專利名稱：骨化三醇溶液劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種骨化三醇溶液劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
骨化三醇(Calcitriol)為白色結(jié) 晶粉末，對(duì)光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111-115°C。它是人體內(nèi)維生素D3最重要的代謝活性產(chǎn)物之一，具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無(wú)機(jī)鹽轉(zhuǎn)運(yùn)等作用；主要用于骨質(zhì)疏松癥；慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，特別是需要長(zhǎng)期血液透析的病人；手術(shù)后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機(jī)減退；維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過(guò)少維生素D抗性佝僂病；銀屑病等皮膚病；以及其他維生素D缺乏癥。骨化三醇的口服吸收快，3 6小時(shí)達(dá)高峰，tl/2約3 6小時(shí)，經(jīng)7小時(shí)后尿鈣濃度增加，單次口服劑量可持續(xù)藥理活性3 5日。目前，骨化三醇的主要制劑形式是軟膠囊劑和膠丸；劑型比較單調(diào)，并且骨化三醇對(duì)光和空氣敏感，對(duì)于普通有機(jī)溶劑溶解度較低，軟膠囊劑和膠丸的穩(wěn)定性不好，有效成分含量極低，生物利用度低。骨化三醇溶液劑在現(xiàn)有技術(shù)中沒有報(bào)道，原因是其不能長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，且生物利用度不高。
發(fā)明內(nèi)容
研究人員意外發(fā)現(xiàn)，制備骨化三醇溶液劑時(shí)，適量地加入的葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000，能夠顯著提高制劑中活性成分骨化三醇的含量、穩(wěn)定性和生物利用度，具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，對(duì)于藥品的臨床使用具有重要意義。本發(fā)明提供一種活性成分含量高、藥物穩(wěn)定性好、生物利用度高的骨化三醇溶液齊U。該溶液劑由下列重量百分比的組分制成:
骨化三醇 0.0005%
葡 IT11按 §.9-1.2%
聚乙二醇 400 27-30%
聚乙 +:醇 6000 12-14%
抗氣劑 0.2%
矯味劑 0.5%
蒸餾水加至100%^其優(yōu)選處方為:骨化三醇 0.0oo5%
葡屮胺 1.1%
聚乙::醇400 28%
聚乙二醇6000 13%
抗氧劑 0.2%
矯味劑 0.5%
蒸餾水加至IOtFzk進(jìn)一步地，上述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或幾種。進(jìn)一步地，上述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精鈉、阿司帕坦和甜菊甙中的一種或幾種。該溶液劑的制備方法為:I)稱取處方量70-80%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55°C下攪拌15_25min至全部溶解；2)升溫至60-70°C，在500-1000rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌20-40min至全部溶解；3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的抗氧劑和矯味劑，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。該溶液劑的制備方法進(jìn)一步優(yōu)選為:I)稱取處方量75%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50°C下攪拌20min至全部溶解；2)升溫至65°C，在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌30min
至全部溶解；3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的抗氧劑和矯味劑，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。本發(fā)明的有益效果是:1.該制劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量；2.葡甲胺、聚乙二醇400和聚乙二醇6000的加入了提高了骨化三醇對(duì)光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1骨化三醇溶液劑處方為:
It化.:應(yīng) OJmg 葡屮胺 0.9g 聚乙+'J 400 27g 聚乙:,6000 12g IE硫酸鈉 0.2g PIfiJ IflH I 0.5g 蒸懷水加.個(gè):1OOg8制備方法為:I)稱取處方量80%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，55°C下攪拌25min至全部溶解；2)升溫至70°C，在IOOOrpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌40min
至全部溶解；3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的亞硫酸鈉和阿司帕坦，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。實(shí)施例2骨化三醇溶液劑處方為:
骨化三醇 0.5 mg
_0033]葡甲胺 l-2g
聚乙.:醇400 30g 聚乙二醇6000 14g
亞硫酸氫鈉 0.2g
mm 0.sg
蒸鎦水加至IOOg0制備方法為:I)稱取處方量70%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45°C下攪拌15min至全部溶解；2)升溫至60°C，在500rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌20min
至全部溶解；
3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的亞硫酸氫鈉和蔗糖，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。實(shí)施例3骨化三醇溶液劑處方為:
