本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種纈沙坦藥物組合物及其制備方法，包括一種纈沙坦顆粒的控制方法，以該顆粒灌裝的纈沙坦膠囊可以明顯降低纈沙坦膠囊在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度降低的趨勢，從而達(dá)到延長纈沙坦膠囊有效期的目的。技術(shù)背景高血壓是威脅人類健康的最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。目前全世界超過三分之一的成年人有高血壓，這一比率隨著年齡增長而增長，在超過五十歲的人中高達(dá)50％。2004年10月12日國務(wù)院新聞辦新聞發(fā)布會上發(fā)布的“中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報告”中指出：我國成人高血壓患病率為18.8％，估計全國現(xiàn)患病人數(shù)為1.6億，比1991年增加7000多萬，而人群高血壓知曉率、治療率和控制率僅為30.2％、24.7％和6.1％。這些數(shù)字使我國成為世界上高血壓危害最嚴(yán)重的國家之一。而且，這種升高的勢頭仍然在持續(xù)。1998年，我國腦血管病居城市居民死亡原因的第二位，在農(nóng)村居首位。全國每年死亡超過100萬，存活的患者約500萬～600萬，其中75％以上留有不同程度的殘疾，給個人、家庭和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。統(tǒng)計資料還顯示，高血壓治療率城市為17.4％，農(nóng)村為5.4％，控制率(經(jīng)治療收縮壓<140mmHg，舒張壓<90mmHg)僅2.9％。從上述統(tǒng)計數(shù)字可以看出我國高血壓患病率不斷增高，但治療率、控制率低，形成巨大的反差。據(jù)WHO預(yù)測，到2020年非傳染性疾病將占我國死亡原因的79％，其中心血管病將占首位。為了遏制這一心血管病高峰的到來，大力開展高血壓病的防治，積極治療高血壓患者，已刻不容緩。20世紀(jì)80年代開發(fā)的ACE抑制劑是一類很有效的降血壓藥物，但是他有著不可克服的不良反應(yīng)，如非劑量相關(guān)的刺激性干咳(5％～20％),咽、喉、呼吸道和肺等致命性血管神經(jīng)性水腫等。纈沙坦是一種口服有效的特異性強(qiáng)的血管緊張素(AT)Ⅱ受體拮抗劑，它選擇性的作用于AT1型受亞型,具有全新的降壓機(jī)制，無促進(jìn)緩激肽和P物質(zhì)生成的作用，因而血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑不像ACE抑制劑那樣能引起咳嗽。并且高血壓患者服用纈沙坦，在血壓下降時不影響心率。英文名稱：Valsartan；化學(xué)名稱:N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]芐基]-L-纈氨酸；分子式：C24H29N5O3；分子量435.53；結(jié)構(gòu)式：纈沙坦制劑在國外上市銷售的均為片劑，而在國內(nèi)上市銷售的為膠囊劑。通過對纈沙坦膠囊長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察，纈沙坦膠囊隨著時間的延長，溶出度下降趨勢明顯。這是國內(nèi)上市的纈沙坦膠囊有效期定為24個月的主要原因。因此，通過研究解決纈沙坦膠囊溶出度降低的問題，進(jìn)而有效延長纈沙坦膠囊的有效期是一件非常有意義的工作。通常對于膠囊劑穩(wěn)定性過程中溶出度降低的問題，解決的思路是控制膠囊的老化速率、控制膠囊內(nèi)容物的水分進(jìn)而減少內(nèi)容物結(jié)塊等。通過對長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的纈沙坦膠囊，重新裝填新的膠囊殼后測定溶出度，發(fā)現(xiàn)膠囊殼不是引起溶出度降低的主要因素。長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的纈沙坦膠囊，內(nèi)容物測定水分后沒有明顯變化，結(jié)塊現(xiàn)象不明顯。按照常規(guī)的思路，很難找到解決纈沙坦膠囊長期穩(wěn)定性過程中溶出度降低的原因?，F(xiàn)有的技術(shù)均沒有提及纈沙坦膠囊溶出度降低的問題并有效解決。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種纈沙坦膠囊的制備方法，控制纈沙坦膠囊在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中溶出度降低的趨勢，從而達(dá)到延長纈沙坦膠囊有效期的目的。本發(fā)明所述的制備方法的特點(diǎn)在于，令人驚異的發(fā)現(xiàn)通過控制總混前纈沙坦顆粒的粒度，能夠減少纈沙坦膠囊在長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中的溶出度的降低。這種令人驚異的發(fā)現(xiàn)可能與纈沙坦顆粒大小和潤滑劑硬脂酸鎂之間的接觸相關(guān)。