藥物組合物的制作方法

專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，其防止在造粒期間顆粒粘附在造粒設(shè)備上，防止顆粒結(jié)塊。
背景技術(shù)：
關(guān)于具有持續(xù)藥效的藥物制劑(持續(xù)釋放的藥物制劑)和掩蔽令人不快的藥物味道的藥物制劑，已知的顆粒狀藥物制劑是這樣制備的，將藥物溶解或分散在熔化的蠟狀物質(zhì)中，利用噴霧干燥機(jī)或相似的裝置將所得溶液或分散系噴霧造粒(例如特開平2-275817號(hào)公報(bào)和7-242568號(hào)公報(bào))。
不過(guò)，存在這樣的問(wèn)題，在溶解或分散有藥物的熔化的蠟狀物質(zhì)的噴霧造粒期間，造粒產(chǎn)物粘附在噴霧造粒設(shè)備的內(nèi)壁或其他部位上，導(dǎo)致造粒產(chǎn)物收率顯著降低。另外存在的問(wèn)題是所得造粒產(chǎn)物之間聚集，也就是結(jié)塊。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人已經(jīng)對(duì)各種可能有效防止上述造粒產(chǎn)物粘附的物質(zhì)進(jìn)行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)通過(guò)在噴霧造粒期間加入合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅，能夠顯著抑制造粒產(chǎn)物粘附在造粒設(shè)備上，提高造粒產(chǎn)物的收率，所得藥物產(chǎn)品具有優(yōu)異的特性。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，能夠防止所得造粒產(chǎn)物的結(jié)塊，即使發(fā)生結(jié)塊，造粒產(chǎn)物也能容易解聚。在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供藥物組合物，包含藥物(A)、蠟狀物質(zhì)(B)和合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅(C)，以及含有該組合物的口服藥物制劑。
本發(fā)明還提供用于在噴霧造粒期間防止造粒產(chǎn)物粘附在造粒設(shè)備內(nèi)壁的試劑，該試劑將合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅作為有效成分。
具體實(shí)施例方式
用在本發(fā)明中的藥物(A)，只要該藥物被用作藥物試劑，沒有特別的限制。由于本發(fā)明的藥物組合物發(fā)揮掩蔽令人不快的藥物味道的效果，優(yōu)選具有令人不快味道的藥物。
本發(fā)明中，“令人不快的味道”表示這樣一種味道，在將藥物放入口中后，患者接受到一種感覺，包括苦味、澀感、辣味、刺激性和臭味。產(chǎn)生令人不快的味道的藥物例如包括鹽酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、鹽酸酞氨西林、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、鹽酸氯丙嗪、鹽酸噻拉米特、氯化小檗堿、洋地黃毒苷、安乃近、鹽酸氮斯汀、鹽酸依替福林、鹽酸地爾硫、鹽酸普萘洛爾、氯霉素、氨茶堿、紅霉素、克萊霉素、苯巴比妥、泛酸鈣、鹽酸茚洛秦、鹽酸氨基胍、鹽酸二苯美侖、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥亞胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-頭孢-羧酸1-(異丙氧基碳酰氧基)乙基酯鹽酸鹽、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶堿、茶堿、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨芐西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫異煙胺、carbezirol、鹽酸雷尼替丁、鹽酸羅沙替丁乙酸酯、鹽酸丙咪嗪、鹽酸麻黃堿、鹽酸苯海拉明、鹽酸donepezil、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸那可丁、鹽酸罌粟堿、氫溴酸右美沙芬、噻哌溴銨、馬來(lái)酸氯苯銨、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸吡西卡尼、N-甲基東莨菪銨甲基硫酸鹽、馬來(lái)酸桂哌齊特、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、鹽酸賴氨酸、乙酸賴氨酸；罌粟科(Papaveraceae)、蕓香科(Rutaceae)、毛茛科(Ranunculaceae)、馬錢子(Nux