本發(fā)明涉及一種化合物的新應(yīng)用，具體涉及白果內(nèi)酯作為腦靶向增效劑在制備防治腦腫瘤藥物或保健品的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：腦瘤包括由腦實(shí)質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移顱內(nèi)腫瘤即各種腦腫瘤，是神經(jīng)系統(tǒng)中常見的疾病之一，對(duì)人類神經(jīng)系統(tǒng)的功能有很大的危害。一般分為原發(fā)和繼發(fā)兩大類。原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤可發(fā)生于腦組織、腦膜、顱神經(jīng)、垂體、血管殘余胚胎組織等。繼發(fā)性腫瘤指身體其它部位的惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入顱內(nèi)形成的轉(zhuǎn)移瘤。目前的流行病學(xué)資料顯示，腦瘤的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，一般在4/10萬-10/10萬之間，男女比例大致相當(dāng)。給患者、家庭及社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。但由于血腦屏障(bloodbrainbarrier,BBB)的存在，限制了絕大多數(shù)藥物入腦或在腦內(nèi)達(dá)不到治療所需的有效濃度，嚴(yán)重限制了腦瘤的治療，因此研究和開發(fā)促進(jìn)血腦屏障通透性的藥物已成為當(dāng)務(wù)之急。血腦屏障是在腦和脊髓內(nèi)的毛細(xì)血管與神經(jīng)組織之間存在的一個(gè)調(diào)節(jié)界面。主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管周圍膠質(zhì)細(xì)胞突起和基膜構(gòu)成，是維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)。生理狀態(tài)下，血腦屏障能選擇性地將腦內(nèi)有害或過剩物質(zhì)泵出腦外，保持腦的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。但在腦部腫瘤治療時(shí)，血腦屏障卻是阻止藥物滲透進(jìn)腦內(nèi)的重大障礙，使藥物不能達(dá)到有效的藥物治療濃度而影響療效。血腦屏障包括：①血-腦脊液屏障(bloodcerebrospinalfluidbarrier,BLB)；②腦脊液-腦屏障(cerebrospinalfluidbrainbarrier,LBB)；③血-腦屏障(bloodbrainbarrier,BBB)；④腦脊液-腦腫瘤屏障和腦脊液-淋巴屏障等。由于BBB的表面積約為BLB表面積的5000倍，因此，BBB是控制內(nèi)、外源性物質(zhì)進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)的主要屏障。中醫(yī)藥在防治腫瘤疾病方面歷史悠久，療效顯著并有著安全、低毒、副作用小等優(yōu)勢(shì)。如人參皂苷提取物、苦參堿提取物、靈芝酸(和多糖)或其提取物、鬼臼毒素(提取物)是治療腦部腫瘤疾病的重要天然藥物，然而它們的活性成分苦參堿、人參皂苷Rb3、靈芝酸(和/或多糖)、鬼臼毒素等均不容易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織發(fā)揮作用。此外，常用的防治腦瘤的化學(xué)藥物，如格列衛(wèi)、伊馬替尼、?？颂婺?、替尼泊甙、達(dá)卡巴嗪、尼氮芥等僅有少量藥物可通過血腦屏障，在腦內(nèi)往往達(dá)不到有效的藥物治療濃度而影響療效。因此，解決藥物透過BBB的問題，已成為腦部疾病治療的關(guān)鍵和研究熱點(diǎn)。白果內(nèi)酯是從銀杏科植物銀杏中提取出來的唯一的倍半萜物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)式為如下：分子式為C15H18O8，分子量為326.3，其對(duì)心絞痛、心肌梗死、冠心病、高血壓和心律失常等心腦血管性疾病均有良好的療效，可降低動(dòng)物血壓、減慢心率和增加冠脈流量，對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)的作用，同時(shí)還可以拮抗血小板激活因子引起的血小板異常聚集和血栓形成從而降低血漿粘度和全血粘度，以及對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用。