拮抗劑與SSRI組合的量可以從約50至約300mg NK1受體拮抗劑與約20至約50mg SSRI組合。
實際用藥劑量可根據(jù)患者需要和受治療疾病的嚴重度改變。確定特定情況下正確的劑量方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能。為方便起見，可將總的日劑量分成幾部分在一天內(nèi)按需給藥?；颊咔闆r改善后，如果需要，可給予維持量的本發(fā)明化合物、組合物或其組合。然后，作為與癥狀相關(guān)的變量，可減少給藥劑量或頻率或兩者都減少，以達到保持改善的情況的水平。當癥狀已緩解至需要的水平時，應(yīng)停止治療。然而，根據(jù)疾病癥狀的任何復發(fā)情況患者可能需要長期間斷治療。
任何特定患者的具體劑量和治療方案都可能不同，取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別和飲食、給藥時間、排泄率、具體藥物組合、受治療癥狀的嚴重度和病程、患者對受治療疾病的趨向以及治療醫(yī)生的判斷。對特定情況確定正確的劑量方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員的技能。
實施例 本文公開的發(fā)明通過下列制備方法和實施例舉例說明，這些制備方法和實施例不應(yīng)視為限制本公開的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚備選的機械途徑和類似結(jié)構(gòu)。
實施例1a和1b的制備
實施例1a實施例1b 步驟1
化合物i化合物ii 使化合物i(即公開的美國申請2003/158173 A1，序列號10/321,687的化合物45；其全部通過引用結(jié)合到本文中)(20.0g，35.5mmol)溶于300mL THF中，冷卻至-30℃。然后加入一部分NO2BF4(9.5g，68.8mmol)。讓溶液溫熱至23℃，攪拌3小時。然后加入200mL飽和NaHCO3溶液，將混合物攪拌30分鐘。然后分離有機相與水相。用30mL Et2O提取水相3次。將合并的有機相干燥和濃縮，得到化合物ii，它不需進一步純化即可使用。
步驟2
化合物ii化合物iii 在0℃下向化合物ii的無水THF溶液(355mL)內(nèi)滴加LiBH4溶液(2.0M THF溶液，8.875mL，17.75mmol)。攪拌10分鐘后，用飽和NH4Cl溶液(100mL)猝滅溶液。各層分離，用Et2O(各50mL)提取水層3次。將合并的有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。使所得殘留物溶于50mL CH2Cl2中，用硅膠短墊過濾，得到所需產(chǎn)物化合物iii(16.1g，65％)。
步驟3
化合物iii化合物iv-a化合物iv-a (90.1％，Iv-a∶Iv-b＝2∶3) 使化合物iii(10.46g，17.1mmol，1.0當量)溶于甲醇(70mL)中。用氮氣沖洗所得溶液15分鐘后，加入10％Pd/C(701mg，0.65mmol，0.038當量)。然后將反應(yīng)器置于真空下，接著再用氮氣填充3次。將濃鹽酸(7.1mL，12N，85.5mmol，5.0當量)用注射器注入溶液內(nèi)，使Pd/C固化。反應(yīng)器與氫氣氣囊連接，填充氫氣。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌1小時，TLC分析(EtOAc/己烷＝20％)表明已發(fā)生較少反應(yīng)，因此加入另一部分10％Pd/C(701mg，0.65mmol，0.038當量)和濃鹽酸(1.2mL，12N，14.4mmol，0.84當量)。讓反應(yīng)混合物繼續(xù)再氫化1小時。然后TLC分析顯示化合物iii完全耗盡。將反應(yīng)混合物用甲醇稀釋，小心地用硅藻土漏斗(即含CELITE墊的漏斗)過濾，將殘留物用甲醇徹底洗滌。將濾液用Et3N(15mL)中和，在室溫下攪拌過夜，濃縮至干燥。使?jié)饪s的殘留物溶入EtOAc中，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將得到的兩層分離，用EtOAc再提取水層。將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(Et2O/己烷＝10％-50％)純化，得到化合物iv-a(2.55g)和化合物iv-b(3.85g)，以及化合物iv-a和iv-b的混合物(0.94g)?？偖a(chǎn)率90.1％。
步驟4
(68％，v-a∶v-b＝4∶5) 化合物iv-b化合物v-a化合物v-b 向化合物iv-b(2.4g，5.04mmol，1當量)的冰乙酸溶液(20mL)內(nèi)加入乙醛酸乙酯的甲苯溶液(6mL，45-50重量％)。用冰浴使混合物冷卻至0℃，然后分幾小部分加入氰基硼氫化鈉(1.5g，23.9mmol，4.7當量)。添加氰基硼氫化鈉完成后10分鐘撤走冰浴，讓反應(yīng)混合物溫熱至室溫。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4.5小時后，真空除去一些乙酸，然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用NaOH(2N)水溶液中和，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將中和及洗滌的混合物用EtOAc提取，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(EtOAc/己烷＝10％)純化，得到化合物v-a(0.85g)和化合物v-b(1.07g)。總產(chǎn)率68％。
步驟5
化合物v-a化合物vi-a實施例1a (2步產(chǎn)率為86％) 在0℃下向酯化合物v-a(402.5mg，0.716mmol，1當量)的冰乙酸溶液(4mL)內(nèi)加入鋅粉(468mg，7.16mmol，10當量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)顯示原料化合物v-a完全耗盡。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用硅藻土漏斗過濾。將CELITE墊用EtOAc徹底洗滌。然后將濾液濃縮至干燥，得到為黃色油狀物的粗化合物vi-a。使粗化合物vi-a溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液中和，然后使水層與有機層分離。用EtOAc再提取水層。將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。使所得粗產(chǎn)物溶于無水甲醇(37mL)中，用無水甲醇鈉(150mg，2.78mmol，3.9當量)處理，然后在88℃下加熱過夜。TLC分析表明反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，使所得殘留物溶于EtOAc中，用飽和NH4Cl水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(MeOH/CH2Cl2＝2％)純化，得到實施例1a(300mg，86％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+487.1。
實施例1b用與制備實施例1a的方法類似的方法制備，但在步驟3中用化合物v-b代替化合物v-a(14.6％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+559.1。
實施例2a和3a的制備
實施例2a實施例3a 步驟1
化合物v-b化合物vii-a化合物vii-b 向酯化合物v-b(563mg，1mmol，1當量)的無水DMF溶液(5mL)內(nèi)加入多聚甲醛(258mg)。將所得淡白色混懸液冷卻至0℃，用注射器注入1.0M TBAF的THE溶液(0.1mL，0.1mmol，0.1當量)。在0℃下將溶液攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌3小時。TLC分析(EtOAc/己烷＝20％)顯示反應(yīng)完成。將溶液用EtOAc稀釋，用EtOAc閃蒸(flashing)使其通過硅膠塞。濃縮濾液，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(EtOAc/己烷＝10％，20％，50％)純化，得到化合物vii-a(234.2mg)和化合物vii-b(210mg，73％)。
步驟2
化合物vii-a化合物viii-a
R＝Ac實施例2a R＝H實施例3b 在0℃下向酯化合物vii-a(107.8mg，0.182mmol，1當量)的冰乙酸溶液(1.5mL)內(nèi)加入鋅粉(119mg，1.82mmol，10當量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)顯示原料化合物vii-a完全耗盡。然后將混合物用EtOAc稀釋，通過硅藻土漏斗。將CELITE墊用EtOAc徹底洗滌，將濾液濃縮至干燥，得到為黃色油狀物的化合物viii-a。然后使粗化合物viii-a溶于EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液中和，使水層與有機層分離。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮。使所得粗產(chǎn)物溶于無水甲醇(10mL)中，用無水甲醇鈉(32mg，0.60mmol，3.9當量)處理，然后在88℃下加熱2小時。TLC分析表明反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，溶于EtOAc(在NaOMe存在下作為乙?；噭?中，用飽和NH4Cl水溶液及飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(MeOH/CH2Cl2＝2％)純化，得到實施例2a(20mg，19.7％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+559.1；和實施例3a(75.5mg，80.4％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+517.1。
實施例2b和3b的制備
實施例2b實施例3b 實施例2b用與制備實施例2a的方法類似的方法制備，但在步驟2中用化合物vii-b代替化合物vii-a(11.2％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+559.1。
實施例3b用與制備實施例3a的方法類似的方法制備，但在步驟2中用化合物vii-b代替化合物vii-a(46.3％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+517.1。
實施例4的制備
實施例4
實施例1a(34％)實施例4 在0℃下向無水AlCl3(80mg，0.6mmol，4.9當量)的無水THF溶液(1mL)內(nèi)加入1.0 M LiAlH4的乙醚溶液(1.8mL，1.8mmol，14.6當量)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘后，冷卻至-78℃，然后用注射器注入實施例1a(60mg，0.123mmol，1當量)的無水THF溶液(1mL)。從注射器將實施例1a殘留物沖洗入含2×0.5mL無水THF的反應(yīng)混合物內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)表明反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和Rochelle′s鹽水溶液猝滅，使水層與有機層分離。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(MeOH/CH2Cl2＝2％，5％，10％)純化，得到純化的實施例4(20mg，34％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+473.1。
實施例5的制備
實施例5
實施例4(83％)實施例5 向?qū)嵤├?(20mg，0.042mmol，1當量)的無水CH2Cl2溶液(1mL)內(nèi)加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.1mL，0.739mmol，17.6當量)。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌過夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)表明反應(yīng)完成。然后真空蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用制備TLC(5mm；MeOH/CH2Cl2＝10％)純化，得到實施例5(18mg，83％產(chǎn)率)。
實施例6的制備
實施例6 步驟1
化合物ix 化合物x (2步產(chǎn)率為39.7％) 將化合物ix(即公開的美國申請2003/158173 A1，序列號10/321,687的化合物47)(1.076g，1.86mmol，1.0當量)的二氯乙烷溶液(15mL)用烯丙胺(0.17mL，2.22mmol，1.2當量)、三乙酰氧基硼氫化鈉(670mg，3.16mmol，1.7當量)、冰乙酸(0.13mL，2.22mmol，1.2當量)和分子篩(4)處理。在室溫下將所得混濁溶液攪拌過夜。然后使混合物分配在50mL EtOAc與50mL NH4Cl溶液之間，將有機層分離、干燥和真空濃縮。然后使粗產(chǎn)物溶于無水二氯甲烷(10mL)中。將所得無色溶液冷卻至0℃，先后加入乙酰氯(0.158mL，2.23mmol，1.2當量)和DIEA(0.49mL，2.79mmol，1.5當量)。將溶液攪拌30分鐘，直至TLC分析(EtOAc/己烷＝2∶1)顯示反應(yīng)完成。然后使溶液分配在50mL EtOAc與50mL NH4Cl溶液之間，將有機層分離、干燥和真空濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，得到化合物x(489mg，39.7％產(chǎn)率)。
步驟2