vomica)、麻黃科(Ephedraceae)、茜草科(Rubiaceae)、茄科(Solanaceae)、顛茄或Reguminsae等生藥或這些生藥的提取物，由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽 (其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地代表可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的C3-C6環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜芳基；R2a、R2b、R2c和R2d各自獨(dú)立地代表氫原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或氨基；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子；R4a或R4c代表氫原子、鹵原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基；R5d代表氫原子或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基；Ya、Yb、Yc和Yd各自獨(dú)立地代表含氮基團(tuán))，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶或其鹽R1-CH(R2)-R3(5)(其中R1代表可以具有1至3個(gè)取代基的苯基，取代基選自C1-C4烷基、鹵原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基；R2代表氫原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族?；?，取代基選自鹵原子、羥基、C1-C6烷氧基和氰基；R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基選自羥基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基)。
上述由通式(1)、(2)、(3)或(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽描述在下列參考文獻(xiàn)中日本專利申請(qǐng)未審公報(bào)(公開)No.53-141286、55-31042、57-46986、57-77683、60-36482、60-64979、60-228479、62-252772、62-252790、62-277362、1-230558、1-258666、1-294680、2-28178、2-124873、2-231475、5-271229、7-309864、8-41050和WO91/02526、WO94/14794、WO94/15933、WO95/5373、WO96/37475、WO96/39407、WO97/29102、WO97/19072、WO97/40037、WO98/02431、WO98/13370、WO98/18783、WO98/24781、WO98/52939、WO98/54169、WO98/58923。這些文獻(xiàn)還公開了化合物和鹽的制備方法。
由式(5)代表的化合物及其鹽可以通過(guò)日本專利申請(qǐng)未審公報(bào)(公開)No.50-46688、58-10583、59-27895和6-41139所述方法制備。
由上述式(1)、(2)、(3)、(4)或(5)代表的化合物都可以具有不對(duì)稱的碳原子，可以存在光學(xué)異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。這類異構(gòu)體本身、其任意混合物、外消旋物等都涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。上述由式(1)至(5)代表的化合物或其鹽可以以它們的鹽、它們的水合物或它們的溶劑化物存在，它們也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
鑒于掩蔽令人不快的味道的效果，本發(fā)明的藥物(A)優(yōu)選難溶于蠟狀物質(zhì)(B)，更優(yōu)選可溶于水而難溶于蠟狀物質(zhì)(B)。
在上述由式(1)至(4)代表的化合物及其鹽中，優(yōu)選化合物的實(shí)例可以舉出如下 ofloxacinNorfloxacin氧氟沙星 諾氟沙星 Levofloxacin Sparfloxacin左氧氟沙星 司氟沙星 Ciprofloxacin hydrochloride Tosufloxacin tosilate鹽酸環(huán)丙沙星 甲苯磺酸托氟沙星 Sitafloxacin Moxifloxacin hydrochloride EnoxacinCS-940依諾沙星 Fleroxacin Gatifloxacin氟羅沙星 Lomefloxacin hydrochloride Grepafloxacin hydrochloride鹽酸洛美沙星鹽酸格帕沙星 HSR-903 Pazufloxacin Prulifloxacin Pazufloxacin mesilate Trovafloxacin mesilate A-99058.L Clinafloxacin hydrochlorideEcenofloxacin鹽酸克林沙星 Alatrofloxacin mesilate Fandofloxacin hydrochloride Irloxacin伊洛沙星 KRQ-10018LB-20304a SS-732 SS-734 T-3811 WQ-2743 在由式(5)代表的化合物及其鹽中，優(yōu)選化合物的實(shí)例可以舉出如下2-羥基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-丙?