如公開號(hào)為CN102670586A的中國(guó)專利申請(qǐng)公開了白果內(nèi)酯在制備治療缺血性心肌病藥物中的用途，所述的白果內(nèi)酯通過提高細(xì)胞存活率，調(diào)節(jié)血小板激活因子受體和血小板激活因子乙酰水解酶以及減少心肌細(xì)胞凋亡治療缺血性心肌病。又如公開號(hào)為CN101829109B的中國(guó)專利公開了具有水通道蛋白調(diào)節(jié)作用的白果內(nèi)酯及其衍生物在腦水腫治療上的新用途，所述的白果內(nèi)酯是通過調(diào)節(jié)水通道蛋白實(shí)現(xiàn)對(duì)腦水腫的治療作用?，F(xiàn)有文獻(xiàn)未有數(shù)據(jù)顯示白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物、白果內(nèi)酯或白果內(nèi)酯提取物的羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚衍生物等具有提高血腦屏障的通透性，促進(jìn)藥物分子進(jìn)入腦組織的功能報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供白果內(nèi)酯的新用途，具體為白果內(nèi)酯作為腦靶向增效劑在制備防治腦腫瘤藥物或保健品的應(yīng)用，所述的白果內(nèi)酯可促進(jìn)對(duì)腦瘤具有防治作用的藥物或保健品通過血腦屏障，而充分發(fā)揮藥物療效。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種可以有效提高藥物活性分子在腦內(nèi)有效濃度的新藥或保健品用組合物。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：本發(fā)明所述的白果內(nèi)酯為天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物、天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯或白果內(nèi)酯提取物的羥基衍生物中的至少一種。其中，白果內(nèi)酯提取物為銀杏內(nèi)酯提取物或銀杏葉提取物中的至少一種，所述的白果內(nèi)酯提取物中白果內(nèi)酯的含量為1～99％。所述的天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯或白果內(nèi)酯提取物的羥基衍生物為其糖苷、酯或醚。本發(fā)明人通過大量的研究試驗(yàn)，表明白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物、及其羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚衍生物等可有效提高血-腦屏障通透性，促進(jìn)防治腦瘤藥物活性成分進(jìn)入腦組織。所述的防治腦瘤藥物活性成分選自天然藥物活性成分：人參皂苷Rb3、靈芝酸(和/或多糖)、苦參堿、鬼臼毒素或含有上述成分的提取物，以及化學(xué)藥物成分：格列衛(wèi)、伊馬替尼、埃克替尼、替尼泊甙、達(dá)卡巴嗪、尼氮芥等。進(jìn)一步地，本發(fā)明提供一種防治腦瘤的藥物組合物，所述的藥物組合物或保健品包括白果內(nèi)酯增效劑和對(duì)腦瘤具有治療或保健作用的藥物活性成分。進(jìn)一步地，所述的白果內(nèi)酯增效劑為天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物、天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯或白果內(nèi)酯提取物的羥基衍生物中的至少一種；更進(jìn)一步地，所述的白果內(nèi)酯提取物為銀杏內(nèi)酯提取物或銀杏葉提取物中的至少一種，所述的白果內(nèi)酯提取物中白果內(nèi)酯的含量為1～99％。更進(jìn)一步地，所述的天然產(chǎn)物白果內(nèi)酯或白果內(nèi)酯提取物的羥基衍生物為其糖苷、酯或醚。進(jìn)一步地，所述的對(duì)腦瘤具有治療或保健作用的藥物活性成分選自天然藥物活性成分：人參皂苷Rb3、靈芝酸(和/或多糖)、苦參堿、鬼臼毒素或含有上述成分的提取物，以及化學(xué)藥物成分：格列衛(wèi)、伊馬替尼、?？颂婺?、替尼泊甙、達(dá)卡巴嗪、尼氮芥等。