化合物x(3步產(chǎn)率為20％)化合物xi 在-78℃下使O3在化合物x(489mg，0.74mmol，1當量)的無水二氯甲烷溶液(15mL)內(nèi)鼓泡，直至溶液變成藍色。然后用氮氣沖洗溶液以除去過量O3。一旦藍色溶液變成無色，即加入小量二甲硫醚。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。TLC分析(EtOAc/己烷＝50％)顯示只有產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(EtOAc/己烷＝20％，50％)純化，得到純產(chǎn)物。使該產(chǎn)物溶于無水MeOH(10mL)中，用分子篩(4)、10％Pd/C和幾滴HOAc處理和氫化。無環(huán)化作用發(fā)生。然而，脫除Cbz基團。然后將所得混合物用MeOH稀釋，通過硅藻土漏斗。將濾液濃縮至干燥，溶于無水甲苯中，用pTSA(2mg，催化劑)處理，在88℃下加熱過夜，直至反應(yīng)完成。然后濃縮混合物，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(EtOAc/己烷＝50％)純化，得到兩種非對映體的混合物，化合物xi(76mg，20％產(chǎn)率)。
步驟3
化合物xi(59.8％)實施例6 在10％Pd/C(30mg，0.028mmol，0.48當量)存在下使化合物xi(30mg，0.0585mmol，1當量)的EtOH溶液(2mL)氫化，沒有得到產(chǎn)物。加入20％Pd(OH)2/C(30mg，0.043mmol，0.73當量)后，氫化在4小時后完成。將反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過硅藻土漏斗，將CELITE墊用MeOH徹底洗滌。將濾液濃縮至干燥，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(EtOAc/己烷＝2∶1)純化，得到實施例6(非對映體的混合物)(18mg，59.8％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+515.1。
實施例7的制備
實施例7
實施例3a實施例7 在0℃下向?qū)嵤├?a(142mg，0.275mmol，1當量)在EtOAc(1mL)及飽和NaHCO3水溶液(1mL)中的溶液內(nèi)，加入NaBr(54mg，0.524mmol，1.9當量)和Tempo試劑(3.8mg，0.024mmol，0.089當量)，接著分幾部分加入漂白劑(即NaOCl水溶液，1.5mL)直至反應(yīng)混合物的褐色消退。然后將反應(yīng)混合物用飽和Na2S2O3水溶液猝滅，用EtOAc稀釋，使有機層與水層分離。將有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用EtOAc再提取水層。將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC純化，得到實施例7(43mg，29.5％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+531.1。
實施例8的制備
實施例8 步驟1
實施例3a化合物xii 在0℃下向?qū)嵤├?a(149mg，0.288mmol，1當量)的無水CH2Cl2溶液(3mL)內(nèi)加入Et3N(90μL，0.646mmol，2.24當量)，接著滴加MsCl(50μL，0.646mmol，2.24當量)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)顯示反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，使有機層與水層分離。用CH2Cl2再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(MeOH/CH2Cl2＝2％)純化，得到化合物xii(171mg，99.9％產(chǎn)率)。
步驟2
化合物xii(75％產(chǎn)率)實施例8 向化合物xii(60mg，0.101mmol，1當量)的DMF溶液(1mL)內(nèi)加入KCN(50mg，0.77mmol，7.6當量)。在100℃下將所得淡黃色混懸液加熱過夜。LCMS分析表明反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物用EtOAC稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅，使有機層與水層分離。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化，得到實施例8(40mg，75％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+526.3。
實施例9的制備
實施例9
實施例8實施例9 向?qū)嵤├?(75mg，0.143mmol，1當量)的EtOH溶液(1.4mL)內(nèi)，加入三乙胺(40mL，0.285mmol，2當量)和羥胺鹽酸鹽(20mg，0.285mmol，2當量)，將所得溶液攪拌1小時，然后在60℃下加熱16小時。接著除去溶劑，使所得殘留物溶于2mL HC(OMe)3中，加入PPTS并再加熱1小時。然后使反應(yīng)混合物分配在10mL EtOAc與10mL水之間。將有機層分離，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(100％EtOAc)純化，得到實施例9。電噴霧MS[M+1]+569.1。
實施例10的制備
實施例10
化合物xii(63％產(chǎn)率)實施例10 向化合物xii(25mg，0.042mmol，1當量)的無水DMF溶液(1mL)內(nèi)加入NaBH4(8mg，0.21mmol，5當量)。在90℃下將反應(yīng)混合物加熱1小時，直至LCMS分析只顯示存在產(chǎn)物。然后將反應(yīng)混合物用Et2O稀釋，用1N HCl水溶液洗滌，然后加入K2CO3中和直至溶液pH為7。然后分離有機層和水層，用Et2O再提取水層。將合并的有機層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化，得到實施例10(13.3mg，63％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+501.3。
實施例11和12的制備
實施例11實施例12
實施例3a實施例11實施例12 (69％) (17％) 向?qū)嵤├?a(28.8mg，0.0558mmol，1當量)在無水THF(0.4mL)和50重量％NaOH水溶液(0.2mL)中的溶液內(nèi)，加入Bu4NHSO4(8.9mg，0.022mmol，0.4當量)和MeI(5.22μL，0.0836mmol，1.5當量)。在室溫下將所得淡黃色混合物攪拌過夜。TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)顯示反應(yīng)混合物中無原料殘留。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，使有機層與水層分離。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化，得到實施例11(21mg，69％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+545.1；和實施例12(5mg，17％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+531.1。
實施例13的制備
實施例13
實施例3a(30％產(chǎn)率)實施例13 在0℃下向?qū)嵤├?a(50mg，0.096mmol，1當量)的無水CH2Cl2溶液(1mL)內(nèi)，加入4-嗎啉羰基氯(12.4μL，0.106mmol，1.1當量)和DIEA(18.5μL，0.106mmol，1.1當量)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1.5小時，在此期間TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)顯示無反應(yīng)發(fā)生。然后加入DMAP(6mg，0.048mmol，0.5當量)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘留物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化2次，得到實施例13(18.2mg，30％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+630.3。
實施例14的制備
實施例14
實施例3a(22％產(chǎn)率)實施例14 實施例14用與制備實施例13的方法類似的方法制備，但用4-哌啶羰基氯代替4-嗎啉羰基氯(22％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+628.1。
實施例15的制備
實施例15 實施例15用與制備實施例13的方法類似的方法制備，但用三甲基甲硅烷基異氰酸酯代替嗎啉羰基氯。電噴霧MS[M+1]+560.1。
實施例16的制備
實施例16
實施例8實施例16 在0℃下向?qū)嵤├?(40.5mg，0.077mmol，1當量)的EtOH溶液(2.5mL)內(nèi)，先后加入2N NaOH水溶液(0.2mL，0.39mmol，5當量)和30重量％H2O2水溶液(1.6mL，14.1mmol)。在0℃下將混合物攪拌約2小時，此時TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)顯示反應(yīng)完成。使反應(yīng)混合物維持在0℃，然后用NaBH4(400mg)猝滅。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物中的溶劑。然后使所得殘留物分配在EtOAc與水之間，使有機層與水層分離。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化，得到實施例16(17mg，41％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+544.1。
實施例17的制備
實施例17
化合物xii(63％產(chǎn)率)實施例17 實施例17用與制備實施例8的方法類似的方法制備，但在步驟2中用NaN3代替KCN(步驟2產(chǎn)率為63％)。電噴霧MS[M+1]+542.1。
實施例18的制備
實施例18
化合物xii(50％)實施例18 在0℃下向1，2，3-三唑的無水DMF溶液(2mL)內(nèi)，加入NaH(10mg，60％礦物油分散液，0.25mmol，5當量)和CsF(47mg，0.25mmol，5當量)。在0℃下將所得混濁溶液攪拌1.5小時，然后加入化合物xii(30mg，0.05mmol，1當量)。在100℃下將反應(yīng)混合物加熱16小時，此時LCMS分析表明反應(yīng)完成。蒸發(fā)DMF，使所得殘留物溶于EtOAc中，分離有機層與水層。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝5％)純化，得到實施例18(14.2mg，50％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+568.3。
實施例19的制備
實施例19 實施例19用與制備實施例18的方法類似的方法制備，但用1，2，4-三唑代替1，2，3-三唑。電噴霧MS[M+1]+568.3。
實施例20的制備
實施例20 實施例20用與制備實施例18的方法類似的方法制備，但用四唑代替1，2，3-三唑。電噴霧MS[M+1]+569.1。
實施例21的制備
實施例21
實施例17實施例21 向?qū)嵤├?7的無水THF溶液(4mL)內(nèi)，加入n-Bu3P(0.1mL，0.756mmol，2.25當量)和水(0.08mL)。在室溫下將混合物攪拌整個周末，此時TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝5％)顯示在混合物中只有產(chǎn)物。然后真空蒸發(fā)溶劑，使所得殘留物溶于EtOAc中，用水洗滌，分離有機層與水層。用EtOAc再提取水層，將合并的有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝10％)純化，得到實施例21(142.9mg，81.5％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+516.1。
實施例22的制備
實施例22
化合物xii(83.5％產(chǎn)率)實施例22 實施例22用與制備實施例18的方法類似的方法制備，但用乙內(nèi)酰脲代替1，2，3-三唑(83.5％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+599.1。
實施例23的制備
實施例23
實施例21(54.3％產(chǎn)率)實施例23 向?qū)嵤├?1(17.2mg，0.033mmol，1當量)的無水ClCH2CH2Cl溶液(1mL)內(nèi)，加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯(13.6μL，0.1mmol，3當量)。在室溫下將溶液攪拌5小時。此時，TLC分析(MeOH/CH2Cl2＝10％)顯示只有產(chǎn)物。然后將溶液用MeOH(1mL)處理，攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用制備TLC(MeOH/CH2Cl2＝10％)純化，得到實施例23(10mg，54.3％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+559.1。
實施例24的制備
實施例24
實施例21(33.2％)實施例24 向?qū)嵤├?1(17.4mg，0.034mmol，1當量)的EtOH溶液(2mL)內(nèi)，加入化合物xiii(即EtOC(H)C＝NNHCO2Me)(14.8mg，0.1mmol，3當量)。在60℃下將溶液加熱渡過周末，此時LCMS分析顯示原料(即實施例21)完全耗盡。然后將溶液用無水MeOH(5mL)稀釋，用無水NaOMe(25mg，0.463mmol，13.6當量)處理，在88℃下加熱過夜，濃縮至干燥。使所得殘留物溶于EtOAc中，用飽和NH4Cl水溶液和水洗滌。將有機層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾和濃縮，得到的粗產(chǎn)物用制備TLC(MeOH/EtOAc＝10％)純化，得到實施例24(6.6mg，33.2％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+584.1。
實施例25的制備
實施例25
實施例21(70.5％)實施例25 實施例25用與制備實施例23的方法類似的方法制備，但用化合物xiv代替三甲基甲硅烷基異氰酸酯(70.5％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+654.2。