；?2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-丁酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-戊酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-己酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-叔丁氧基碳酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-新戊酰氧基甲氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙?；?2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-羥基-5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-2-氟環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氯芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-甲氧羰基-2-氟芐基)-2-氧代-2，4，5，6，7，7a-六氫噻吩并[3，2-c]吡啶，2-乙酰氧基-5-(α-甲氧羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名噻氯匹定；可得到的是鹽酸噻氯匹定)，5-(α-甲氧羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶(普通名氯吡格雷；可得到的是硫酸氯吡格雷)，5-(α-甲氧羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，5-(α-丙酰基-2-氯芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶，和5-(α-丙?；?2-氟芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶以及它們的鹽。
本發(fā)明中，藥物(A)優(yōu)選地是氧氟沙星、左氧氟沙星、cytafloxacin水合物、鹽酸西曲酸酯、奈非西坦、鹽酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
用于本發(fā)明的蠟狀物質(zhì)(B)(具體為熔點(diǎn)40-150℃的蠟狀物質(zhì))的實(shí)例可以舉出油脂，例如固化油(例如固化蓖麻油、固化大豆油、固化菜籽油、固化棉籽油等)和植物或動(dòng)物來(lái)源的脂肪和油(例如巴西棕櫚蠟、白蜂蠟、牛脂)；醇和多元醇，例如高級(jí)醇(例如硬脂醇、鯨蠟醇)和聚乙二醇(例如Macrogol 4000、Macrogol 6000等)；脂肪酸及其衍生物，例如高級(jí)脂肪酸(例如硬脂酸、棕櫚酸)和脂肪酸甘油酯(例如脂肪酸甘油單酯、脂肪酸甘油三酯)和脂肪酸蔗糖酯；和兩種或多種這些物質(zhì)的混合物。其中，優(yōu)選固化油、脂肪酸和脂肪酸的衍生物；更優(yōu)選固化油、高級(jí)脂肪酸和脂肪酸酯；特別優(yōu)選固化油、脂肪酸甘油單酯、脂肪酸甘油三酯和硬脂酸。從掩蔽藥物(A)令人不快的味道的效果觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選蠟狀物質(zhì)具有低于藥物的熔點(diǎn)。
本發(fā)明中，合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅(C)用作為在噴霧造粒期間防止造粒產(chǎn)物粘附在造粒設(shè)備內(nèi)壁上的試劑。當(dāng)使用合成硅酸鋁或含水二氧化硅時(shí)，與使用任意其他可用作藥物制劑添加劑的成分時(shí)的情況相比，能夠顯著抑制造粒產(chǎn)物粘附在造粒設(shè)備內(nèi)壁上。因而，通過(guò)組分(C)的加入飛躍性地提高了造粒產(chǎn)物的生產(chǎn)效率。相比之下，沒有向組合物加入組分(C)所得造粒產(chǎn)物嚴(yán)重結(jié)塊，在生產(chǎn)過(guò)程期間需要另外的操作使已形成的塊狀物解聚。由于配合有組分(C)的組合物所得造粒產(chǎn)物不導(dǎo)致結(jié)塊，或者即使發(fā)生結(jié)塊，造粒產(chǎn)物也能夠容易分離，在生產(chǎn)過(guò)程期間不需要另外的操作使塊狀物解聚，從而提高了操作效率。