優(yōu)選地，所述的藥物組合物包括：白果內(nèi)酯、苦參堿、人參皂苷Rb3、靈芝酸或靈芝多糖，所述的白果內(nèi)酯、苦參堿、人參皂苷Rb3、靈芝酸或靈芝多糖的重量比為1:10～60:10～60:10～50；或白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、苦參堿提取物、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物，所述的白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、苦參堿提取物、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物的重量比為1:10～60:10～60:10～40；或白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、苦參堿、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物，所述的白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、苦參堿、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物的重量比為1:10～50:1～20:10～30；或白果內(nèi)酯、人參皂苷Rb3、鬼臼毒素、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物，所述的白果內(nèi)酯、人參皂苷Rb3、鬼臼毒素、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物的重量比為1:10～50:1～20:10～30；或白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、鬼臼毒素提取物、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物，所述的白果內(nèi)酯提取物、人參皂苷提取物、鬼臼毒素提取物、靈芝酸或靈芝多糖或靈芝提取物的重量比為1:10～50:1～20:10～30；或白果內(nèi)酯、格列衛(wèi)，所述的白果內(nèi)酯、格列衛(wèi)的重量比為1:20～50；或白果內(nèi)酯、伊馬替尼，所述的白果內(nèi)酯、伊馬替尼的重量比為1:20～50；或白果內(nèi)酯、?？颂婺幔龅陌坠麅?nèi)酯、?？颂婺岬闹亓勘葹?:20～50；或白果內(nèi)酯、替尼泊甙，所述的白果內(nèi)酯、替尼泊甙的重量比為1:20～50；或白果內(nèi)酯、達(dá)卡巴嗪，所述的白果內(nèi)酯、達(dá)卡巴嗪的重量比為1:20～50；或白果內(nèi)酯、尼氮芥，所述的白果內(nèi)酯、尼氮芥的重量比為1:20～50。進(jìn)一步地，所述的腦部腫瘤為腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘腦癌。進(jìn)一步地，本發(fā)明所述的白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物、及其羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚衍生物可以與對(duì)腦瘤具有治療或保健作用的藥物活性成分進(jìn)行組合以保健品的形式使用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗(yàn)，意外發(fā)現(xiàn)白果內(nèi)酯類化合物，特別是白果內(nèi)酯、白果內(nèi)酯提取物(銀杏內(nèi)酯提取物或銀杏葉提取物)，及其羥基衍生物，特別是其糖苷、酯、醚類衍生物，可以很好地促進(jìn)對(duì)腦瘤具有治療或保健作用的藥物如人參皂苷Rb3、靈芝酸(和/或多糖)、苦參堿、鬼臼毒素或含有上述成分的提取物，以及格列衛(wèi)、伊馬替尼、?？颂婺帷⑻婺岵催?、達(dá)卡巴嗪、尼氮芥等通過血腦屏障，進(jìn)入腦組織中，在不提高藥物分子血藥濃度的情況下，使藥物分子在腦組織中的濃度大幅提高，大大提高了藥物抗腫瘤的療效，取得了意料不到的技術(shù)效果。同時(shí)，通過促進(jìn)藥物進(jìn)入腦組織，降低藥物在外周組織中的副作用，起到減毒增效作用。具體實(shí)施方式以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1白果內(nèi)酯(含量≥99.0％)10，30g；人參皂苷Rb3(Rb3含量≥95％)600g；稱取處方量上述組分，按等量遞增法混合均勻，得到的混合物記為BXN1-1(含10g白果內(nèi)酯和600g人參皂苷Rb3)和BXN1-2(含30g白果內(nèi)酯和600g人參皂苷Rb3)。