實施例26和27的制備
實施例26 實施例27
實施例3a 實施例26實施例27(38.9％)(14％) 實施例26和27用與制備實施例11和12的方法類似的方法制備，但用環(huán)丙基溴和四丁基碘化銨代替甲基碘。實施例26(38.9％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+625.3。實施例27(14％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+571.3。
實施例28和29的制備
實施例28實施例29
實施例21實施例28實施例29 在25mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例21(0.035g，0.00007mol，1.0當量)吸收在3mL二氯乙烷中。加入苯甲醛(0.008mL，0.000075mol，1.1當量)，接著加入分子篩(0.04g)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后加入NaBH(OAc)3(0.04g，0.00016mol，2.6當量)，將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CELITE墊過濾，然后用EtOAc洗滌該墊。將有機層用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，得到粗產(chǎn)物。用60/40的EtOAc/己烷進行制備TLC純化，使兩種化合物離析。第一種洗脫的化合物是二芐基化產(chǎn)物實施例28(0.007g)，第二種洗脫的產(chǎn)物是單芐基化產(chǎn)物實施例29(0.005g)。
實施例30的制備
實施例30
實施例21化合物xv實施例30 步驟1 在10mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例21(0.085g，0.0016mol，1.0當量)吸收在1mL無水CH2Cl2中。然后用冰浴使反應(yīng)混合物冷卻至0℃。先后加入Et3N(0.035mL，0.0025mol，1.5當量)和氯戊酰氯(0.025mL，0.00019mol，1.2當量)。將反應(yīng)混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌14小時。用TLC(60∶40的EtOAc/己烷)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，先后用飽和NaHCO3水溶液和鹽水猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，得到粗產(chǎn)物化合物xv(0.085g)。
步驟2 在火焰干燥的15mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xv(0.085g，0.00013mol，1.0當量)吸收在無水THF中。向該溶液內(nèi)，加入60％NaH(0.014g，0.0004mol，3.0當量)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，得到粗產(chǎn)物。用2％MeOH/EtOAc進行制備TLC純化，得到實施例30(0.025g)。
實施例31的制備
實施例31
實施例21化合物xvi實施例31 步驟1 在15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例21(0.085g，0.00016mol，1.0當量)吸收在3mL CH2Cl2中，用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。先后將Et3N(0.035mL，0.00025mol，1.5當量)和4-氯丁酰氯(0.023mL，0.00018mol，1.2當量)加入反應(yīng)混合物內(nèi)，然后使其緩慢溫熱至室溫，攪拌14小時。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，先后用飽和NaHCO3水溶液和鹽水猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮，得到粗產(chǎn)物化合物xvi(0.075g)。
步驟2 在火焰干燥的15mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xvi(0.075g，0.00014mol，1.0當量)吸收在無水THF(1mL)中。向反應(yīng)混合物內(nèi)，加入60％NaH(0.014g，0.00027mol，3.0當量)，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌2小時。用TLC(95/5的EtOAC/MeOH)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物。用2％MeOH/EtOAc進行制備TLC純化，得到實施例31(0.025g)。
實施例32的制備
實施例32
化合物xii實施例32 在10 mL密封管內(nèi)，使化合物xii(0.075g，0.000126mol，1.0當量)吸收在無水DMF中，先后加入環(huán)丙胺(0.026mL，0.00038mol，3.0當量)和CsCO3(0.123g，0.00038mol，3.0當量)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃12小時。用TLC(100％EtOAc)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥得到粗產(chǎn)物。用5％MeOH/CH2Cl2進行制備TLC純化，得到實施例32(0.029g)。
實施例33的制備
實施例33
化合物xii實施例33 向維持在0℃的火焰干燥的15mL圓底燒瓶內(nèi)，先后加入無水DMF(1mL)、60％NaH(0.021g，0.00054mol，4.0當量)、CsF(0.082g，0.00054mol，4.0當量)和丙酮肟(0.02g，0.00027mol，2.0當量)。15分鐘后，將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，攪拌1.5小時。然后將化合物xii(0.08g，0.000134mol，1.0當量)加入反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物攪拌12小時。用TLC(10％MeOH/EtOAc)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥得到粗產(chǎn)物。用5％MeOH/CH2Cl2進行制備TLC純化，得到實施例33(0.035g)。
實施例34的制備
實施例34
化合物xii實施例34 在火焰干燥的15mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xii(0.185g、0.00031mol，1.0當量)吸收在無水DMF(2mL)中。向該混合物內(nèi)，加入甲硫醇鈉(0.048g，0.000685mol，2.7當量)，將反應(yīng)混合物加熱至50℃12小時。用BIOTAGE儀器(30/70的EtOAc/己烷-60/40的EtOAc/己烷)純化，得到實施例34(0.135g，80％產(chǎn)率)。
實施例35的制備
實施例35
實施例34實施例35 在火焰干燥的15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例34(0.077g，0.00014mol，1.0當量)吸收在THF/H2O(1∶1，各1mL)中。然后加入Oxone(0.104g，0.00018mol，1.2當量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，用TLC(60/40的EtOAc/己烷)監(jiān)測。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，將殘留物用EtOAc稀釋，用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥得到粗產(chǎn)物。用5％MeOH/CH2Cl2進行制備TLC純化，得到實施例35(0.030g)。
實施例36的制備
實施例36
實施例21實施例36 在15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例21(0.185g，0.000366mol，1.0當量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后將Et3N(0.325mL，0.000726mol，2.0當量)和哌啶羰基氯(0.055mL，0.00044mol，1.2當量)先后加入反應(yīng)混合物內(nèi)，接著使其緩慢溫熱至室溫，攪拌4小時。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷進行制備TLC純化，得到實施例36(0.090g)。
實施例37的制備
實施例37
實施例21實施例37 在15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例20(0.06g、0.000116mol，1.0當量)吸收在1mL CH2Cl2中，然后用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。然后將Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0當量)和嗎啉羰基氯(0.016mL，0.00014mol，1.2當量)先后加入反應(yīng)混合物內(nèi)，使其緩慢溫熱至室溫，攪拌4小時。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷進行制備TLC純化，得到實施例37(0.030g)。
實施例38的制備
實施例38
實施例21實施例38 在15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例20(0.06g，0.000116mol，1.0當量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。接著先后加入Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0當量)和甲磺酰氯(0.011mL，0.00014mol，1.2當量)，使反應(yīng)混合物緩慢溫熱至室溫，攪拌4小時。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷進行制備TLC純化，得到實施例38(0.030g)。
實施例39的制備
實施例39
實施例21實施例39 在15mL圓底燒瓶內(nèi)，使實施例20(0.06g，0.000116mol，1.0當量)吸收在1mL CH2Cl2中，用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。接著將Et3N(0.101mL，0.000232mol，2.0當量)和皮考啉酰氯(0.025g，0.00014mol，1.2當量)先后加入反應(yīng)混合物內(nèi)，使其緩慢溫熱至室溫，攪拌4小時。用TLC(85/5/10的EtOAC/MeOH/己烷)和MS監(jiān)測反應(yīng)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3水溶液猝滅。然后將有機層經(jīng)Na2SO4干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物。用85/5/15的EtOAc/MeOH/己烷進行制備TLC純化，得到實施例39(0.035g)。
實施例40的制備
實施例40
實施例3a實施例40 向5mL CH2Cl2中的實施例3a(200mg，0.39mmol)內(nèi)加入Dess-Martin試劑(231mg，0.55mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物用Et2O(20mL)稀釋，用2mL飽和NaHCO3水溶液和2mL飽和Na2S2O3水溶液的混合物洗滌，將有機層干燥和濃縮。使一半所得混合物(98mg)溶于3mL THF中，冷卻至0℃。在0℃下將該溶液用MeMgBr(3.0M Et2O溶液，0.2mL)處理，然后緩慢溫熱至23℃，攪拌2小時。然后將反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc提取。將有機層干燥和濃縮得到粗產(chǎn)物，用硅膠層析(20-50％的EtOAc/己烷)使其純化，得到實施例40。電噴霧MS[M+1]+531.1。
實施例41的制備
實施例41 步驟1
化合物xvii化合物xviii 在PARR振蕩器中使氮氣在化合物xvii(即公開的美國申請2003/158173 A1，序列號10/321,687的化合物24)(3.7g，4.88mmol)的40mL無水MeOH溶液內(nèi)鼓泡15分鐘。然后加入1，2-雙((2R，5R)-2，5-二乙基磷雜環(huán)戊基(phospholano))苯(環(huán)辛二烯)合銠(I)三氟甲磺酸鹽(140mg，0.20mmol)，在60psi使反應(yīng)混合物氫化60小時。然后將反應(yīng)混合物用Pd(OH)2/C(20％在碳上，730mg)處理，在40psi氫化16小時。將混合物用CELITE墊過濾，用10mL MeOH洗滌2次。然后將MeOH溶液在60℃下加熱4小時，濃縮得到化合物xviii(2.1g，93％產(chǎn)率)。
步驟2
化合物xviii化合物xix 將裝有AlCl3(450mg，0.337mmol)的火焰干燥的燒瓶冷卻至0℃，然后滴加LiAlH4溶液(1.0M Et2O溶液，9.77mL，9.77mmol)。在0℃下將混懸液攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。通過導管加入化合物xviii(1.0g，2.17mmol)的無水THF溶液(30mL)。然后在-78℃下將溶液攪拌1小時，然后讓其溫熱至23℃，再攪拌1小時。將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，然后滴加15mL酒石酸鈉鉀水溶液。在23℃下將溶液攪拌2小時，然后加入Boc酐(947mg，4.34mmol)，將反應(yīng)物攪拌過夜。使有機層與水層分離，用20mL EtOAc提取水層3次。將合并的有機層干燥和濃縮，所得殘留物進行硅膠層析(20％-60％的EtOAc/己烷)，得到化合物xix(914mg，77％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+547.1。