另外，本發(fā)明加入組分(C)的藥物組合物表現(xiàn)優(yōu)異的溶出性以及優(yōu)異的掩蔽令人不快的藥物(A)味道的效果。
本發(fā)明中，從掩蔽令人不快的味道的效果與藥物溶出性之間的平衡觀點(diǎn)來(lái)看，藥物(A)與蠟狀物質(zhì)(B)的重量比優(yōu)選為1∶1至1∶5?？梢月?lián)合使用合成硅酸鋁和含水二氧化硅(C)。鑒于上述粘附防止效果和結(jié)塊防止效果，向本發(fā)明藥物組合物摻入組分(C)的量?jī)?yōu)選為0.1-5wt％，特別優(yōu)選為0.5-4wt％，更優(yōu)選為1-4wt％。
本發(fā)明藥物組合物掩蔽令人不快的味道的效果和口服給藥后的感覺通過(guò)進(jìn)一步向組合物加入糖醇得以提高。優(yōu)選具有低溶解熱的糖醇；例如，赤蘚糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、或者兩種或多種這些化合物的混合物。從口服給藥后的感覺觀點(diǎn)來(lái)看，具有-30卡/g或更低的溶解熱的糖醇是優(yōu)選的，赤蘚糖醇和木糖醇是特別優(yōu)選的。從掩蔽令人不快味道效果、藥物溶出性和口服給藥后的感覺觀點(diǎn)來(lái)看，糖醇在本發(fā)明藥物組合物中的百分比優(yōu)選為10wt％或更高，較優(yōu)選為10-99.9wt％，更優(yōu)選為20-80wt％，特別優(yōu)選為30-70wt％。
本發(fā)明的藥物組合物可以如下制備。加熱熔化蠟狀物質(zhì)(B)，將藥物(A)、合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅(C)和根據(jù)需要添加的組分分散或溶解其中后，對(duì)所得分散液或溶液進(jìn)行噴霧造粒。
在噴霧造粒的優(yōu)選方式中，優(yōu)選的方法是將上述分散液或溶液滴加到在通用噴霧造粒設(shè)備中旋轉(zhuǎn)著的旋轉(zhuǎn)盤上。旋轉(zhuǎn)圓盤優(yōu)選進(jìn)行高速旋轉(zhuǎn)；一般為200-30,000r/min，優(yōu)選為500-25,000r/min。向旋轉(zhuǎn)盤加入分散液或溶液(進(jìn)料)的速度在考慮圓盤的旋轉(zhuǎn)速度或其他因素之后加以適當(dāng)確定。加入的速度通常為2g/min至300g/min，優(yōu)選為5g/min至200g/min。
旋轉(zhuǎn)盤的形狀可以是針型、葉型或Kestner型。其中針型是優(yōu)選的。
所得含有藥物(A)、蠟狀物質(zhì)(B)和合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅(C)的造粒產(chǎn)物可以直接用作藥物制劑，無(wú)需進(jìn)行任何進(jìn)一步處理，也可以對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行二次造粒。
二次造?？梢酝ㄟ^(guò)濕法流化床造粒來(lái)完成，其中使用粘合劑溶液，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或山梨糖醇等的溶液。還可以通過(guò)熔化造粒法來(lái)完成，其中使用低熔點(diǎn)物質(zhì)作為粘合劑，例如聚乙二醇或單硬脂酸甘油酯等。
在進(jìn)行上述二次造粒的情況下，上述糖醇優(yōu)選在二次造粒階段加入。即，用在二次造粒中的糖醇在口中大約十秒鐘左右溶解在唾液中，僅留下一次造粒所得分散系形式的含有藥物的蠟狀物質(zhì)粒子。由于粒徑50-200μm的蠟狀物質(zhì)粒子是微細(xì)的球體，所以沒有不快的異物感。此外，因?yàn)樗幬锞鶆蚍稚⒃谙灎钗镔|(zhì)中，形成粒子，在口中的溶解極少，從而成功地掩蔽藥物的令人不快的味道。糖醇尤其是赤蘚糖醇和木糖醇味甜，向口腔傳達(dá)清淡和涼爽的感覺，產(chǎn)生掩蔽藥物的令人不快的味道的效果。吞咽后，藥物在消化道釋放，釋放的藥物吸收進(jìn)入體內(nèi)。
本發(fā)明的藥物組合物可以直接或根據(jù)需要加入其他添加劑，制成用于口服給藥的藥物產(chǎn)品，例如散劑、微顆粒劑、顆粒劑、干糖漿劑、片劑和膠囊劑等。其中優(yōu)選，粉劑、微顆粒劑、顆粒劑和干糖漿劑。
所用的其它添加劑的實(shí)例包括粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯和山梨糖醇；甜味劑，例如阿司巴甜、糖精鈉、糖精、祝馬丁和甜菊素(stevia)等；芳香成分，例如dl-薄荷醇、1-薄荷醇和微米級(jí)薄荷醇等；流化劑，例如輕質(zhì)二氧化硅、正硅酸鋁酸鎂、滑石和乙基纖維素等；崩解劑，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉葡萄糖酸鈉和低取代的羥丙基纖維素等；pH調(diào)節(jié)劑，例如檸檬酸鈉和碳酸氫鈉等。
實(shí)施例下面將借助實(shí)施例更加詳細(xì)地描述本發(fā)明，實(shí)施例不應(yīng)被解釋為對(duì)發(fā)明的限制。