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN1-1和BXN1-2制成混懸液，BXN1-1處理組按101.6mg/kg劑量(相當(dāng)于人參皂苷Rb3100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；BXN1-2處理組按105mg/kg劑量(相當(dāng)于人參皂苷Rb3100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；對(duì)照組：另取人參皂苷Rb3制成混懸液，按人參皂苷Rb3100mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；給藥0.5h后，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中人參皂苷Rg3含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠40只，分為4組，10只/組，分別給予溶媒生理鹽水、BXN1-1、BXN1-2和人參皂苷Rb3，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1BXN1的UPLC-MS含量測(cè)定及促透BBB的結(jié)果注：與Rb3組比較，**P＜0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：含等量Rb3的BXN1-1、BXN1-2和人參皂苷Rb3給藥，血藥濃度差異不顯著，但BXN1-1、BXN1-2的腦組織中人參皂苷Rb3含量比單純?nèi)藚⒃碥誖b3給藥大鼠高6/11倍。表明白果內(nèi)酯與人參皂苷Rb3合用，能促進(jìn)活性成分Rb3透過血腦屏障，充分發(fā)揮人參皂苷Rb3抑制腦瘤的增效作用。實(shí)施例2白果內(nèi)酯提取物(白果內(nèi)酯含量≥3％)10，30g；靈芝酸(含量≥95％)300g；稱取處方量上述組分，按等量遞增法混合均勻，得到的混合物記為BXN2-1(含10g白果內(nèi)酯提取物和300g靈芝酸)和BXN2-2(含30g白果內(nèi)酯提取物和300g靈芝酸)。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN2-1和BXN2-2制成混懸液，BXN2-1處理組按103.33mg/kg劑量(相當(dāng)于靈芝酸100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；BXN2-2處理組按110mg/kg劑量(相當(dāng)于靈芝酸100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；對(duì)照組：另取靈芝酸制成混懸液，按靈芝內(nèi)酯100mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；給藥0.5h后，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中靈芝酸含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠40只，分為4組，10只/組，分別給予溶媒生理鹽水、BXN2-1、BXN2-2和靈芝酸，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。表2BXN2的UPLC-MS含量測(cè)定及促透BBB的結(jié)果注：與靈芝酸組比較，**P＜0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：含等量靈芝酸的BXN2和單獨(dú)靈芝酸給藥，血藥濃度差異不顯著，但BXN2的腦組織中靈芝酸含量比單純靈芝酸給藥大鼠高3.2/5.2倍。表明白果內(nèi)酯與靈芝酸合用，能促進(jìn)活性成分靈芝酸透過血腦屏障，并提高靈芝酸抑制腦腫瘤的作用。實(shí)施例3白果內(nèi)酯(含量≥95.0％)10，50g；苦參堿提取物(苦參堿含量≥50％)500g；稱取處方量上述組分，按等量遞增法混合均勻，得到的混合物記為BXN3-1(含10g白果內(nèi)酯物和500g苦參堿提取物)和BXN3-1(含50g白果內(nèi)酯和500g苦參堿提取物)。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN3-1和BXN3-2制成混懸液，BXN3-1處理組按102mg/kg劑量(相當(dāng)于苦參堿提取物100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；BXN3-2處理組按110mg/kg劑量(相當(dāng)于苦參堿提取物100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；對(duì)照組：另取苦參堿提取物制成混懸液，按苦參堿提取物100mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；給藥0.5h后，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中苦參堿含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠40只，分為4組，10只/組，分別給予溶媒生理鹽水、BXN3-1、BXN3-2和苦參堿提取物，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。