專(zhuān)利名稱(chēng)：可控釋活性物質(zhì)的阿片樣止痛藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服給藥的藥物制劑，從該制劑中可以控釋阿片樣止痛活性物質(zhì)。
從現(xiàn)有技術(shù)中可以得知具有控釋活性物質(zhì)的止痛藥的許多制劑。
尤其是EP-A-0647448由此已經(jīng)描述了一種活性物質(zhì)緩釋的止痛活性制劑，它由大量基質(zhì)組成，所述的基質(zhì)含有0.1-3mm直徑的控釋阿片樣止痛藥作為單一日劑量。適于這種目的的基質(zhì)可以形成球狀體、微珠、小丸或顆粒。這類(lèi)基質(zhì)的制備要求相對(duì)完善的配制方法，諸如用于小丸的層粘連凝聚法或用于球狀體的擠壓/成球法。
另一方面，許多阿片樣活性物質(zhì)在它們被制備時(shí)以晶體形式出現(xiàn)，使得存在一種直接使用它們的需求，即在藥物制備過(guò)程中不需要所規(guī)定的完善配制方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種含有至少一種阿片樣活性物質(zhì)的口服控釋制劑，其中可以直接使用在制備活性物質(zhì)過(guò)程中獲得的晶體，即不需要完善的配制步驟。
按照本發(fā)明，通過(guò)提供控釋晶體形式的阿片樣止痛藥的口服給藥制劑可以達(dá)到這一目的，其中所述的晶體具有10μm-3mm的顆粒大小，它具有至少一種控釋包衣層。
所述的晶體優(yōu)選具有50μm-1mm的顆粒大小。
本發(fā)明的制劑含有至少一種晶形的阿片樣止痛藥作為止痛活性物質(zhì)?？梢允褂玫陌⑵瑯又雇此幨嵌鋯岱韧⒘u氫可待酮、嗎啡、羥甲左嗎喃、美沙酮、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、哌替啶、芬太尼、氰苯雙哌酰胺、丁丙諾啡、胺苯環(huán)己乙酯、曲馬多、其特定的鹽或其混合物。
特別優(yōu)選將曲馬多、鹽酸曲馬多、嗎啡、鹽酸嗎啡和/或硫酸嗎啡用作止痛藥。
本發(fā)明制劑中的活性物質(zhì)晶體可以是單晶或具有多晶結(jié)構(gòu)。
除所述的阿片樣止痛藥外，本發(fā)明的制劑可以含有任意與阿片樣止痛藥表現(xiàn)出協(xié)同作用的非阿片樣止痛藥。這些非阿片樣止痛藥包括布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、異丙基安替比林、對(duì)乙酰氨基酚、萘普生、醋炎痛(acematacin)、阿司匹林、安乃近及其鹽，優(yōu)選它們的晶體形式。
本發(fā)明所用的制劑以控釋、優(yōu)選緩釋所述的止痛藥為特征。
通過(guò)提供具有至少一種控釋包衣層的活性物質(zhì)晶體可以達(dá)到這一目的。這種包衣層可確保所述的活性物質(zhì)在所需期限內(nèi)控釋或緩釋。與常規(guī)劑型、即那些沒(méi)有控釋包衣層的劑型相比，在這種方式中，能夠有目的地控制起作用的時(shí)間期限。優(yōu)選盡力以這樣一種方式調(diào)整活性物質(zhì)的釋放，使得需要將所述的制劑每日至多給藥兩次、優(yōu)選僅給藥一次。
合適的包衣材料是任意的藥物上安全的包衣材料，它們對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是公知的。優(yōu)選將天然的、任意修飾的或合成的聚合物用作包衣材料。這些是聚合物，諸如纖維素醚類(lèi)或丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)。特別優(yōu)選的是不溶于水的或水溶脹的纖維素衍生物，諸如烷基纖維素、優(yōu)選乙基纖維素；或者不溶于水的丙烯酸樹(shù)脂，諸如聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物，諸如它們的鹽類(lèi)、酰胺類(lèi)或酯類(lèi)。
從現(xiàn)有技術(shù)中可以得知這些物質(zhì)，例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang“Uberzogene Arzneiformen”，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart，1998，69頁(yè)及其下的內(nèi)容中所述，并將該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。
除不溶于水的聚合物和蠟外，還通過(guò)優(yōu)選使用高達(dá)30wt.％的非控釋、優(yōu)選諸如聚乙烯吡咯烷酮這樣的水溶性聚合物或諸如羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素這樣的水溶性纖維素衍生物和/或公知的增塑劑也能夠任意調(diào)整活性物質(zhì)的釋放速率。
除控釋包衣層外，所述活性物質(zhì)的晶體還可以含有另外的包衣層。
例如，可以將這類(lèi)非控釋的包衣材料的包衣材料涂布在所述的晶體表面上作為非控釋的中間層。
