以羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物?硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品的制作方法

本發(fā)明涉及一種用于骨組織缺損修復(fù)的骨修復(fù)用制品，具體講是以羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品。

背景技術(shù)：

在骨組織愈合過程中，可降解的生物材料在體液中水和酶的作用下，可形成組織進(jìn)(生長)—材料退(降解或者吸收)的理想組織再生狀態(tài)而受到廣泛關(guān)注。而對于支撐型骨修復(fù)降解材料必須滿足兩點(diǎn)要求，1)材料保持一定的降解速度，為新生骨組織提供生長空間；2)材料具有良好的初始強(qiáng)度，滿足支撐修復(fù)需求，且，降解的過程中，必須維持足夠的強(qiáng)度，滿足骨組織愈合過程中的力學(xué)要求。

可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料(201510034938.X)是一種新型的活性無機(jī)鹽/可降解高分子復(fù)合骨修復(fù)材料，該材料使用堿性氨基酸，除可調(diào)節(jié)和改變共聚物的降解速度，特別是能使材料在體內(nèi)降解后所產(chǎn)生的堿性氨基酸與乳酸的酸性相互中和，以降低降解產(chǎn)物對組織的刺激作用。同時(shí)，該材料采用硅酸鈣作為無機(jī)活性成份，硅鈣鹽相對于不含硅的活性鹽如磷酸三鈣、磷酸氫鈣等具有更高的生物活性。

然而，可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料(201510034938.X)的動物體內(nèi)植入研究中發(fā)現(xiàn)，雖然可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料降解情況良好，成骨活性高，但其初始強(qiáng)度不足，且降解過程中衰減過快，不能提供組織愈合過程中所需的支撐要求。因此，該材料不能完全滿足支撐型骨修復(fù)需求。

為此，如何提高材料的初始強(qiáng)度和降解過程中的強(qiáng)度保持是必須進(jìn)行研究的課題。一般地，無機(jī)粒子填充在高分子機(jī)體中，無機(jī)粒子對高分子具有明顯的增強(qiáng)作用，例如利用碳酸鈣增強(qiáng)PVC作為建筑材料使用，碳纖維增強(qiáng)PEEK材料作為承重部位骨修復(fù)材料使用。但由于硅酸鈣的特殊結(jié)構(gòu)，其對高分子的增強(qiáng)作用并不明顯。

晶須是在人工控制條件下以單晶形式生長成的一種纖維，其直徑非常小，以致難容納在大晶體中常出現(xiàn)的缺陷，其原子高度有序，因而強(qiáng)度接近于完整晶體的理論值，不僅具有優(yōu)良的耐高溫、高熱、耐腐蝕性能，還具有重量輕，高強(qiáng)度、硬度和模量等力學(xué)優(yōu)點(diǎn)。因此，晶須增強(qiáng)聚合物基復(fù)合材料是一種提高強(qiáng)度的有效方式。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述情況，本發(fā)明首先提供了一種新形式的羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解復(fù)合骨修復(fù)材料，具體講是一種采用納米羥基磷灰石增強(qiáng)的可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料。本發(fā)明進(jìn)一步還提供了以可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品。

本發(fā)明以可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品中，所述羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料，其特征是由可降解的乳酸-堿性氨基酸共聚物與硅酸鈣復(fù)合組成，并采用晶須增強(qiáng)，其中硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的10～35％，羥基磷灰石晶須為總質(zhì)量的10-20％，硅酸鈣和羥基磷灰石晶須的質(zhì)量之和不超過所述骨修復(fù)材料的45％，不低于25％。乳酸-堿性氨基酸共聚物由L-乳酸與α-堿性氨基酸賴氨酸聚合而成。