實(shí)施例1在約90℃下熔化單硬脂酸甘油酯(209.87g)，向熔化物中加入任意合成硅酸鋁、含水二氧化硅、輕質(zhì)二氧化硅、橄欖油、丙二醇、硅酮樹脂、滑石或三乙酰甘油(3.13g)。在所得混合物中，均勻分散鹽酸噻氯匹定(100g)。利用噴霧干燥機(jī)對(duì)分散液進(jìn)行噴霧造粒，得到顆粒。
噴霧造粒是在下列條件下進(jìn)行的。
(噴霧造粒條件)設(shè)備噴霧干燥機(jī)(L-8型，直徑80cm，大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤MC-50(大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤的直徑50mm旋轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)數(shù)12,400-12,600rpm進(jìn)料(加入)速度28-31g/min吸氣溫度49.6-50.3℃(約50℃)測(cè)量粘附在造粒設(shè)備內(nèi)壁上的顆粒量，與其中除單硬脂酸甘油酯和鹽酸噻氯匹定以外沒有加入其他添加劑的情況相比，僅在其中加入合成硅酸鋁或含水二氧化硅的情況下才觀察到粘附顆粒量減少。當(dāng)加入其他添加劑時(shí)，與沒有添加劑的情況相比，粘附顆粒的量沒有減少。
實(shí)施例2在實(shí)施例1加入合成硅酸鋁或含水二氧化硅所得顆粒樣本中，進(jìn)行粒度分布測(cè)量、溶出試驗(yàn)和苦味掩蔽試驗(yàn)。
(1)粒度分布是用激光衍射型粒度分布測(cè)量設(shè)備(HELOS & RODOS產(chǎn)品)測(cè)量的。所形成的顆粒的粒徑50％為100μm。
(2)溶出試驗(yàn)是通過(guò)槳式攪拌法進(jìn)行的(50r/min，純凈水900ml，37℃)。所形成的顆粒表現(xiàn)優(yōu)異溶出性(也就是說(shuō)在30分鐘內(nèi)基本上完全溶出)，說(shuō)明適用于作為藥物制劑使用。
(3)苦味掩蔽試驗(yàn)是通過(guò)槳式攪拌法在30秒溶出試驗(yàn)進(jìn)行的(100r/min，純凈水300ml，37℃)。結(jié)果所形成的顆粒在30秒僅溶出4.4-5.2％，說(shuō)明在口腔中具有令人滿意的掩蔽苦味的效果。
實(shí)施例3在約90℃下熔化單硬脂酸甘油酯(203.61重量份)，將合成硅酸鋁(9.39重量份)與熔化物混合。在所得混合物中，均勻分散鹽酸噻氯匹定(100重量份)。利用噴霧干燥機(jī)對(duì)分散系進(jìn)行噴霧造粒，從而得到顆粒。
在造粒過(guò)程中，粘附顆粒的量少。所形成的顆粒表現(xiàn)優(yōu)異的粒度分布、溶出性和苦味掩蔽性質(zhì)。
實(shí)施例4在約90℃下熔化單硬脂酸甘油酯(203.7重量份)，將合成硅酸鋁(9.3重量份)與熔化物混合。在所得混合物中，均勻分散鹽酸噻氯匹定(100重量份)。利用噴霧干燥機(jī)對(duì)分散液進(jìn)行噴霧造粒，從而得到微小的顆粒。向顆粒(313重量份)中加入赤蘚糖醇(526重量份)，利用流化床造粒機(jī)混合該混合物，隨后，向混合物上噴淋相當(dāng)于100重量份D-山梨糖醇的水溶液(68％w/w)，進(jìn)行流化床造粒。噴淋后，在流化床造粒機(jī)中干燥顆粒，得到顆粒。將顆粒(939重量份)與輕質(zhì)二氧化硅(45重量份)、滑石(15重量份)和微米級(jí)薄荷醇(1重量份)混合，從而得到散劑。
實(shí)施例5在90-100℃下加熱含有單硬脂酸甘油酯(203.7重量份)、合成硅酸鋁(9.3重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，從而熔化單硬脂酸甘油酯。混合所得液體，利用噴霧干燥機(jī)(具有空的圓柱形頂部和圓錐形底部)進(jìn)行噴霧造粒，從而得到顆粒。
噴霧造粒是在下列條件下進(jìn)行的。
(噴霧造粒條件)設(shè)備噴霧干燥機(jī)(L-8型，直徑80cm，大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤MC-50(大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤的直徑50mm旋轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)數(shù)約20,000rpm進(jìn)料(加入)速度約50g/min進(jìn)氣溫度約50℃對(duì)照例1在90-100℃下加熱含有單硬脂酸甘油酯(213重量份)和左氧氟沙星(100重量份)的粉末混合物，從而熔化單硬脂酸甘油酯。利用噴霧干燥機(jī)將混合所得液體進(jìn)行噴霧造粒，從而得到顆粒。
所采用的噴霧條件與實(shí)施例5相同。
評(píng)價(jià)(1)在實(shí)施例5和對(duì)照例1中，分別觀察在造粒完成后顆粒粘附在造粒機(jī)罐內(nèi)壁上的程度。
表1顯示結(jié)果。
表1罐內(nèi)壁的觀察結(jié)果(造粒后)

從表1清楚看到，實(shí)施例5顆粒的粘附量比對(duì)照例1少。因而，確認(rèn)了通過(guò)合成硅酸鋁的加入防止顆粒粘附在造粒機(jī)罐內(nèi)壁上的效果。
評(píng)價(jià)(2)由下式計(jì)算造粒期間顆粒粘附在罐內(nèi)壁上的百分率。