結(jié)果如表3表所示：表3BXN3的UPLC-MS含量測(cè)定及促透BBB的結(jié)果注：與苦參堿提取物組比較，**P＜0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：含等量苦參堿的BXN3和苦參堿提取物給藥，血藥濃度差異不顯著，但BXN3的腦組織中苦參堿含量比單純苦參堿提取物給藥大鼠高4.0/9.2倍。表明白果內(nèi)酯與苦參堿合用，能促進(jìn)活性成分苦參堿透過血腦屏障，并提高苦參堿抑制腦腫瘤的作用。實(shí)施例4白果內(nèi)酯(含量≥96.0％)50g；靈芝提取物(靈芝酸含量為96％)1000g；稱取處方量上述成分，按等量遞增法混合均勻，得到的混合物記為BXN4。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN4制成混懸液，按105mg/kg劑量(相當(dāng)于靈芝提取物100mg/kg)，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；對(duì)照組：另取靈芝提取物制成混懸液，按靈芝提取物100mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；給藥0.5h后，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中靈芝酸含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠30只，分為3組，10只/組，分別給予溶媒生理鹽水、BXN4、和靈芝提取物，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。結(jié)果如表4表所示：表4BXN4的UPLC含量測(cè)定及促透BBB的結(jié)果注：與靈芝提取物組比較，**P＜0.01。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：含等量靈芝酸的BXN4和靈芝提取物給藥，血藥濃度差異不顯著，但BXN4的腦組織中靈芝酸含量比單純靈芝提取物給藥大鼠高9.2倍。表明白果內(nèi)酯與靈芝酸合用，能促進(jìn)活性成分靈芝酸透過血腦屏障，并提高靈芝酸抑制腦腫瘤的作用。實(shí)施例5BXN5-1：市購白果內(nèi)酯提取物(含量≥6％)，人參皂苷提取物(人參總皂苷含量≥60％)、靈芝提取物(靈芝酸含量≥50％)，按1:10:5的重量份組成。BXN5-2：市購的白果內(nèi)酯提取物(含量≥95％)，人參皂苷提取物(人參總皂苷含量≥90％)、靈芝提取物(靈芝酸含量≥60％)，按1:10:15的重量份組成。RSLZ：人參皂苷提取物(人參總皂苷含量≥90％)、靈芝提取物(靈芝酸含量≥60％)，按10:15的重量份組成。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN5-1、BXN5-2、RSLZ制成混懸液，分別按100mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；對(duì)照組：另取人參皂苷提取物(人參總皂苷含量≥90％)制成混懸液，按50mg/kg劑量，20ml/kg容量，灌胃5只SD大鼠；給藥0.5h，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中活性成分含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠50只，分為5組，10只/組，分別給予溶媒生理鹽水、BXN5-1、BXN5-2、RSLZ和人參皂苷提取物，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5-7所示：表5不同組合物給藥0.5h時(shí)血液中活性成分含量(μg/ml)檢測(cè)項(xiàng)目人參皂苷提取物RSLZBXN5-1BXN5-2靈芝酸/48.5±6.345.6±5.944.1±6.1人參皂苷Rg114.9±2.57.6±1.67.8±1.77.7±1.6人參皂苷Rb34.4±0.62.4±0.52.5.