研究已經(jīng)證明，對于支撐型骨修復(fù)材料，初始強(qiáng)度要滿足骨組織愈合過程中的力學(xué)支撐需求。對于降解材料而言，由于降解過程中，材料力學(xué)強(qiáng)度會有不同程度的下降，因此，必須有高的初始強(qiáng)度。為了提高材料的初始強(qiáng)度，無機(jī)粒子增強(qiáng)是常用的方式，但無機(jī)粒子加入的量達(dá)到一定程度時(shí)，材料的強(qiáng)度增加但同時(shí)材料轉(zhuǎn)變?yōu)榇嘈圆牧?，不適合用于骨組織修復(fù)。同時(shí)，作為生物材料，增強(qiáng)相必須具有良好的生物相容性和生物活性，于人體安全且成骨效果良好?；诖?，本發(fā)明采用了羥基磷灰石晶須增強(qiáng)，以期獲得良好的初始強(qiáng)度。同時(shí)，羥基磷灰石具有良好的生物相容性和生物活性，可滿足骨修復(fù)的基本需求。為了使得到的材料不至于變脆，本發(fā)明對無機(jī)組分羥基磷灰石的晶須和硅酸鈣的總量進(jìn)行了控制，使其不超過45％。晶須的添加量也是影響材料的力學(xué)強(qiáng)度的重要因素。本發(fā)明在試驗(yàn)的基礎(chǔ)上總結(jié)得到，晶須的添加量低于10％時(shí)，增強(qiáng)效果不明顯，高于20％時(shí)，材料的力學(xué)強(qiáng)度開始下降。因此，本發(fā)明將羥基磷灰石晶須的量限定在10-20％，其中，優(yōu)選的量為20％。

本發(fā)明骨修復(fù)材料中，硅酸鈣為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的10～35％，優(yōu)選為所述骨修復(fù)材料總質(zhì)量的25～35％，其中硅酸鈣的添加量低于10％時(shí)，硅離子量過低，不利于成骨，在添加量高于35％時(shí)，復(fù)合材料中無機(jī)物總量大于45％，材料轉(zhuǎn)變?yōu)榇嘈圆牧稀?/p>

本發(fā)明上述羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料在體內(nèi)可以被降解，因此材料中所述的堿性氨基酸是可為人體吸收利用的賴氨酸。

本發(fā)明所述復(fù)合骨修復(fù)材料中使用堿性氨基酸，除可調(diào)節(jié)和改變共聚物的降解速度，特別是能使材料在體內(nèi)降解后所產(chǎn)生的堿性氨基酸與乳酸的酸性相互中和，以降低降解產(chǎn)物對組織的刺激作用?；诖耍鼍酆衔镏?，乳酸與堿性氨基酸的摩爾比的(60～80)：(20～40)優(yōu)選比例為65:35，在二者的摩爾比低于60:40時(shí)，聚合物分子量較低，力學(xué)強(qiáng)度差，在二者的摩爾比高于80:20時(shí)，堿性氨基酸量過低，降解產(chǎn)物偏酸性，不利于成骨。

研究表明，良好的生物活性即快速的表面磷灰石沉積能力可促使材料與組織形成良好的骨性結(jié)合，可加快骨組織愈合，是理想骨修復(fù)材料的特點(diǎn)之一。本專利中，試驗(yàn)顯示，羥基磷灰石晶須加入可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料后，不僅提高了材料的力學(xué)強(qiáng)度，而且提高了材料的生物活性。增強(qiáng)材料的體外試驗(yàn)表明，材料表面形成磷灰石層的速度明顯較未增強(qiáng)材料快。

本發(fā)明骨修復(fù)用制品是所述的可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料加工成的符合臨床使用需要的包括條、塊、棒形式在內(nèi)的骨修復(fù)用制品。

本發(fā)明上述羥基磷灰石增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料的制備，可以按下述方式進(jìn)行：

1'：將所述的L-乳酸和堿性氨基酸及催化量的催化劑，在120±5℃和0.1Mpa壓力條件下脫水2小時(shí)，所述的催化劑為氯化亞錫，其量控制在反應(yīng)物總質(zhì)量的0.1‐0.9％，其中優(yōu)選比例為0.3‐0.6％。