步驟3
化合物xix化合物xx 向化合物xix(245mg，0.448mmol)的THF溶液(2mL)內(nèi)，加入1mL水中的NaNO2(37mg，0.538mmol)，接著加入HOAc(39mL)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后加入NaNO2(14mg)和HOAc(15μL)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后加入另一部分NaNO2(14mg)和HOAc(15μL)，將反應(yīng)混合物再攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物用Et2O稀釋，用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥和濃縮。使所得殘留物溶于冷卻至0℃的THF(2mL)中，加入LAH溶液(1.0M Et2O溶液，0.92mL)，在23℃下將反應(yīng)物攪拌4小時。將反應(yīng)物用LAH溶液(1.0M Et2O溶液，0.92mL)再處理，在23℃下攪拌16小時。將反應(yīng)物用20mL Et2O稀釋，用酒石酸鈉鉀(飽和水溶液)猝滅，攪拌1小時。使有機層與水層分離，將有機層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(EtOAc/己烷＝2/1)純化，得到化合物xx(180mg，71％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+562.1。
步驟4
化合物xx實施例41 向化合物xx(80mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)內(nèi)，加入HCl/二烷溶液(4M，1mL)，在23℃下將所得混合物攪拌16小時。然后除去溶劑，使殘留物溶于CH2Cl2(3mL)中。將溶液冷卻至0℃，先后加入DIEA(78.4μL，0.45mmol)和三光氣(11mg，0.036mmol)。攪拌5分鐘后，讓反應(yīng)混合物溫熱至23℃，再攪拌2小時。除去溶劑，使殘留物分配在EtOAc(10mL)與水(5mL)之間。然后將有機層干燥和濃縮。所得殘留物用制備TLC(5％MeOH/CH2Cl2)純化，得到實施例41(45mg，65％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+488.3。
實施例42化合物的制備
實施例42 步驟1
化合物iv-a化合物xxi-a化合物xxi-b 在100mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物iv-a(1.0g，2.1mmol)吸收在40mL己烷中。先后加入濕堿性礬土(10重量％水)(10.0g，10重量當量)和丙烯酸乙酯(1.14mL，10.5mmol，5當量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物過濾以除去礬土，用EtOAc(4×25mL)洗滌和濃縮。粗混合物用BIOTAGE儀器(5％EtOAc/己烷)純化，得到0.535g(45％產(chǎn)率)化合物xxi-a(由化合物xxi-b分離)。
步驟2
化合物xxi-a化合物xxii 在25mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxi-a(0.2g，0.35mmol)溶于10mL乙酸中。然后加入1mL TFA，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。加入鋅粉(0.227g，3.5mmol，10當量)，讓反應(yīng)物緩慢溫熱至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用CELITE過濾，用CH2Cl2(25mL)稀釋。將濾液濃縮，粗化合物xxii不需進一步純化即可使用。
步驟3
化合物xxii實施例42 在25mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxii(0.095g，0.17mmol)溶于5mL CH3OH中。然后加入乙二醛(40％H2O溶液)(0.026mL，0.23mmol，1.3當量)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘，然后加入NaBH3CN(0.021g，0.34mmol，2當量)，使反應(yīng)混合物回流1小時。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，用2mL MeOH稀釋，然后加入K2CO3(0.117g，0.85mmol，5當量)。讓反應(yīng)混合物回流過夜。反應(yīng)完成后，將混合物濃縮，用H2O稀釋，用EtOAc(2×10mL)提取。將有機層經(jīng)MgSO4干燥和濃縮，用制備TLC(4∶1 EtOAc∶己烷)純化，得到0.021g實施例42。C27H29N2O2F6(M+H)的HRMS計算值527.2133，實測值527.2139。
實施例43的制備
實施例43 步驟1
化合物ix化合物xxiii 在裝備有氬氣氣囊的25mL圓底燒瓶內(nèi)，將化合物ix(0.5g，0.86mmol)置于5mL Et2O中。用冰浴使溶液冷卻至0℃。加入烯丙基溴化鎂(0.95mL，0.95mmol，1.1當量，1M Et2O溶液)，在0℃下將反應(yīng)物攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc(2×10mL)提取。將有機層合并，經(jīng)MgSO4干燥和濃縮，得到0.53g粗化合物xxiii。粗化合物xxiii不需再純化即可用于下一步。
步驟2
化合物xxiii化合物xxiv 在25mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxiii(0.51g，0.82mmol)溶于5mLTHF中，用冰浴冷卻至0℃。加入BH3·THF復合物(1.0M THF溶液，1.64mL，1.64mmol，2.0當量)，在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌3小時，此時先后快速引入2 N NaOH(1.23mL，2.46mmol，3當量)和H2O2(30重量％，0.29g，2.54mmol，3.1當量)。維持在0℃再攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物用EtOAc(10mL)稀釋，用EtOAc(2×5mL)提取，將合并的有機層經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器(20％EtOAc/己烷-100％EtOAc)純化，得到0.18g化合物xxiv。
步驟3
化合物xxiv化合物xxv 在25mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxiv(0.18g，0.28mmol)溶于5mLMeOH中。用氮氣沖洗反應(yīng)器，然后加入Pd(OH)2(0.016g，0.11mmol，40重量％)。在室溫下用充滿氫氣的氣囊使混合物氫化。反應(yīng)40分鐘后將反應(yīng)混合物用CELITE過濾和濃縮，得到粗化合物xxv，它不需任何再純化即可用于下一步。
步驟4
化合物xxv化合物xxvi 在10mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxv(0.07g，0.138mmol)溶于2mL CH2Cl2和1mL Et3N中。將溶液冷卻至0℃，接著加入MsCl(0.012mL，0.152mmol，1.1當量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)完成后，加入飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)混合物猝滅，用CH2Cl2(10mL)提取。將有機層離析、經(jīng)MgSO4干燥、濃縮、用制備TLC純化，得到0.020g化合物xxvi。
步驟5
化合物xxvi實施例43 在10mL圓底燒瓶內(nèi)，使化合物xxvi吸收在2mL DCE中。然后加入TMS異氰酸酯(0.112mL，0.84mmol，20當量)，在80℃下使反應(yīng)混合物回流過夜。加入飽和NaHCO3水溶液將反應(yīng)混合物猝滅，用EtOAc(10mL)稀釋，用EtOAc(2×5mL)提取。將有機層合并、經(jīng)MgSO4干燥和濃縮。所得粗混合物用制備TLC純化，得到0.007g實施例43。C26H29N2O3F6(M+H)的HRMS計算值531.2082，實測值531.2080。
實施例44化合物的制備
實施例44 步驟1
化合物iv-a和iv-b混合物化合物xxvii 向維持在室溫的硝基哌啶化合物iv-a和iv-b(1.0g，2.1mmol)的甲醇溶液(50mL)內(nèi)，先后加入丙烯醛(0.31mL，4.2mmol)和催化量碳酸鉀。在室溫下攪拌過夜后，將混合物用飽和氯化銨溶液猝滅，然后加入乙酸乙酯。使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層(2次)。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，得到黃色油狀物。然后使黃色油狀物溶于甲苯(50mL)中，加入催化量對甲苯磺酸。在80℃下將混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫。然后加入過量三乙胺，將反應(yīng)混合物用硅膠墊過濾，用乙酸乙酯洗脫。真空除去濾液中的溶劑，所得殘留物用層析(硅膠柱，己烷-乙酸乙酯，9∶1(v/v))純化，得到烯胺化合物xxvii(540mg，50％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
步驟2
化合物xxvii實施例44 用催化量Pd/C和催化量阮內(nèi)鎳在50psi使烯胺化合物xxvii(100mg，0.19mmol)的甲醇溶液(10mL)氫化過夜。然后用CELITE墊過濾除去催化劑。真空除去溶劑，得到二胺實施例44(92mg，100％產(chǎn)率)，為無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝487。
實施例45的制備
實施例45
實施例44實施例45 將三氟二乙?；桨芳尤攵穼嵤├?4(92mg，0.19mmol)的乙醇溶液(5mL)內(nèi)，使混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后，真空除去溶劑，粗產(chǎn)物用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到乙酸酯實施例45(80mg，80％產(chǎn)率)，為無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝529。
實施例46的制備
實施例46
實施例44實施例46 將酯化合物xxviii(85mg，0.53mmol)加入二胺實施例46(92mg，0.19mmol)的乙醇溶液(5mL)內(nèi)，使混合物回流加熱過夜。加入甲醇鈉(1mL，30％甲醇溶液)，使混合物再回流加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物用飽和氯化銨溶液猝滅，加入乙酸乙酯。使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到三唑酮實施例46(68mg，65％產(chǎn)率)，為白色固體。電噴霧MS[M+1]+＝555。
實施例47的制備
實施例47
實施例44實施例47 將三甲基甲硅烷基異氰酸酯(0.13mL，0.82mmol)加入二胺實施例44(40mg，0.082mmol)的二氯乙烷溶液(1mL)內(nèi)，在80℃下將混合物加熱過夜。冷卻至室溫后，將混合物用飽和氯化銨溶液猝滅，然后加入乙酸乙酯。使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到脲實施例47(37mg，85％產(chǎn)率)，為無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝530。
實施例48a和48b的制備
實施例48a實施例48b 步驟1
化合物ix化合物xxix 向用冷卻浴冷卻至-78℃的乙基乙烯醚(1.74mL，0.018mol)的THF溶液(50mL)內(nèi)，加入叔丁基鋰(4.6mL，0.0078mol)。然后撤走冷卻浴，使反應(yīng)混合物溫度升至-10℃。然后在-10℃下攪拌反應(yīng)混合物直至黃色消失。接著將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，加入酮化合物ix(1.5g，0.0026mol)的THF溶液(10mL)。在-78℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，接著用飽和氯化銨水溶液猝滅。然后將乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物內(nèi)，使有機層與水層分離。用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，得到黃色油狀物。使黃色油狀物溶于THF(20mL)中，加入鹽酸(10mL，10％水溶液)。在室溫下將混合物攪拌過夜，接著用飽和碳酸氫鈉溶液猝滅。然后加入乙酸乙酯，使有機層與水層分離。用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，二氯甲烷-甲醇，99∶1(v/v))純化，得到醇化合物xxix(810mg，50％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
步驟2
化合物xxix化合物xxx 用充滿氫氣的氣囊和催化量Pd/C使醇化合物xxix(751mg，1.2mmol)的乙醇溶液(10mL)氫化過夜。然后用CELITE墊過濾反應(yīng)混合物除去催化劑。真空除去溶劑，得到哌啶化合物xxx(587mg，100％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
步驟3