It 化..:醇 0.5mg 葡￥胺 l.lg 聚乙:_400 28g 聚乙:_6000 13g 焦視硫酸鈉 0.2g fill'll'IΛ 0.5g 蒸餾水加至100g。制備方法為:I)稱取處方量75%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50°C下攪拌20min至全部溶解；2)升溫至65°C，在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌30min
至全部溶解；
3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的焦亞硫酸鈉和甜菊甙，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。比較實(shí)施例1骨化三醇溶液劑
骨化.....1 醇 0.5mg 聚乙二醇400 28g 聚乙二醇6000 13g 焦亞硫酸鋪 0.2g 菊甙 0.5g 蒸餾水加至IOOg0制備方法同實(shí)施例3。比較實(shí)施例2骨化三醇溶液劑11 化.0.Smg葡叩胺 l.lg聚乙二醇6000 OgΓ η焦亞硫酸鈉 0.2g°
甜菊甙 0.5g 蒸餾水 Λ至WOge制備方法同實(shí)施例3。比較實(shí)施例3骨化三醇溶液劑
骨化......:M 0.5mg
葡屮胺 l.lg 聚乙+:醉4_ 28g ,Η#.硫酸鈉 0，2g 甜菊成 OJg 蒸餾水加至iOOg。制備方法同實(shí)施例3。實(shí)施例4穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及結(jié)果1.加速穩(wěn)定性試驗(yàn)光照強(qiáng)度45001x，于第0、5和10天定時(shí)取樣后采用HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定。HPLC的條件是:色譜柱:0DS_C18柱，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動(dòng)相:乙腈-水(75:25);檢測(cè)波長(zhǎng):265nm ;流速:1.0mL/min ;進(jìn)樣量:50μ L。理論塔板數(shù)按骨化三醇峰計(jì)算應(yīng)不低5000，骨化三醇峰與反式骨化三醇峰之間的分離度應(yīng)大于1.0。采用外標(biāo)法計(jì)算含量。含量 測(cè)定結(jié)果(測(cè)得量與標(biāo)示量的百分比)見下表I。結(jié)果表明本發(fā)明的骨化三醇溶液劑中活性成分骨化三醇的穩(wěn)定性明顯優(yōu)于對(duì)比實(shí)施例。表I加速穩(wěn)定性試驗(yàn)含量測(cè)定結(jié)果(％)
權(quán)利要求
1.一種骨化三醇溶液劑，其特征在于，由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005% 葡甲胺 0.9-1.2%聚乙二醇 400 27-30% 聚乙二醇 6000 1244%抗氧劑 0.2%矯味劑 0.5% 蒸餾水加.令:100%.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨化三醇溶液劑，其特征在于，由下列重量百分比的組分制成: 骨化三醇 0.0005%葡甲胺 1.1% 聚乙二醇400 28% 聚乙二醇6000 13%抗氧劑 0.2%矯味劑 0.5%蒸餾水 加至:100%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨化三醇溶液劑，其特征在于，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和維生素E中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的骨化三醇溶液劑，其特征在于，所述矯味劑選自山梨醇、甘露醇、蔗糖、糖精鈉、阿司帕坦和甜菊甙中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1-4所述的骨化三醇溶液劑的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量70-80%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，45-55°C下攪拌15_25min至全部溶解； 2)升溫至60-70°C，在500-1000rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌20-40min至全部溶解； 3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的抗氧劑和矯味劑，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù)。
6.權(quán)利要求5所述的骨化三醇溶液劑的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: 1)稱取處方量75%的蒸餾水，加入處方量的聚乙二醇400，攪拌均勻；繼續(xù)加入處方量的葡甲胺和聚乙二醇6000，50°C下攪拌20min至全部溶解； 2)升溫至65°C，在800rpm的攪拌速度下加入處方量的骨化三醇，繼續(xù)攪拌30min至全部溶解； 3)補(bǔ)加蒸餾水至全量，并加入處方量的抗氧劑和矯味劑，攪拌溶解；室溫下檢驗(yàn)，合格后，攬祥灌裝，然后貼標(biāo)簽、包裝、抽檢、入庫(kù) 。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種骨化三醇溶液劑及其制備方法。該溶液劑由下列重量百分比的組分制成骨化三醇0.0005%，葡甲胺0.9-1.2%，聚乙二醇400 27-30%，聚乙二醇6000 12-14%，抗氧劑0.2%，矯味劑0.5%，蒸餾水加至100%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，該溶液劑中骨化三醇的含量顯著增加，降低了藥物的服用量，并且提高了骨化三醇對(duì)光、空氣的穩(wěn)定性，其生物利用度也得以顯著提高。
文檔編號(hào)A61P17/06GK103142471SQ20131009324
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2013年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月21日
發(fā)明者王明剛, 陳陽(yáng)生, 任莉 申請(qǐng)人:青島正大海爾制藥有限公司