粘附率(％)＝[(粘附在罐內(nèi)壁上的顆粒量)(g)/(所回收的顆粒總量(g)]×100表2顯示粘附率結(jié)果。
表2顆粒粘附在罐內(nèi)壁上的評(píng)價(jià)結(jié)果

實(shí)施例5所得粘附率小于對(duì)照例1。因而，確認(rèn)了通過(guò)合成硅酸鋁的加入防止顆粒粘附在造粒機(jī)罐內(nèi)壁上的效果。
評(píng)價(jià)(3)將各約80g的實(shí)施例5和對(duì)照例1的顆粒樣本置于玻璃瓶?jī)?nèi)，在室溫下貯存一天。貯存結(jié)束后，檢查是否結(jié)塊，結(jié)果在兩份樣本中都觀察到結(jié)塊。將結(jié)塊的顆粒轉(zhuǎn)移至篩子(12號(hào)篩；孔徑1400μm)，利用金屬藥刀輕打篩子邊緣。測(cè)量使全部結(jié)塊顆粒因解聚而通過(guò)篩子所需的輕打次數(shù)。該數(shù)字作為結(jié)塊強(qiáng)度的指標(biāo)。
表3顯示顆粒樣本結(jié)塊強(qiáng)度的結(jié)果。
表3顆粒樣本結(jié)塊強(qiáng)度的評(píng)價(jià)結(jié)果

實(shí)施例5所需輕打的次數(shù)小于對(duì)照例1。因而，確認(rèn)了通過(guò)合成硅酸鋁的加入改善顆粒流動(dòng)性的效果。
實(shí)施例6在90-100℃下熔化單硬脂酸甘油酯(203.6重量份)。使單硬脂酸甘油酯熔化后，確認(rèn)熔化后，向所得液體加入合成硅酸鋁(9.4重量份)和鹽酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用噴霧干燥機(jī)對(duì)所得混合液進(jìn)行噴霧造粒，從而得到顆粒。
噴霧造粒是在下列條件下進(jìn)行的。
(噴霧造粒條件)設(shè)備噴霧干燥機(jī)(OC-16型，直徑160cm，大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤MC-65(大川原化工機(jī)(株)產(chǎn)品)旋轉(zhuǎn)盤的直徑65mm旋轉(zhuǎn)盤的旋轉(zhuǎn)數(shù)約12,000rpm進(jìn)料(加入)速度約8kg/小時(shí)入口空氣溫度約50℃對(duì)照例2在90-100℃下熔化單硬脂酸甘油酯(213重量份)。確認(rèn)甘油單硬脂酸酯熔化后，向所得液體加入鹽酸噻氯匹定(100重量份)，混合。利用噴霧干燥機(jī)對(duì)所得混合液進(jìn)行噴霧造粒，從而得到顆粒。
所采用的噴霧條件與實(shí)施例6相同。
評(píng)價(jià)將實(shí)施例6和對(duì)照例2的顆粒樣本置于聚合物袋子內(nèi)，貯存一天。評(píng)價(jià)顆粒樣本在貯存后的流動(dòng)性。
表4顯示結(jié)果。
表4

按照本發(fā)明，可以生產(chǎn)造粒期間其顆粒粘附在造粒設(shè)備上的顆粒物少，抑制顆粒結(jié)塊并且用于醫(yī)藥中的良好的顆粒狀藥物組合物。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，包含藥物(A)、蠟狀物質(zhì)(B)和合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅(C)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1記載的藥物組合物，其為顆粒狀藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的藥物組合物，其中藥物(A)為具有令人不快的味道的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中藥物(A)為難溶于蠟狀物質(zhì)的藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中藥物(A)為可溶于水，難溶于蠟狀物質(zhì)的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中蠟狀物質(zhì)(B)為具有40-150℃的熔點(diǎn)的蠟狀物質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中蠟狀物質(zhì)(B)是選自固化油、植物或動(dòng)物來(lái)源的油脂、高級(jí)醇、聚乙二醇、高級(jí)脂肪酸、脂肪酸甘油酯和脂肪酸蔗糖酯的1種或2種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中藥物(A)選自鹽酸西曲酸酯、ecapapide、奈非西坦、鹽酸酞氨西林、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、鹽酸氯丙嗪、鹽酸噻拉米特、氯化小檗堿、洋地黃毒苷、安乃近、鹽酸氮斯汀、鹽酸依替福林、鹽酸地爾硫、鹽酸普萘洛爾、氯霉素、氨茶堿、紅霉素、克萊霉素、苯巴比妥、泛酸鈣、鹽酸茚洛秦、鹽酸氨基胍、鹽酸二苯美侖、7β-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