±0.62.51±0.6人參皂苷Rb121.2±3.211.3±2.111.3±2.411.35±2.3人參皂苷Re4.3±0.62.6±0.44.4±0.64.31±0.6白果內(nèi)酯//1.1±0.39.13±1.6表6不同組合物給藥0.5h后腦組織中活性成分含量(ng/ml)檢測(cè)項(xiàng)目人參皂苷提取物RSLZBXN5-1BXN5-2靈芝酸/4.8±0.638.6±5.3**112.1±12.6**人參皂苷Rg12.12±0.313.21±0.3991.5±12.1**119.6±13.5**人參皂苷Rb30.44±0.120.85±0.1824.9±3.6**32.5±3.9**人參皂苷Rb12.31±0.426.23±1.23131.3±15.1**125.3±13.2**人參皂苷Re0.84±0.210.92±0.2619.8±3.12**89.29±1.57**白果內(nèi)酯//11.6±2.120.2±3.6注：與RSLZ組比較，**P＜0.01。表7不同組合物給藥28天后腦腫瘤保護(hù)作用檢測(cè)項(xiàng)目人參皂苷提取物RSLZBXN5-1BXN5-2生存延長(zhǎng)率(％)83.6±10.595.3±13.1192.2±25.6**262.6±31.3**腦腫瘤抑制率57.9±8.364.6±9.687.4±10.6**92.5±13.6**注：與RSLZ組比較，**P＜0.01。由表5-6可知，含等量人參總皂苷和靈芝酸的不同組合物給藥，兩者血藥濃度差異不顯著，但與白果內(nèi)酯組合后，腦組織中人參總皂苷和靈芝內(nèi)酯的含量提高8～38倍。由表7可知，BXN5-1和BXN5-2給藥后28天，可縮小腦腫瘤體積，生存期延長(zhǎng)。藥效比單獨(dú)給人參總皂苷提取物更強(qiáng)。白果內(nèi)酯有促進(jìn)人參總皂苷和靈芝酸透過血腦屏障，提高抗腦腫瘤功能。實(shí)施例6BXN6：市購白果內(nèi)酯提取物(含量≥60％)，?？颂婺幔?:30的重量份組成。BXN7:市購白果內(nèi)酯(含量≥98％)，伊馬替尼，按1:40的重量份組成。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN6、BXN7分別制成混懸液，BXN6按?？颂婺?00mg/kg，20ml/kg容量灌胃5只SD大鼠；BXN7按伊馬替尼100mg/kg，20ml/kg容量灌胃5只SD大鼠。對(duì)照組：另取埃克替尼、伊馬替尼制成混懸液，分別按100mg/kg劑量，20ml/kg容量灌胃5只SD大鼠。給藥0.5h，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中活性成分含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠50只，分為5組，每組10只，分別給予溶媒生理鹽水、BXN6、BXN7、埃克替尼、伊馬替尼，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表8-9所示：表8不同組合物給藥0.5h時(shí)血液和腦組織中?？颂婺峄蛞榴R替尼含量組別生理鹽水?？颂婺嵋榴R替尼BXN6BXN7血液中含量(μg/ml)014.12±2.6815.42±3.0116.14±2.9615.96±2.92腦組織中含量(ng/ml)0384.4±65.1354.4±58.31769.4±201.3**1841.3±253.2**注：與相應(yīng)?？颂婺峄蛞榴R替尼對(duì)照組比較，**P＜0.01。表9不同組合物給藥28天后對(duì)腫瘤抑制作用檢測(cè)項(xiàng)目生理鹽水?？颂婺嵋榴R替尼BXN6BXN7腫瘤抑制率(％)068.1±8.6##67.3±8.7##89.9±9.8**95.6±10.6**帶腫瘤生存時(shí)間(天)18.5±3.640.8±10.6##41.5±11.2##63.2±9.5**65.8±10.2**注：與生理鹽水組比較，##P＜0.01；與相應(yīng)的?？颂婺峄蛞榴R替尼對(duì)照組比較，**P＜0.01。由表8可知，與單獨(dú)給予?？颂婺峄蛞榴R替尼比較，含等劑量?？颂婺峄蛞榴R替尼的BXN6或BXN7給藥，血液中?？颂婺峄蛞榴R替尼含量差異不明顯，但與白果內(nèi)酯類組合后，腦組織中埃克替尼或伊馬替尼含量大幅度提高達(dá)3倍。由表9可知，BXN6、BXN7給藥28天，腫瘤抑制率達(dá)89.9％并延長(zhǎng)帶腫瘤生存時(shí)間，藥效比單純給予?？颂婺峄蛞榴R替尼強(qiáng)，表明白果內(nèi)酯類化合物有促進(jìn)?？颂婺峄蛞榴R替尼透過血腦屏障，提高其對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的藥效作用。實(shí)施例7BXN8：市購白果內(nèi)酯提取物(含量≥60％)，達(dá)卡巴嗪，按1:14的重量份組成；BXN9:市購白果內(nèi)酯(含量≥98％)，尼氮芥，按1:16的重量份組成。藥效實(shí)驗(yàn)：處理組：將BXN8、BXN9制成混懸液，分別按達(dá)卡巴嗪或尼氮芥100mg/kg劑量，20ml/kg容量灌胃5只SD大鼠。