與此同時，纈沙坦顆粒的大小可以直接影響充填的穩(wěn)定性，進(jìn)而影響含量及含均。因此，制定合適的中間體粒度標(biāo)準(zhǔn)是解決穩(wěn)定性過程中溶出度降低問題的有效途徑。本發(fā)明所述的纈沙坦膠囊中纈沙坦顆粒的制備方式為通過濕法制粒中的一步制粒。為此，本發(fā)明提供一種纈沙坦藥物組合物，所述組合物含有下述成分：(a)47-48wt％的活性成分纈沙坦；(b)35-36wt％的微晶纖維素；(c)8-9wt％的羧甲基淀粉鈉；(d)5-6wt％的聚維酮；(e)1-2wt％的十二烷基硫酸鈉；和(f)0.5-0.6wt％的硬脂酸鎂。優(yōu)選的，所述組合物含有下述成分：(g)47.34wt％的活性成分纈沙坦；(h)35.50wt％的微晶纖維素；(i)8.87wt％的羧甲基淀粉鈉；(j)5.92wt％的聚維酮；(k)1.78wt％的十二烷基硫酸鈉；和(l)0.59wt％的硬脂酸鎂。本發(fā)明還提供所述組合物的制備方法，所述方法，步驟如下：(1)過篩：將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉過30目篩；(2)粘合劑的配制：將十二烷基硫酸鈉、聚維酮和水配制成聚維酮溶液；(3)制粒與干燥：將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，噴入聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒后，干燥；(4)整粒，整理后的顆粒滿足D50≥250um，平均粒徑350～450um；(5)將整粒后的顆粒與硬脂酸鎂混合；(6)灌裝膠囊；(7)包裝。該膠囊在48個月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，溶出度大于80％。優(yōu)選的，本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟：(1)過篩：將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉過30目篩；(2)粘合劑的配制：將十二烷基硫酸鈉、聚維酮和水配制成聚維酮溶液；(3)制粒與干燥：將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，噴入聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒后，干燥；(4)整粒，整理后的顆粒滿足D50≥250um，平均粒徑350～450um；(5)將整粒后的顆粒與硬脂酸鎂混合；(6)灌裝膠囊；(7)包裝。本發(fā)明所述的制備方法，其中整粒后的顆粒D50≥250um，本發(fā)明所述的制備方法，優(yōu)選的其中整粒后的顆粒平均粒徑350～450um。本發(fā)明的制備方法是通過篩選獲得的，本發(fā)明的篩選過程如下：按照如下處方和工藝制備纈沙坦膠囊：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。其中，對于整粒操作采用不同的篩網(wǎng)和整粒強(qiáng)度，制備得到的四種不同粒度分布的顆粒，如下表所示序號D50平均粒徑實(shí)施例1≥580um≥650um實(shí)施例2425um600um實(shí)施例3250um425um實(shí)施例4180um250um對上述四種樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，令人驚異的發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性過程中的溶出度數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例4的溶出度降低趨勢明顯。詳細(xì)數(shù)據(jù)如下表所示序號0個月12個月24個月36個月48個月實(shí)施例19592929090實(shí)施例29492919189實(shí)施例39897959593實(shí)施例410090857870經(jīng)過篩選以及和對比實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的存在以下優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明制備的膠囊在48個月的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)中，溶出度大于80％。具體實(shí)施方式：通過以下具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不作為本發(fā)明的限制。實(shí)施例1處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計)：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50≥580um，平均粒徑≥650um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測量，A+1.80S＝13。