-羥亞胺基乙酰胺基]-3-N，N-二甲基氨甲酰氧基甲基-3-頭孢-羧酸1-(異丙氧基碳酰氧基)乙基酯鹽酸鹽、(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-苯醌-5-基)-2-[5-(3-吡啶基)戊基]-2-丙烯酸、氨茶堿、茶堿、苯海拉明、甲氧氯普胺、保泰松、苯巴比妥、氨芐西林、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙酰氨基酚、依匹唑、吡嗪酰胺、咖啡因、乙硫異煙胺、carbezirol、鹽酸雷尼替丁、鹽酸羅沙替丁乙酸酯、鹽酸丙咪嗪、鹽酸麻黃堿、鹽酸苯海拉明、鹽酸donepezil、鹽酸四環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸那可丁、鹽酸罌粟堿、氫溴酸右美沙芬、噻哌溴銨、馬來(lái)酸氯苯銨、酒石酸阿利馬嗪、鹽酸吡西卡尼、N-甲基東莨菪銨甲基硫酸鹽、馬來(lái)酸桂哌齊特、鹽酸精氨酸、鹽酸組氨酸、鹽酸賴氨酸、乙酸賴氨酸，生藥或生藥提取物及由通式(1)至(4)代表的吡啶酮羧酸化合物及其鹽， 其中R1a、R1b和R1c各自獨(dú)立地代表可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基、可以具有取代基的C3-C6環(huán)烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜芳基，R2a、R2b、R2c和R2d各自獨(dú)立地代表氫原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或氨基，R3a、R3b、R3c和R3d各自獨(dú)立地代表氫原子或鹵原子，R4a或R4c代表氫原子、鹵原子、可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷氧基，R5d代表氫原子或可以具有取代基的C1-C6直鏈或支鏈烷基，Ya、Yb、Yc和Yd各自獨(dú)立地代表含氮基團(tuán)，和由通式(5)表示的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶類或其鹽R1-CH(R2)-R3(5)其中R1代表可以具有1至3個(gè)取代基的苯基，取代基選自C1-C4烷基、鹵原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基和硝基，R2代表氫原子、羧基、C1-C6烷氧羰基或可以具有取代基的C1-C7脂肪族?；〈x自鹵原子、羥基、C1-C6烷氧基和氰基，R3代表可以具有取代基的4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基，取代基選自羥基、C1-C4烷氧基、被C1-C4烷氧基或C1-C6烷酰氧基取代的C1-C4烷氧基、C7-C14芳烷氧基、C1-C18烷酰氧基、C3-C7環(huán)烷基碳酰氧基、C6-C10芳基碳酰氧基、C1-C4烷氧基碳酰氧基和C7-C14芳烷氧基碳酰氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其中藥物(A)是氧氟沙星、左氧氟沙星、鹽酸噻氯匹定或硫酸氯吡格雷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)記載的藥物組合物，其是通過(guò)加熱熔化蠟狀物質(zhì)，分散或溶解藥物，合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅后，對(duì)所得該分散液或溶液進(jìn)行噴霧造粒而得的物質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10記載的藥物組合物，其是通過(guò)利用糖醇進(jìn)行造粒而制得的物質(zhì)。
12.用于口服的藥物制劑，其特征在于含有如權(quán)利要求1至11任意一項(xiàng)所述的藥物組合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12記載的用于口服的藥物制劑，其藥物劑型是散劑、細(xì)顆粒劑或顆粒劑。
14.用于在噴霧造粒期間防止造粒產(chǎn)物粘附在造粒設(shè)備內(nèi)壁上的防粘附劑，其將合成硅酸鋁或含水二氧化硅作為有效成分。
全文摘要
藥物組合物，包含(A)藥物、(B)蠟狀物質(zhì)和(C)合成硅酸鋁和/或含水二氧化硅。藥物組合物可以是適合用作藥物的顆粒形狀。在造粒期間，減少了設(shè)備中的顆粒粘附，抑制了結(jié)塊。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1455665SQ01815528
公開日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2001年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月19日
發(fā)明者菊池寬, 池谷美智子, 小林英夫 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社