優(yōu)選用于這種中間層的包衣材料是纖維素醚類(lèi)、聚乙烯酮類(lèi)、聚丙烯酸酯類(lèi)或者也可以是天然的聚合物。
還能夠由活性物質(zhì)晶體或由優(yōu)選不同于所述活性物質(zhì)的阿片樣止痛藥而優(yōu)選在控釋包衣層上制備另外的包衣層，在口服給藥后這種活性物質(zhì)以一種非控釋的方式從該包衣層中被釋放出來(lái)。通過(guò)這種多層包衣，能夠在將所述的制劑給藥后提供一種主要用于迅速緩解疼痛的初級(jí)劑量，其中由隨后延緩釋放的活性物質(zhì)可以維持止痛藥的水平?？捎糜谶@種目的的包衣材料是藥物上安全的物質(zhì)與最初的活性物質(zhì)，諸如纖維素醚類(lèi)、聚乙烯酮類(lèi)、聚丙烯酸酯類(lèi)。然而，除活性物質(zhì)晶體或不同于該活性物質(zhì)的另外的止痛藥(優(yōu)選阿片樣止痛藥)外，還能夠在非控釋包衣層中提供另一種非控釋的藥物活性物質(zhì)，或者用這一藥物活性物質(zhì)取代活性物質(zhì)晶體或不同于該活性物質(zhì)的另外的止痛藥(優(yōu)選阿片樣止痛藥)。
除控釋包衣層外，所述的晶體還可以另外具有以一種pH依賴(lài)性方式溶解的包衣層。因此，例如能夠確保制劑中一定比例的晶體以未溶解度方式通過(guò)胃道且到達(dá)腸道后才釋放。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是本發(fā)明的制劑除包括含有可確?；钚晕镔|(zhì)受控釋放的控釋包衣層和任意另外的包衣層的活性物質(zhì)晶體外還包括非控釋的活性物質(zhì)晶體，不過(guò)，這些晶體含有一種或多種所述的非控釋包衣層。
阿片樣活性物質(zhì)晶體的制備是公知的。在活性物質(zhì)的必要純化過(guò)程中直接獲得這些晶體。
按照下列常規(guī)的公知方法在生產(chǎn)時(shí)、優(yōu)選在重晶體后迅速獲得的活性物質(zhì)晶體具有包衣層諸如通過(guò)用溶液、分散液和/或乳濁液噴霧或者通過(guò)涂粉法。凝聚法也是一種合適的方法。
為了這一目的，通過(guò)在最終的純化步驟后對(duì)所述的活性物質(zhì)晶體進(jìn)行包衣而將一種中間層涂布在各晶體上、晶體化并通過(guò)用噴霧溶液或優(yōu)選一種含水包衣分散體噴霧它們而進(jìn)行干燥。在其上涂布控釋包衣層，再次用一種包衣分散體噴涂且隨后干燥。這種包衣層的厚度可以根據(jù)所到達(dá)的釋放形態(tài)而改變。
如果還涂布另外的包衣層，那么優(yōu)選用相同的方法制備它們。
本發(fā)明還提供了膠囊形式的本發(fā)明的口服給藥制劑，其中根據(jù)所實(shí)現(xiàn)的止痛藥的各釋放期限和釋放的量活性物質(zhì)晶體與受控釋放的阿片樣止痛藥共存。優(yōu)選將膠囊中活性物質(zhì)晶體的量進(jìn)行選擇以便使所述的劑量足以每日給藥兩次、優(yōu)選一次。如果僅需要將包衣的活性物質(zhì)晶體包裹在膠囊中，那么不需完善的配制方法也可以獲得這種受控釋放的膠囊制劑。根據(jù)本發(fā)明，還可以將所述的活性物質(zhì)晶體裝入小瓶或小袋形式的計(jì)量裝置中或借助于一種配藥器將它們按體積計(jì)量。能夠添加常規(guī)的輔助劑，諸如增充劑、潤(rùn)滑劑或崩解促進(jìn)劑。此外，本發(fā)明的口服給藥制劑可以采用片劑形式，其中根據(jù)所實(shí)現(xiàn)的阿片樣止痛藥的各釋放期限和釋放的量將含有或不含常規(guī)片劑輔助劑或添加劑的包衣的活性物質(zhì)晶體壓塑成一種片劑。還是在這種情況中，有利的是是否將構(gòu)成所述片劑的活性物質(zhì)晶體的量進(jìn)行選擇以便使所實(shí)現(xiàn)的止痛藥的釋放期限和釋放的量足以每日給藥兩次、優(yōu)選一次。
優(yōu)選生產(chǎn)含有高比例輔助劑的片劑，使得包衣的活性物質(zhì)晶體以各種形式得到保留。當(dāng)所述的片劑快速崩解時(shí)，所述的晶體從這種進(jìn)行受控釋放的片劑中被釋放出來(lái)。甚至當(dāng)片劑崩解時(shí)，受控釋放的活性物質(zhì)晶體的釋放形態(tài)得到了保持。
還能夠生產(chǎn)含有小比例輔助劑的片劑。在這種情況中，在壓制時(shí)包衣的活性物質(zhì)晶體相互凝集，從而形成一種附加的受控釋放基質(zhì)。這類(lèi)片劑不再自發(fā)地崩解以便使它們具有比各包衣的晶體具有更高的延緩釋放程度。
本發(fā)明制劑優(yōu)選含有的曲馬多總濃度以鹽酸鹽計(jì)算為10-1000mg、優(yōu)選50-800mg。
實(shí)施例實(shí)施例1將具有顆粒大小為250-500μm的多晶結(jié)構(gòu)的鹽酸曲馬多晶體在將其制備和純化后使用，不需進(jìn)一步的配制步驟。所述乙基纖維素的規(guī)定量與使用含水分散體后的干重有關(guān)。組成<
在流化床設(shè)備中用熱氣循環(huán)這些鹽酸曲馬多晶體并借助于一種雙相噴嘴將預(yù)先拌入癸二酸二丁酯的含水乙基纖維素懸浮液緩慢噴在所述的晶體上。一旦用完該懸浮液，晶體也就被干燥了。實(shí)施例2將按照實(shí)施例1包衣的晶體加工制備成膠囊。