實(shí)施例2處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計)：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝425um，平均粒徑＝600um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測量，A+1.80S＝10。實(shí)施例3處方為(規(guī)格80mg，每10000粒量計)：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝250um，平均粒徑＝425um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測量，A+1.80S＝4.5。實(shí)施例4處方為(規(guī)格80mg，每1000粒量計)：將物料微晶纖維素和羧甲淀粉鈉過30目篩網(wǎng)備用；將聚維酮與十二烷基硫酸鈉加入水中配成聚維酮溶液；將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床內(nèi)，使用聚維酮溶液進(jìn)行一步制粒；整粒，整粒后的顆粒滿足D50＝180um，平均粒徑＝250um；與硬脂酸鎂混合；灌裝膠囊；包裝。取10粒進(jìn)行含量均勻度測量，A+1.80S＝3。實(shí)施例5將實(shí)施例1至實(shí)施例5的樣品，進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為溫度為30℃±2℃，濕度為65％±10％?？疾?2個月、24個月、36個月和48個月的溶出度。溶出度條件為：A.采用籃法測定，調(diào)整轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯底部距離為25±2mm；B.溶出介質(zhì)：以經(jīng)脫氣處理磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g,加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)pH至6.8)1000mL為溶劑；C.溫度：37±0.5℃；D.轉(zhuǎn)速：每分鐘100轉(zhuǎn)；取樣時間：30分鐘。溶出數(shù)據(jù)如下表所示：序號0個月12個月24個月36個月48個月實(shí)施例19592929090實(shí)施例29492919189實(shí)施例39897959593實(shí)施例410090857870從以上數(shù)據(jù)可以看出，雖然實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3和實(shí)施例4的含量均勻度均符合中國藥典的要求，即取10粒進(jìn)行測量，A+1.80S≤15.0；但是實(shí)施例1和實(shí)施例2的含量均勻度明顯劣于實(shí)施例3和實(shí)施例4。穩(wěn)定性過程中的溶出度數(shù)據(jù)表明，實(shí)施例4的溶出度降低趨勢明顯。綜合二個方面的數(shù)據(jù)，將顆粒的粒度范圍控制在D50≥250um，平均粒徑350～450um。實(shí)施例6進(jìn)行了中試規(guī)模的放大批次試驗(yàn)，批量為10萬粒。處方如下：制備方法：1)將羧甲淀粉鈉、微晶纖維素過30目篩；2)將聚維酮、十二烷基硫酸鈉配制成20％的聚維酮水溶液；3)將纈沙坦、微晶纖維素、羧甲淀粉鈉加入至流化床中，以150g/min的速度均勻的噴入聚維酮水溶液，進(jìn)行一步制粒；4)聚維酮水溶液噴入完畢后，直接進(jìn)行干燥，干燥終點(diǎn)以水分值1-4％判定；5)水分測定合格后整粒；粒度范圍：D50≥250um，平均粒徑350～450um；6)整粒后的顆粒與硬脂酸鎂總混；7)充填；8)包裝。將實(shí)施例6的樣品，進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，試驗(yàn)條件為溫度為30℃±2℃，濕度為65％±10％?？疾?2個月、24個月、36個月和48個月的溶出度。溶出度條件為：E.采用籃法測定，調(diào)整轉(zhuǎn)籃底部距溶出杯底部距離為25±2mm；F.溶出介質(zhì)：以經(jīng)脫氣處理磷酸鹽緩沖液(pH6.8)(取磷酸二氫鉀6.80g與氫氧化鈉0.90g,加水溶解成1000ml，調(diào)節(jié)pH至6.8)1000mL為溶劑；G.溫度：37±0.5℃；H.轉(zhuǎn)速：每分鐘100轉(zhuǎn)；取樣時間：30分鐘。溶出數(shù)據(jù)如下表所示：序號0個月12個月24個月36個月48個月實(shí)施例69997969595雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實(shí)施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進(jìn)，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進(jìn)，均屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3