化合物xxx化合物xxxi 在室溫下向哌啶化合物xxx(410mg，0.84mmol)和乙醛酸乙酯(0.83mL，4.19mmol，40-50％甲苯溶液)的乙酸溶液(20mL)內(nèi)，分幾小部分加入氰基硼氫化鈉(792mg，12.6mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到二醇化合物xxxi(363mg，75％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
步驟4
化合物xxxi實施例48a和48b 在室溫下向二醇化合物xxxi(363mg，0.63mmol)的THF溶液(5mL)內(nèi)，加入氫氧化鋰(76mg，3.15mmol)的水溶液(5mL)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，接著用檸檬酸(10％水溶液)猝滅。然后加入乙酸乙酯，使有機層與水層分離。用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，得到黃色油狀物。使油狀物溶于甲苯中，加入催化量對甲苯磺酸。將所得混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)混合物。然后使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v))純化，得到極性較小的內(nèi)酯，實施例48a(74mg，22％)，為無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝532。用相同溶劑體系繼續(xù)洗脫得到極性更大的內(nèi)酯，實施例48b(67mg，20％)，也是無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝532。
實施例49的制備
實施例49 步驟1
化合物ix化合物xxxii 在氮氣氣氛下，用冷卻浴使甲基三苯基溴化(1.85g，5.18mmol)的甲苯溶液(10mL)維持在0℃，向其內(nèi)加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀溶液(10.4mL，5.18mmol)。在0℃下將反應(yīng)混合物攪拌1小時，加入酮化合物ix(1.0g，1.72mmol)的甲苯溶液(5mL)。撤走冷卻浴，將反應(yīng)混合物溫熱至室溫，接著用飽和氯化銨水溶液猝滅。加入乙酸乙酯，使有機層與水層分離。用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，己烷-乙酸乙酯，19∶1(v/v))純化，得到烯化合物xxxii(1.0g，100％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
步驟2
化合物xxxii化合物xxxiii 在室溫下將烯化合物xxxii(1.0g，1.73mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(304mg，2.6mmol)及鋨酸鉀二水合物(96mg，0.26mmol)在丙酮(20mL)/水(10mL)混合物中的混合物攪拌過夜。然后加入飽和硫代亞硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯。使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，己烷-乙酸乙酯，1∶1(v/v))純化，得到二醇化合物xxxiii(782mg，74％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
步驟3
化合物xxxiii化合物xxxv 在催化量Pd(OH)2/C(62mg，0.12mmol)存在下使二醇化合物xxxiii(715mg，1.17mmol)的甲醇溶液(20mL)氫化(45psi氫)2小時。然后用CELITE墊過濾反應(yīng)混合物除去催化劑。真空除去溶劑，得到為無色油狀物的粗哌啶化合物xxxiv。在室溫下向粗哌啶化合物xxxiv和乙醛酸乙酯(0.5mL，2.34mmol，40-50％甲苯溶液)的乙酸溶液(10mL)內(nèi)，分幾小部分加入氰基硼氫化鈉(368mg，5.58mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜。然后真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，乙酸乙酯)純化，得到酯化合物xxxv(428mg，65％產(chǎn)率)，為無色油狀物。
步驟4
化合物xxxv實施例49 在室溫下向酯化合物xxxv(400mg，0.71mmol)在THF(10mL)/MeOH(10mL)中的溶液內(nèi)，加入氫氧化鋰(1.42mL，1.42mmol，1M水溶液)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時，接著用檸檬酸(10％水溶液)猝滅。然后加入乙酸乙酯，使有機層與水層分離。用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，得到黃色油狀物。使該油狀物溶于甲苯中，加入催化量對甲苯磺酸。使反應(yīng)混合物回流加熱過夜。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯，將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。使有機層與水層分離，用乙酸乙酯提取水層2次。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。真空除去溶劑，所得殘留物用柱層析(硅膠，己烷-乙酸乙酯，4∶1(v/v))純化，得到內(nèi)酯實施例49(152mg，41％產(chǎn)率)，為無色油狀物。電噴霧MS[M+1]+＝518。
實施例50的制備
實施例50 (外消旋混合物) 步驟1
化合物ix化合物xxxvi 在室溫下將KOtBu粉(0.93g，8.28mmol)在5分鐘內(nèi)分批加入化合物ix和TosMIC(0.88g，4.48mmol)在DME(12.0mL)和EtOH(0.33mL)中的溶液內(nèi)。將所得反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，接著在40℃下再加熱45分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用燒結(jié)漏斗過濾。將殘留物用乙醚(3×50mL)洗滌，將合并的醚相用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，用己烷/EtOAc(v/v＝6/1)洗脫，得到化合物xxxvi(0.5g，24％產(chǎn)率)。
步驟2
在-78℃下將LiHMDS(1.38mL，1.38mmol)加入化合物xxxvi(0.65g，1.10mmol)在THF(7.5mL)中的攪拌溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，然后在-78℃下滴加烯丙基溴(0.286mL，3.31mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌0.5小時，然后使其緩慢達到室溫。加入NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)混合物，然后加入EtOAc(50mL)稀釋。用EtOAc(3×15mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，用己烷/EtOAc(v/v＝7/1)洗脫，得到化合物xxxvii(0.34g，49％產(chǎn)率，非對映體比率6/1)。
步驟3
化合物xxxvii化合物xxxviii 在室溫下將BH3·Me2S(37.8μL，0.369mmol)滴加入化合物xxxvii(0.155g，0.246mmol)的THF溶液(3.0mL)內(nèi)。將所得混合物攪拌6小時，接著冷卻至0℃，先后小心地加入NaOH(0.75mL，2.0M)和H2O2(0.75mL，30％)使其猝滅。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，用EtOAc(50mL)和水(15mL)稀釋。用EtOAc(3×15mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，用己烷/EtOAc(v/v＝1/1)洗脫，得到化合物xxxviii(0.052g，33％)。
步驟4
在室溫下將EtOH(2.0mL)中的化合物xxxviii(26.4mg，0.0407mmol)用Pd(OH)2/C(10.5mg，10重量％)處理，用氫氣氣囊氫化30分鐘。將反應(yīng)混合物用Celite短墊過濾，用EtOH(15mL)洗滌殘留物。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，使其吸收在乙醚(1.0mL)和CH3CN(0.5mL)中。在0℃下將所得溶液順序用PPh3(20.8mg，0.0792mmol)、咪唑(8.1mg，0.119mmol)和I2(20.1mg，0.0792mmol)處理。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，然后加入NaHCO3(10mL)和Na2S2O3溶液(5mL)。然后用EtOAc(3×5mL)提取水相。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，使粗中間體溶于丙酮(1.0mL)中，用K2CO3(5mg)處理。將反應(yīng)混合物攪拌，在70℃下加熱過夜。然后冷卻至室溫，用Celite短墊過濾。減壓除去溶劑，以己烷/EtOAc(v/v＝4/1)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到純異構(gòu)體化合物50(8mg，40％產(chǎn)率)和另一種較少的異構(gòu)體(2mg，10％)。電噴霧MS[M+1]+497.1。
實施例51的制備
實施例51 步驟1
在室溫下將NaH(56.9mg，1.30mmol，55％在礦物油中)加入化合物xlv-a(按下文制備實施例53a和53b的方法中步驟2所述制備)(0.663g，1.09mmol)的THF溶液(5.0mL)內(nèi)。將混合物攪拌30分鐘，加入氯乙酸乙酯(0.128mL，1.2mmol)。加入NH4Cl水溶液(15mL)猝滅反應(yīng)物，然后用EtOAc(75mL)稀釋。用EtOAc(3×15mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，用己烷/EtOAc(v/v＝1/4)洗脫，得到化合物xxxix(0.35g，49％產(chǎn)率)。
步驟2
化合物xxxix化合物xl 在室溫下將BH3·Me2S(0.151mL，1.48mmol)加入化合物xxxix(0.16g，0.246mmol)的THF溶液(2.0mL)內(nèi)。然后將反應(yīng)混合物回流加熱過夜，冷卻至室溫。減壓除去溶劑，使殘留物吸收在MeOH(4.0mL)和HCl水溶液(8.0mL，2N)中。在90℃下將所得混合物加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，用EtOAc(50mL)稀釋，加入NaOH(10mL，2N)中和。用EtOAc(3×15mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，粗產(chǎn)物用BIOTAGE儀器純化，用EtOAc/MeOH(v/v＝10/1)洗脫，得到化合物xl(0.11g，70％)。
步驟3
在室溫下將化合物xl(48.7mg，0.0766mmol)的EtOH溶液(3.0mL)用Pd(OH)2/C(24.3mg，10重量％)處理，用氫氣氣囊氫化30分鐘。將反應(yīng)混合物用CELITE短墊過濾，用EtOH(15mL)洗滌殘留物。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，使其吸收在CH2Cl2(2.0mL)中，在室溫下用氯乙酰氯(7.3μL，0.092mmol)和NEt3(25.6μL，0.184mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(30mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，使粗混合物溶于ClCH2CH2Cl(1.5mL)中，用NEt3(42.6μL，0.306mmol)處理。在50℃下將所得混合物加熱過夜。然后將混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(30mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/2)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到純異構(gòu)體實施例51(17.5mg，42％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+543.1。
實施例52a的制備
實施例52a 步驟1
化合物xli化合物xlii 在室溫下將BH3·Me2S(0.321mL，3.34mmol)加入化合物xli(即公開的美國申請2003/158173 A1，序列號10/321,687中實施例72a和72b的混合物)(0.209g，0.417mmol)的THF溶液(3.0mL)內(nèi)。然后使反應(yīng)混合物回流加熱過夜，接著冷卻至室溫。減壓除去溶劑，使殘留物吸收在MeOH(7.0mL)和HCl水溶液(14.0mL，2N)中。在90℃下將所得混合物加熱1.5小時，然后冷卻至室溫，用EtOAc(75mL)稀釋，用NaOH(20mL，2N)中和。用EtOAc(3×20mL)提取水相。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以定量產(chǎn)率得到粗化合物xlii，其不需再純化即可使用。
步驟2
在室溫下將化合物xlii(0.203g，0.417mmol)的CH2Cl2溶液(3.0mL)用氯乙酰氯(7.3μL，0.092mmol)和NEt3(25.6μL，0.184mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(50mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，用BIOTAGE儀器純化粗產(chǎn)物，用己烷/EtOAc(v/v＝9/1-1/3梯度)洗脫，得到可分離的異構(gòu)體化合物xliii-a(80mg，34％)和化合物xliii-b(45mg，19％)。
步驟3