為了這一目的，在一種立方體混合器中將包衣的晶體與上述輔助劑混合并使用一種包囊機(jī)將其包入硬度為2號(hào)的膠囊中。組成
實(shí)施例3將按照實(shí)施例1包衣的250g晶體與344g單晶纖維素和6g硬脂酸鎂混合并迅速壓塑成直徑為10mm且重量為300mg的崩解片。實(shí)施例4將具有顆粒大小為250-500μm的多晶結(jié)構(gòu)的鹽酸曲馬多晶體在將其制備和純化后使用。涉及中間層和受控釋放層的具體內(nèi)容與使用含水分散體后的干重有關(guān)。
權(quán)利要求
1.含有晶體形式的阿片樣止痛藥的口服控釋制劑，其中所述晶體具有的顆粒大小為10μm-3mm，優(yōu)選50μm-1mm，該制劑具有至少一種控釋包衣層。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于所述晶體是單晶或具有多晶結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其特征在于所述的控釋包衣層基于一種聚合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其特征在于所述的控釋包衣層含有高達(dá)30wt.％的一種非控釋的聚合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑，其特征在于將丙烯酸樹(shù)脂和/或纖維素衍生物、優(yōu)選烷基纖維素用作所述的聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3-5之一的制劑，其特征在于將乙基纖維素和/或聚(甲基)丙烯酸和/或其衍生物以及任選地高達(dá)30wt.％的羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯酮類(lèi)用作所述的聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的制劑，其特征在于將二氫嗎啡酮、羥氫可待酮、嗎啡、羥甲左嗎喃、美沙酮、二氫可待因、可待因、二氫嗎啡、哌替啶、氰苯雙哌酰胺、芬太尼、胺苯環(huán)己乙酯、丁丙諾啡、曲馬多、它們的特定的鹽或它們的混合物用作所述的阿片樣止痛藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑，其特征在于所述阿片樣止痛藥是曲馬多、鹽酸曲馬多和/或嗎啡、鹽酸嗎啡和/或硫酸嗎啡。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的制劑，其特征在于除控釋包衣層外，所述的晶體另有至少一層另外的包衣層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，其特征在于所述另外的包衣層包含一種直接涂布于所述晶體表面作為非控釋中間層的物質(zhì)的包衣層而不是控釋包衣層。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的制劑，其特征在于所述另外的包衣層包括一種耐胃液的包衣層。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11之一的制劑，其特征在于所述另外的包衣層包括一種含有阿片樣止痛藥的包衣層，其中所述的阿片樣止痛藥與所述的晶體止痛藥或另一種藥物活性物質(zhì)相同或不同。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一的制劑，其特征在于所述的晶體存在于膠囊、小袋、小瓶、分配器、優(yōu)選一種計(jì)量分配器中。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12的制劑，其特征在于將所述的晶體與常規(guī)的輔助劑和添加劑一起壓片。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-12的制劑，其特征在于將所述的晶體任意與非控釋的藥物活性物質(zhì)、與或不與輔助劑和添加劑一起壓成片劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一的制劑，其特征在于以鹽酸鹽計(jì)算曲馬多的總濃度為10-1000mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有晶體形式的阿片樣止痛藥的口服控釋制劑,其中所述晶體具有的顆粒大小為10μm—3mm,它具有至少一種控釋包衣層。
文檔編號(hào)A61K47/30GK1270029SQ0010452
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期2000年1月17日 優(yōu)先權(quán)日1999年1月18日
發(fā)明者J·巴托洛梅烏斯, J·貝青 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司