2'：140±5℃和0.01Mpa壓力下反應(yīng)3小時(shí)后，在5000Pa壓力下繼續(xù)反應(yīng)12～18小時(shí)，完成預(yù)聚合反應(yīng)。由于反應(yīng)初期形成的低聚物分子量很低，保持在相對較高的壓力下反應(yīng)，可以有效避免這些低分子產(chǎn)物可能隨減壓被排出反應(yīng)體系，待反應(yīng)一段時(shí)間后，隨低聚物的分子量的提高，可以進(jìn)一步逐漸降低反應(yīng)體系的壓力，以獲得較高分子量的產(chǎn)物；

3'：使低聚物進(jìn)一步在180℃-200℃和70pa條件下反應(yīng)10-15小時(shí)，完成聚合反應(yīng)。保持在較高真空度條件下完成聚合反應(yīng)，可有利于排出反應(yīng)產(chǎn)生的水等小分子物質(zhì)，獲得分子量足夠高的共聚物；

4'：將所述的羥基磷灰石晶須與反應(yīng)物混合，在180℃-200℃和70pa壓力條件下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，得到晶須增強(qiáng)的聚合物；后，冷卻至室溫，得到所述復(fù)合材料目標(biāo)產(chǎn)物。

5'：將所述的硅酸鈣與反應(yīng)物混合，在180℃-200℃和70pa壓力條件下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，冷卻至室溫，得到所述復(fù)合材料目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明羥基磷灰石晶須可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料的初始壓縮強(qiáng)度大于70Mpa，初始彎曲強(qiáng)度大于60Mpa。

綜上，本發(fā)明羥基磷灰石晶須可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料制備而成的生物制品，其力學(xué)性能優(yōu)良，修復(fù)效果也較好，可用于植骨融合、顱骨修復(fù)等承力部位的骨修復(fù)，且在體內(nèi)可降解，能為骨組織提供鈣、磷、硅離子，且降解產(chǎn)物對周圍環(huán)境無明顯影響，臨床應(yīng)用前景良好。

顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

附圖說明

圖1納米羥基磷灰石晶須，直徑50nm-300nm，長度1um-5um。

圖2可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料在模擬體液中浸泡1天后的表面沉積物照片(a)，羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料(b)在模擬體液中浸泡1填后的表面沉積物照片。

圖3人工椎板。

圖4頸椎融合器。

圖5椎體制品。

具體實(shí)施方式

羥基磷灰石晶須，四川國納科技有限公司提供。

實(shí)施例1

將0.65摩爾乳酸，0.35摩爾賴氨酸，催化劑氯化亞錫(其量為反應(yīng)物總質(zhì)量的0.4％)加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)15小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)12小時(shí)，得乳酸-堿性氨基酸共聚物；然后加入羥基磷灰石晶須20g，同樣條件反應(yīng)1小時(shí)，再加入硅酸鈣70g，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。

將材料加工為10mm×15mm×30mm的立方體樣品用于壓縮強(qiáng)度測試，10mm×4mm×100mm的樣品用于彎曲測試。結(jié)果表明，材料的壓縮強(qiáng)度為92Mpa，彎曲強(qiáng)度為78Mpa。同時(shí)，將力學(xué)樣條用于降解試驗(yàn)，以磷酸緩沖液作為浸泡液，將圓片浸泡，樣品質(zhì)量：浸泡液體積為1g：30ml。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到21％，浸泡液pH在7.0-7.5范圍內(nèi)波動。浸泡12周后的樣條的殘余壓縮強(qiáng)度為66Mpa，彎曲為53Mpa，仍與骨組織強(qiáng)度相當(dāng)。

實(shí)施例2

將0.65摩爾乳酸，0.35摩爾賴氨酸，催化劑氯化亞錫(其量為反應(yīng)物總質(zhì)量的0.4％)加入反應(yīng)釜中，攪拌均勻，保持壓力0.1Mpa，升溫至120℃±5℃，脫水2小時(shí)；升溫至140℃±5℃，反應(yīng)的前3小時(shí)內(nèi)保持壓力0.01Mpa，之后保持壓力5000Pa并繼續(xù)反應(yīng)18小時(shí)；之后，升溫至180℃-200℃，壓力70Pa，反應(yīng)15小時(shí)，得乳酸-堿性氨基酸共聚物；然后加入羥基磷灰石晶須40g，同樣條件反應(yīng)1小時(shí)，再加入硅酸鈣50g，同樣條件繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫得到復(fù)合材料。