在室溫下將化合物xliii-a(10.9mg，0.019mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(2.9mg，0.019mmol)和i-Pr2NEt(5.1μL，0.0291mmol)處理。在85℃下將所得反應(yīng)混合物加熱過夜，然后冷卻至室溫。接著將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/6)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到實施例52a(7.5mg，73％)。電噴霧MS[M+1]+527.1。
實施例52b化合物的制備
實施例52b 步驟1
化合物xliii-b實施例52b 在室溫下將化合物xli-b(24.2mg，0.043mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(6.4mg，0.043mmol)和i-Pr2NEt(11.3μL，0.0646mmol)處理。在85℃下將所得反應(yīng)混合物加熱過夜，接著冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/6)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到實施例52b(11.0mg，49％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+527.1。
實施例53a和53b的制備
實施例53a實施例53b 步驟1
在0℃下將TBAF(0.10當量，33,4μl，0.0334mmol，0.10M THF溶液)加入化合物iii(0.204g，0.334mmol)和多聚甲醛(86mg)在DMF中的混合物內(nèi)。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，使其達到室溫。然后在室溫下將混合物攪拌過夜。TLC分析混合物(己烷/EA＝5/1)顯示不存在未反應(yīng)的原料。然后用粗燒結(jié)漏斗使混合物通過CELITE短墊過濾。將殘留物用乙醚洗滌，所得DMF/乙醚溶液再用乙醚稀釋，用水洗滌(3×)除去DMF。用乙醚(2×)提取水層，將合并的有機層用水(1×)、鹽水洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用BIOTAGE柱(低流量，CH2Cl2為洗脫劑)純化，得到兩種可分離的非對映體，比率為3/2的化合物xliv-a和xliv-b，其中化合物xliv-b異構(gòu)體的TLC極性更大。產(chǎn)率定量。
當以上步驟1在THF中進行時，化合物xliv-a/xliv-b的比率＝5/2。異構(gòu)體可在步驟1或步驟X之后分離。反應(yīng)可在10克規(guī)模下進行，無顯著差異。
步驟2
化合物xliv-a化合物xlv-a 邊攪拌邊在60℃下加熱化合物xliv-a和xliv-b(7.54g，11.76mmol)和鋅粉(10當量，7.68g，117.6mmol)在乙酸(120mL)中的混合物。2小時內(nèi)反應(yīng)完成。冷卻后，用CELITE短墊過濾該體系，將殘留物用乙醇洗滌。真空除去溶劑，使所得殘留物吸收在乙酸乙酯中。將乙酸乙酯層用NaOH(4M)洗滌，直至pH試紙顯示水層為堿性。用乙酸乙酯(3×)提取水相。將合并的有機層用水(1×)、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，得到足夠純的游離氨基醇粗產(chǎn)物，它不需再純化即可用于下一步?；蛘?，可用快速Biotage柱(己烷/EA 9/1-1/1-1/5，然后用乙酸乙酯/CH3OH 4/1)純化粗產(chǎn)物，得到純產(chǎn)物，化合物xlv-a和xlv-b(6.4g，89％)。
步驟3
在室溫下將以上制備的游離氨基醇產(chǎn)物，化合物xlv-a和xlv-b(0.472g，0.77mmol)的二烷溶液(3.0mL)用Boc2O(1.05當量，0.176g，0.808mmol)和NEt3(1.2當量，0.129mL，0.93mmol)處理。TLC分析(己烷/EA＝1/3)顯示6小時內(nèi)反應(yīng)完成。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用HCl(1×，0.25N)、水(1×)和鹽水洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，減壓除去溶劑，得到的粗產(chǎn)物用快速硅膠柱(己烷/EA 9/1-5/1-1/1-1/2)純化，得到純產(chǎn)物，化合物xlvi-a和xlvi-b(0.465g，85％)。
步驟4
在室溫下將BnBr(0.23mL，1.92mmol)加入化合物xlvi-a和xlvi-b(0.91g，1.28mmol)、Bu4NHSO4(0.174g，0.512mmol)在THF(8.0mL)和NaOH水溶液(4.0mL，50重量％)中的劇烈攪拌的混合物內(nèi)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌12小時，然后用EtOAc(100mL)稀釋，用水(30mL)洗滌。用EtOAc(3×20mL)提取水相。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，用BIOTAGE儀器純化粗產(chǎn)物，用己烷/EtOAc(v/v＝10/1)洗脫，得到化合物xlvii-a和xlvii-b(0.81g，79％)。
步驟5
在室溫下將化合物xlvii-a和xlvii-b(111mg，0.139mmol)的EtOH溶液(3.0mL)用Pd(OH)2/C(33mg，10重量％)處理，用氫氣氣囊氫化30分鐘。用CELITE短墊過濾反應(yīng)混合物，將殘留物用EtOH(15mL)洗滌。減壓除去溶劑，使得到的粗產(chǎn)物溶于TFA(2.0mL)中。然后在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，接著減壓除去溶劑。使殘留物吸收在EtOAc(50mL)中，用NaOH溶液(4.0N，15mL)洗滌。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，在室溫下使粗二胺溶于CH2Cl2(2.0mL)中，用氯乙酰氯(16.6μL，0.208mmol)和NEt3(58μL，0.416mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(50mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以定量產(chǎn)率得到粗化合物xlviii-a和xlviii-b。
步驟6
在室溫下將化合物xlviii-a和xlviii-b(89mg，0.139mmol)的CH3CN溶液(0.5mL)用NaI(0.208g，1.39mmol)和i-Pr2NEt(72.8μL，0.417mmol)處理。在85℃下將所得反應(yīng)混合物加熱48小時，然后冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc(30mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(5mL)洗滌。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/1)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到實施例53a(16mg，4步產(chǎn)率為19％)，電噴霧MS[M+1]+607.1，和實施例53b(12mg，4步產(chǎn)率為14％)，電噴霧MS[M+1]+607.1。
實施例54a和54b的制備
實施例54a和54b (異構(gòu)體混合物) 步驟1
將草酰氯(0.134ml，1.56mmol)加入DMSO(0.222mL，3.12mmol)的二氯甲烷溶液(4.0mL)內(nèi)，用冷卻浴冷卻至-78℃，維持在氮氣氣氛下。在-78℃下將混合物攪拌15分鐘，然后加入化合物xlvi-a和xlvi-b(即異構(gòu)體混合物)(0.444g，0.625mmol)的二氯甲烷溶液(1.0mL)。在-78℃下將混合物再攪拌1小時，然后加入三甲胺(0.76mL，5.47mmol)。撤走冷卻浴，將混合物溫熱至室溫，然后用HCl(15mL，0.5N)猝滅。然后用CH2Cl2(50mL)稀釋混合物，用二氯甲烷(2×15mL)提取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)和過濾。減壓除去溶劑，得到粗醛(0.44g，100％)，使其吸收在ClCH2CH2Cl(4.0mL)中，用4分子篩(100mg)和芐胺(0.196mL，1.86mmol)處理，接著加入NaBH(OAc)3(0.79g，3.73mmol)。在室溫下將所得反應(yīng)混合物攪拌12小時，然后用EtOAc(100mL)稀釋，用NaHCO3水溶液(30mL)洗滌。用EtOAc(3×20mL)提取水相。將合并的有機層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，用BIOTAGE儀器純化粗產(chǎn)物，用己烷/EtOAc(v/v＝2/1)洗脫，得到化合物xlix(異構(gòu)體混合物)(0.365g，2步產(chǎn)率為74％)。
步驟2
在室溫下將化合物xlix(異構(gòu)體混合物)(0.257g，0.322mmol)的TFA溶液(2.5mL)攪拌20分鐘，然后減壓除去溶劑。使所得殘留物吸收在EtOAc(50mL)中，用NaOH水溶液(4.0N，15mL)洗滌。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，在室溫下使粗二胺溶于CH2Cl2(2.0mL)中，用溴乙酸乙酯(37.5μL，0.338mmol)和i-Pr2NEt(118μL，0.676mmol)處理。使反應(yīng)混合物回流攪拌48小時，然后冷卻至室溫，用CH2Cl2(50mL)稀釋。將有機相用NaHCO3(10mL)、水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，用BIOTAGE儀器純化粗產(chǎn)物，用己烷/EtOAc(v/v＝1/1-0/100)洗脫，得到化合物l(異構(gòu)體混合物)(58mg，2步產(chǎn)率24％)。
步驟3
在室溫下將化合物l(異構(gòu)體混合物)(55.7mg，0.075mmol)的EtOH溶液(2.5mL)用Pd(OH)2/C(33.3mg，10重量％)處理，用氫氣氣囊氫化30分鐘。用CELITE短墊過濾反應(yīng)混合物，將殘留物用EtOH(15mL)洗滌。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，在室溫下使其吸收在CH2Cl2(0.75mL)中，用氯乙酰氯(9.0μL，0.112mmol)和NEt3(31.4μL，0.225mmol)處理。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用CH2Cl2(30mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，使粗混合物溶于ClCH2CH2Cl(2.0mL)中，用i-Pr2NEt(52.4μL，0.30mmol)處理。在60℃下將所得混合物加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(30mL)稀釋，用NaHCO3(10mL)、水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機層經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc(v/v＝1/2)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到純異構(gòu)體實施例54a(13mg，27％產(chǎn)率)，電噴霧MS[M+1]+646.2和實施例54b(14mg，29％產(chǎn)率)。電噴霧MS[M+1]+646.2。
實施例55的制備
實施例55 步驟1
在室溫下將實施例53a(0.12g，0.198mmol)的攪拌溶液用Lawssance′s試劑(80.1mg，0.198mmol)處理。在80℃下將所得反應(yīng)混合物加熱1小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑，用BIOTAGE儀器純化粗產(chǎn)物，用己烷/EtOAc(v/v＝4/1)洗脫，得到化合物li(100mg，81％產(chǎn)率)。
步驟2
化合物li實施例55 在室溫下將Hg(OAc)2(76.8mg，0.24mmol)加入化合物li(0.10g，0.16mmol)和NH2NHCO2CH3(72.1mg，0.80mmol)在CH3CN(1.5mL)中的攪拌混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用CELITE短墊過濾。將殘留物用EtOAc(20mL)洗滌。減壓除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，使其吸收在MeOH(1.0mL)中，用NaOCH3(0.25mL，30％MeOH溶液)處理。在80℃下將所得反應(yīng)混合物加熱1.5小時，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用EtOAc(20mL)和NaHCO3水溶液(10mL)稀釋。用EtOAc(3×10mL)提取水相。將合并的有機層用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。過濾和濃縮后，以己烷/EtOAc (v/v＝1/4)為洗脫劑用制備TLC純化粗產(chǎn)物，得到實施例55(24mg，23％)，電噴霧MS[M+1]+647.4。
實施例56的制備
實施例56
實施例49實施例56 將質(zhì)子海綿(26mg，0.12mmol，1.2當量)和四氟硼酸三甲基氧(15mg，0.1mmol，1當量)加入實施例49(50mg，0.1mmol，1當量)的無水CH2Cl2溶液(2mL)內(nèi)。在氮氣和室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5小時后，用冰水(10mL)及飽和NH4Cl(10mL)猝滅反應(yīng)物。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(20mL×2)提取，使有機層與水層分離。將有機層用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到黃色固體。通過使用己烷/乙酸乙酯(2∶1)的制備TLC純化該固體，得到實施例56(30mg，59％)。
實施例57的制備
實施例57