對(duì)照組：另取達(dá)卡巴嗪或尼氮芥制成混懸液，按100mg/kg劑量，20ml/kg容量灌胃5只SD大鼠。給藥0.5h，取血，急性處死大鼠，取腦組織，制成腦勻漿，UPLC-MS檢測(cè)血液和腦組織中活性成分含量。另制備神經(jīng)膠質(zhì)瘤祼鼠50只，分為5組，每組10只，分別給予溶媒生理鹽水、BXN8、BXN9、達(dá)卡巴嗪和尼氮芥，給藥方式和劑量同上，給藥28天后處死動(dòng)物，觀察觀察腫瘤抑制率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表10-11所示：表10不同組合物給藥0.5h時(shí)血液和腦組織中達(dá)卡巴嗪或尼氮芥含量組別生理鹽水達(dá)卡巴嗪尼氮芥BXN8BXN9血液中含量(μg/ml)011.76±2.3111.64±2.4612.14±2.5112.06±2.63腦組織中含量(ng/ml)0253.2±36.2254.5±38.1839.8±98.4**841.3±102.6**注：與相應(yīng)的達(dá)卡巴嗪或尼氮芥對(duì)照組比較，**P＜0.01。表11不同組合物給藥28天后對(duì)腫瘤抑制作用檢測(cè)項(xiàng)目生理鹽水達(dá)卡巴嗪尼氮芥BXN8BXN9腫瘤抑制率(％)073.2±10.574.8±11.190.5±12.3**91.3±12.6**帶腫瘤生存時(shí)間(天)20.2±11.635.7±10.8##36.1±11.5##66.2±15.3**68.5±15.9**注：與生理鹽水組比較，##P＜0.01；與相應(yīng)的達(dá)卡巴嗪或尼氮芥對(duì)照組比較，**P＜0.01。由表10可知，與單獨(dú)給予卡巴嗪或尼氮芥比較，含等劑量達(dá)卡巴嗪或尼氮芥的BXN8或BXN9給藥，血液中達(dá)卡巴嗪或尼氮芥含量差異不明顯，但與白果內(nèi)酯類組合后，腦組織中達(dá)卡巴嗪或尼氮芥含量大幅度提高達(dá)3.3倍。由表11可知，BXN8、BXN9給藥28天，腫瘤抑制率達(dá)80％并延長(zhǎng)帶腫瘤生存時(shí)間，藥效比單純給予達(dá)卡巴嗪或尼氮芥，表明白果內(nèi)酯類化合物有促進(jìn)達(dá)卡巴嗪或尼氮芥透過血腦屏障，提高其對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的藥效作用。試驗(yàn)例一、BXN8對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的治療效果1.臨床資料與方法1.1一般資料篩選40例臨床經(jīng)確診為神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的志愿患者，隨機(jī)分為BXN8膠囊組、達(dá)卡巴嗪片組，其中，BXN8膠囊組組：20例，男性10例，女性10例；病程1年～1.5年，平均1.1年；年齡25～47歲，平均35.4歲。達(dá)卡巴嗪片組：20例，男性11例，女性9例；病程1年～1.5年，平均1.1年；年齡25～46歲，平均34.2歲。2組患者年齡、性別、病程、體質(zhì)量、健康史、用藥史、患病史、腦卒中類型等人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料數(shù)據(jù)各方面比較均無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。1.2治療方法達(dá)卡巴嗪片組：250mg/片，1片/次，3次/d。BXN8膠囊組：250mg/粒，1粒/次，3次/d。各組15天為1療程，共用藥6個(gè)月，其間輔用相同的其它腦腫瘤治療藥物。各組經(jīng)1，3，6個(gè)月治療后，評(píng)估療效。2.療效結(jié)果表12各組對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的療效比較注：與達(dá)卡巴嗪片組比較，*P＜0.05。表13各組治療前后日常生活滿意度(LSIB)評(píng)分量表積分變化注：與達(dá)卡巴嗪片組比較，*P＜0.05；與各組治療前比較，##P＜0.01。由表12、13可知，BXN8膠囊對(duì)治療神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的效果最佳，總有效率達(dá)90％，明顯優(yōu)于達(dá)卡巴嗪片，并顯著改善志愿患者的日常生活滿意度，尤其在治療6個(gè)月后的效果最佳，表明含有白果內(nèi)酯的BXN8膠囊可顯著提高藥物活性分子的腦部靶向療效，充分發(fā)揮對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤的治療增效作用。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3