將材料加工為10mm×15mm×30mm的立方體樣品用于壓縮強(qiáng)度測試，10mm×4mm×100mm的樣品用于彎曲測試。結(jié)果表明，材料的壓縮強(qiáng)度為113Mpa，彎曲強(qiáng)度為86Mpa。同時(shí)，將力學(xué)樣條用于降解試驗(yàn)，以磷酸緩沖液作為浸泡液，將圓片浸泡，樣品質(zhì)量：浸泡液體積為1g：30ml。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到12％，浸泡液pH在7.1-7.3范圍內(nèi)波動。浸泡12周后的樣條的殘余壓縮強(qiáng)度為81Mpa，彎曲為61Mpa，仍與骨組織強(qiáng)度相當(dāng)。

實(shí)施例3

取實(shí)施例1或2制備的復(fù)合材料，采用常規(guī)的注塑、熱壓或者通用的機(jī)加工的方式制備臨床所需要的各種形狀的產(chǎn)品。

注塑通常用于制備厚度薄、不規(guī)則形狀的制品。以制備圖3人工椎板為例進(jìn)行說明。首先按照制品形狀加工模具，然后將模具裝到注塑機(jī)上，設(shè)定制品注塑溫度，其范圍是140℃-185℃，設(shè)定注塑壓力，其范圍是40-90Mpa。在此條件下進(jìn)行注塑即可得到注塑制品。

熱壓方法是將復(fù)合材料粉末放入模具中，然后在一定溫度范圍內(nèi)塑化即可得到制品。以制備如圖4的頸椎融合器為例，將復(fù)合材料粉末裝入模具中，170℃±5℃的范圍內(nèi)塑化5-10分鐘，冷卻至室溫后即可得到相應(yīng)制品。

機(jī)加工方法是利用合成的復(fù)合材料的塊體通過車、銑、刨、磨、鉆等方式制備制品。圖5所示的椎體制品即可通過機(jī)加工方式制備。

對比例1

按照實(shí)施例1的條件，進(jìn)行材料合成，得到不加晶須的材料得到的(乳酸-賴氨酸)/硅酸鈣材料，加工成實(shí)施例1所述的樣品進(jìn)行力學(xué)和降解試驗(yàn)。材料的初始壓縮強(qiáng)度為65Mpa，彎曲強(qiáng)度為46Mpa。浸泡12周后，材料失重率達(dá)到31％，材料的殘余壓縮強(qiáng)度為33Mpa，完全強(qiáng)度為25Mpa，不能滿足力學(xué)支撐需求。

實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明修復(fù)材料與現(xiàn)有技術(shù)修復(fù)材料的修復(fù)效果比較

按照實(shí)施例1和對比例進(jìn)行材料合成，得到羥基磷灰石晶須增強(qiáng)可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料，將材料制備成直徑10mm，厚度2mm的圓片，放入模擬體液中浸泡，浸泡1天后取出，掃描電鏡下觀察表面磷灰石的形成情況，結(jié)果如圖2所示。

圖2a是未增強(qiáng)的材料表面磷灰石沉積情況，圖2b是未增強(qiáng)羥基磷灰石晶須增強(qiáng)后的材料表面磷灰石沉積情況?？梢?，羥基磷灰石晶須增強(qiáng)材料的表面磷灰石沉積物明顯多于未增強(qiáng)材料。

綜上，本發(fā)明以羥基磷灰石晶須可降解共聚物-硅酸鈣復(fù)合骨修復(fù)材料為原料的骨修復(fù)用制品，其力學(xué)性能優(yōu)良，修復(fù)效果也較好，可用于植骨融合、顱骨修復(fù)等承力部位的骨修復(fù)，且在體內(nèi)可降解，能為骨組織提供鈣、磷、硅離子，且降解產(chǎn)物對周圍環(huán)境無明顯影響，臨床應(yīng)用前景良好。