實施例3a實施例57 將實施例3a(0.5g，0.97mmol，1當量)在無水THF(50mL)和BH3·Me2S(0.56mL，5.8mmol，6當量)中的混合物攪拌和加熱至回流16小時。除去溶劑，將所得殘留物與MeOH(8mL)和2M HCl(8mL)混合。將反應(yīng)混合物加熱至回流1.5小時。然后將反應(yīng)混合物濃縮，與乙酸乙酯(100mL)及飽和NH4Cl(60mL)混合，用2N NaOH中和至pH10。用CH2Cl2(50mL×2)提取水層。將有機層用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到白色固體。通過使用8％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的Biotage層析純化該固體，得到實施例57(0.43g，88％)。
實施例58的制備
向冷卻至0℃的實施例57(100.5mg，0.2mmol，1當量)的無水CH2Cl2溶液(1mL)內(nèi)，加入三乙胺(26mg，0.6mmol，3當量)和乙酸酐(51mg，2.5當量)。在氮氣和0℃下攪拌1小時后，接著在室溫下攪拌16小時，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，然后用飽和NaHCO3(20mL×2)洗滌。將有機層離析，用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到白色固體。通過使用40％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage層析純化該固體，得到實施例58(100mg，83％)。
實施例59的制備
在室溫下將實施例58(60mg，0.102mmol，1當量)在THF/H2O(2∶1，2mL)和LiOH(14.5mg，0.205mmol，2當量)中的混合物攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用飽和NH4Cl(20mL×2)洗滌。將有機層離析，用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到固體。通過使用5％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制備TLC純化該固體，得到實施例59(40mg，73％)。
實施例60的制備
將TMSNCO(7mg，0.12mmol，2當量)加入冷卻至0℃的實施例57(30mg，0.06mmol，1當量)的無水1，2-二氯乙烷溶液(2mL)內(nèi)。在氮氣和0℃下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌1小時，用MeOH(1mL)猝滅反應(yīng)物。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到灰白色固體。通過使用8％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制備TLC純化該固體，得到實施例60(14mg，44％)。
實施例61a和61b的制備
步驟1
在室溫下，將化合物lii(即公開的美國申請2003/158173 A1，序列號10/321,687的化合物48)(1.3g，2mmol，1當量)在DMF(10mL)、對甲氧基芐基氯(PMB氯)(0.34g，2.2mmol，1.2當量)和K2CO3(1.1g，8mmol，4當量)中的混合物攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，然后用飽和NH4Cl(100mL×2)洗滌。將有機層離析，用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到固體。通過使用20％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage層析純化該固體，得到化合物liii(1.4g，93％)。
步驟2
將化合物liii(1.3g，1.69mmol，1當量)在無水DMF(15mL)、2-溴乙醇(0.42g，3.4mmol，2當量)、Cs2CO3(2.2g，6.8mmol，4當量)和NaI(0.4g)中的混合物攪拌和加熱至100℃5天。然后將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用飽和NH4Cl(100mL×2)洗滌。將有機溶液用Na2SO4干燥和真空濃縮，得到固體。通過使用30％乙酸乙酯的己烷溶液的Biotage層析純化該固體，得到化合物liv(0.85g，61％)。
步驟3
用氫氣氣囊使化合物liv(2.85g，3.5mmol，1當量)在MeOH(30mL)和20％Pd(OH)2/C(0.57g，20％重量)中的混合物氫化5小時。濾除催化劑，真空濃縮所得濾液，得到化合物lv(2.23g，94％)。
步驟4
將硝酸鈰銨(7.7g，13.1mmol，4當量)加入冷卻至0℃的化合物lv(2.23g，3.28mmol，1當量)的CH3CN/H2O溶液(3∶1，40mL)內(nèi)。在氮氣和0℃下攪拌5小時后，接著在室溫下攪拌16小時，使反應(yīng)混合物吸收在H2O(200mL)/乙酸乙酯(200mL)中。將有機層用飽和NaHCO3(200mL×2)和鹽水(100ml)洗滌，離析，用Na2SO4干燥，真空濃縮，得到泡沫狀固體。通過使用4.5％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的Biotage層析純化該固體，得到化合物lvi(1.48g，82％)。
步驟5
向冷卻至0℃的化合物lvi(55mg，0.098mmol，1當量)在無水CH2Cl2(1mL)和三乙胺(12mg，0.12mmol，1.2當量)中的溶液內(nèi)，加入甲磺酰氯(14mg，0.12mmol，1.2當量)。在氮氣和0℃下攪拌2小時后，接著在室溫下攪拌16小時，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到泡沫狀固體。通過使用4％NH4OH的MeOH/CH2Cl2溶液的制備TLC純化該固體，得到實施例61a(20mg，38％)和實施例61b(14mg，26％)。
雖然已結(jié)合上文列出的具體實施方案描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚其多種變更、修飾和改變。所有這樣的變更、修飾和改變都落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
或其藥學上可接鹽、溶劑合物和/或酯，其中
Ar1和Ar2各自獨立選自被0-3個取代基R6取代的芳基和被0-3個取代基R6取代的雜芳基；
X1是-O-或-N(R7)-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是當X3是-C(R9)2-時，X2和X4中至少一個也是-C(R9)2-；
n1是整數(shù)0-4；
R1選自H、-OH、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、-O-烷基、-O-烷基-環(huán)烷基、被0-3個取代基R6取代的雜芳基或芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12、-OC(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CH2N3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或
當X2是-N(R8)-時，R1和R8一起可形成基團X5，如式(IA)顯示
其中X5選自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、-(CH2)n2-、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-、-(CH2)n2-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整數(shù)1-3；
前提是
(a)當X5是-C(O)-時，n1是2或3；
(b)當X5是-(CH2)n2-O-時，n2是2或3；和
(c)當X5是-(CH2)n2-時，n1是2或3；
R2、R3、R4和R5各自獨立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基和被0-3個取代基R6取代的芳基或雜芳基；
每個R6獨立選自鹵素、烷基、-O-烷基、鹵代烷基、-O-鹵代烷基、-CN、-OH、未被取代的雜芳基和被至少一個烷基或鹵代烷基取代的雜芳基；
R7選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、被0-3個取代基R6取代的芳基、其中芳基部分被0-3個取代基R6取代的-烷基-芳基和被0-3個取代基R6取代的雜芳基；
R8選自H、烷基、-烷基-環(huán)烷基、-C(O)N(R14)2、-C(O)R12和被0-3個取代基R6取代的芳基或雜芳基；
每個R9獨立選自H、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基；
R10是烷基或芳基；或
當X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-時，R8和R10一起可形成基團X6，如式(IB)顯示
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
每個R11獨立選自H和烷基；
R12選自H、烷基、芳基和雜芳基，其中所述芳基或雜芳基被0-3個取代基R6取代；
每個R13獨立選自H、烷基、芳基或-烷基-芳基；
每個R14獨立選自H、烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基被0-3個取代基R13取代，其中每個所述芳基和雜芳基被0-3個取代基R6獨立取代；
或者兩個取代基R14與它們連接的氮原子一起形成被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基環(huán)；和
R15選自H、烷基和被0-3個取代基R6取代的芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
Ar1是芳基；
Ar2是被0-3個取代基R6取代的芳基；
X1是-O-；
X2是-O-、-N(R8)-或-C(R9)2-；
X3是-C(R9)2-、-C(O)-或-C(＝N-R10)-；
X4是-N(R11)-或-C(R9)2-；
前提是當X3是-C(R9)2-時，X2和X4中至少一個也是-C(R9)2-；
n1是整數(shù)0-3；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、被一個或多個羥基取代的(C1-6)烷基、-O-烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、被0-3個取代基R6取代的雜芳基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)R12、被0-3個取代基R13取代的雜環(huán)基、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-C(O)N(R14)2、-OC(O)R12、-C(O)R12、-C(O)OR15、-CN、-CN3、-O-烷基-芳基、-O-N＝C(R12)2、-S-R12、-S(O2)-R12和N(R11)S(O2)-R12；或者
當X2是-N(R8)-時，R1和R8一起可形成基團X5，如式(IA)顯示
其中X5選自-C(O)-、-(CH2)n2-O-、共價鍵、-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-和-C(O)-N(R13)-C(O)-；
n2是整數(shù)1-3；
前提是
(a)當X5是-C(O)-時，n1是2；
(b)當X5是-(CH2)n2-O-時，n1是1且n2是2；
(c)當X5是-(CH2)n2-時，n1是2且n2是1；
(d)當X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-時，n1和n2者都是1；和
(e)當X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-時，n1是0；
R2和R3是H；
R4和R5各自獨立是H或(C1-6)烷基；
每個R6獨立是(C1-6)烷基或鹵代(C1-6)烷基；
R7選自H、(C3-6)環(huán)烷基和-(C1-6)烷基-芳基，其中芳基部分被0-3個取代基R6取代；
R8選自H、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-C(O)N(R14)2和-C(O)R12；
R9是H；
R10是(C1-6)烷基或芳基；或者
當X3是-C(＝N-R10)且X2是-N(R8)-時，R8和R10一起可形成基團X6，如式(IB)顯示
其中X6是-N(R13)-C(O)-；
R12選自(C1-6)烷基和被0-3個取代基R6取代的雜芳基；
每個R14獨立是H或雜芳基；或者
兩個R14與它們連接的氮原子一起形成被0-5個取代基R13取代的雜環(huán)基環(huán)；和
R15是H或(C1-6)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X2是-N(R8)-，X3是-C(O)-，X4是-C(R9)2-。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X2、X3和X4各自是-C(R9)2-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X2是-N(R8)-，X3和X4各自是-C(R9)2-。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X2是-O-，X3是-C(O)-，X4是-C(R9)2-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X2是-N(R8)-，X3是-C(＝N-R10)-，X4是-C(R9)2-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中X2和X4各自是-N(R8)-，X3是-C(O)-。
9.權(quán)利要求1的化合物，它具有式(IA)的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-C(O)-。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-(CH2)n2-O-。
12.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-(CH2)n2-。
13.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-(CH2)n2-C(O)-N(R13)-。
14.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-(CH2)n2-N(R13)-。
15.權(quán)利要求9的化合物，其中X5是-C(O)-N(R13)-C(O)-。
16.權(quán)利要求1的化合物，它具有式(IB)的結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有根據(jù)下式(II)的結(jié)構(gòu)
18.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有根據(jù)下式(III)的結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有的結(jié)構(gòu)選自
20.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(IV)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
或者
兩個R14基團與它們連接的氮原子一起形成
n是0或1。
21.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(V)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-O-(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基、-C(O)OH、-C(O)-O-(C1-6)烷基、-CN、-CN3、-O-(C1-6)烷基-苯基、-O-N＝C((C1-6)烷基)2、-S-(C1-6)烷基、-S(O2)-(C1-6)烷基和N(R11)S(O2)-(C1-6)烷基、
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R7是H、(C1-6)烷基、(C3-6)環(huán)烷基或-(C1-6)烷基-苯基；
R8是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C3-6)環(huán)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H、(C1-6)烷基或
或者
兩個R14基團與它們連接的氮原子一起形成
n是0或1。
22.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(VI)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
23.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(VII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-N(R7)2、-N(R11)C(O)N(R14)2、-OC(O)N(R14)2、-N(R11)C(O)-(C1-6)烷基、-CN、
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R7是H或(C1-6)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R11是H或(C1-6)烷基；
R13是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
24.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(VIII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
25.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(IX)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH、-C(O)N(R14)2、-OC(O)-(C1-6)烷基和-C(O)-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R8是H或(C1-6)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R14是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
26.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(X)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H或(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
R8和R11是H或(C1-6)烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
n是0。
27.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XI)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
28.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1選自H、-OH、(C1-6)烷基、-(C1-6)烷基-OH和-O-(C1-6)烷基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
29.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XIII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
30.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XIV)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
31.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XV)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
32.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XVI)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
33.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XVII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
34.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XVIII)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H或(C1-6)烷基。
35.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XIX)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；和
每個R13獨立是H、(C1-6)烷基或-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基。
36.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XX)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R13獨立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
37.權(quán)利要求19的化合物，它具有式(XXI)的結(jié)構(gòu)，其中
Ar1和Ar2都是被0-3個取代基R6取代的苯基；
R1是H、(C1-6)烷基、-O-(C1-6)烷基或-O-(C1-6)烷基-(C6-12)芳基；
R2、R3和R4各自是H；
R5是(C1-6)烷基；
每個R6獨立是H、(C1-6)烷基或(C1-6)鹵代烷基；
每個R9獨立是H或(C1-6)烷基；
R13獨立是H或(C1-6)烷基；和
n是0或1。
38.一種化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，選自
39.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
40.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
41.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
42.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
43.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
44.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物和/或酯，它具有以下結(jié)構(gòu)
45.一種混合物，它包含兩種或更多種權(quán)利要求36的化合物。
46.一種藥用組合物，它包含至少一種權(quán)利要求1的化合物；和至少一種藥學上可接受的載體。
47.一種藥用組合物，它包含至少一種權(quán)利要求1的化合物；至少一種5-羥色胺重吸收抑制劑；和至少一種藥學上可接受的載體。
48.一種治療生理障礙、癥狀或疾病的方法，包括
給予有需要的患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，
其中生理障礙、癥狀或疾病選自呼吸系統(tǒng)疾病、炎性疾病、皮膚病、眼科疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、成癮、酒精依賴、精神性藥物濫用、癲癇、傷害性感受、精神病、精神分裂癥、阿爾茨海默病、ADS相關(guān)性癡呆、Towne′s病、精神緊張相關(guān)性障礙、強迫癥、進食障礙、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、暴食、睡眠障礙、躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸道疾病、動脈粥樣硬化、纖維化性疾病、肥胖癥、II型糖尿病、疼痛相關(guān)性疾病、頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
49.權(quán)利要求48的方法，其中生理障礙、癥狀或疾病是嘔吐、抑郁、焦慮或咳嗽。
50.權(quán)利要求48的方法，其中生理障礙、癥狀或疾病是嘔吐。
51.權(quán)利要求48的方法，其中生理障礙、癥狀或疾病是咳嗽。
52.根據(jù)權(quán)利要求48的方法，它還包括
給予有效量的至少一種活性成分，所述活性成分選自其它NK1受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑、多巴胺受體激動劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動劑、痛敏肽受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和多藥耐藥蛋白5抑制劑；和
其中生理障礙、癥狀或疾病選自呼吸系統(tǒng)疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神性藥物濫用、傷害性感受、精神病、精神分裂癥、精神緊張相關(guān)性障礙、強迫癥、食欲過盛、神經(jīng)性厭食癥、暴食、睡眠障礙、躁狂癥、經(jīng)前期綜合征、胃腸道疾病、肥胖癥、頭痛、神經(jīng)性疼痛、術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合征、膀胱疾病、泌尿生殖道疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
53.一種對需要治療嘔吐和/或惡心的患者進行該治療的方法，包括
給予患者有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物；和
給予有效量的至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑和/或至少一種糖皮質(zhì)激素。
54.權(quán)利要求53的方法，其中5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑是昂丹司瓊，糖皮質(zhì)激素是地塞米松。
55.權(quán)利要求52的方法，其中生理障礙、癥狀或疾病是抑郁或焦慮。
56.權(quán)利要求52的方法，其中生理障礙、癥狀或疾病是嘔吐。
57.權(quán)利要求55的方法，它還包括給予患者有效量的至少一種抗抑郁藥和/或至少一種抗焦慮藥。
58.權(quán)利要求55的方法，它還包括給予患者有效量的至少一種選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑，其中生理障礙、癥狀或疾病是抑郁。
59.一種方法，它用于對需要拮抗P物質(zhì)在神經(jīng)激肽-1受體位點的作用或阻斷至少一種神經(jīng)激肽-1受體的患者進行該治療，所述方法包括給予患者有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物。
60.一種根據(jù)權(quán)利要求1的純化合物。
全文摘要
一種具有式(I)顯示的通用結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑合物，可用于治療NK1受體介導的疾病或病癥，如各種生理障礙、癥狀或疾病，包括嘔吐、抑郁、焦慮和咳嗽。
文檔編號A61K31/48GK101115753SQ200580048054
公開日2008年1月30日 申請日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月14日
發(fā)明者冬 肖, A·帕拉尼, 澄 王, 徐漢忠, 黃賢海, S·S·沙, A·U·勞, 驍 陳, S·帕利沃爾, 施能揚 申請人:先靈公司