專利名稱：：骨化三醇滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種治療骨質(zhì)疏松癥的骨化三醇滴丸及其制備方法
背景技術(shù)：
：骨化三醇(Calcitriol)其他名稱la，25—二羥基維生素D3，la，羅鈣全，溉純，la，25--0化7&(^^1&1^1103，是由瑞士Roche公司開(kāi)發(fā)，首次上市時(shí)問(wèn)為1982年6月(瑞士)。國(guó)內(nèi)首次注冊(cè)時(shí)間為1988年，注冊(cè)號(hào)為X880091。該品為白色結(jié)晶粉末，對(duì)光和空氣敏感。微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯。Tm為111一115'C。本品是維生素la，25D3的一種最重要的活性代謝物。此代謝物通常是在腎臟內(nèi)形成的。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)腎外也可以生成鈣三醇，已證實(shí)胎盤、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞上清液、結(jié)節(jié)病病人淋巴結(jié)和角朊細(xì)胞均存在la羥化酶而能產(chǎn)生鈣三醇，鈣三醇前體是25—羥基膽鈣化醇(阿法骨化醇)。本品具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無(wú)機(jī)鹽轉(zhuǎn)運(yùn)等作用。有明顯的腎功能不全的病人.特別是需要長(zhǎng)期血液透析者，內(nèi)源性鈣三醇成份大幅度地降低，甚至幾乎停止合成，因而導(dǎo)致腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。U服本品能使腸正常吸收鈣，因而可糾正低血鈣，減輕骨與肌肉的疼痛，使已增高的血漿堿性磷酸酶降低或趨正常，降低已增高的血漿甲狀旁腺濃度而使之趨于正常，從而促進(jìn)骨質(zhì)礦化。本品還有加速骨骼膠原成熟的作用。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞的增殖，分化以及對(duì)免疫系統(tǒng)都有重要的作用，國(guó)外己開(kāi)始作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素應(yīng)用于臨床。體內(nèi)過(guò)程口服吸收迅速，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為3—6h，7h后尿鈣水平會(huì)增加，生物反應(yīng)與劑量有關(guān)，血槳半衰期為3.5—6h。經(jīng)代謝后由膽汁及尿液中排泄。該品主要用于慢性腎功能衰竭病人的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良，特別是需要長(zhǎng)期血液透析的病人。手術(shù)后自發(fā)性及假性甲狀旁腺機(jī)減退。維生素D3依賴性佝僂病以及血磷酸鹽過(guò)少維生素D抗性佝僂病，近年來(lái)還用于治療銀屑病等皮膚病的治療。目前，我國(guó)主要有骨化三醇軟膠囊劑、軟膏劑，片劑。骨化三醇作為一種特殊品種，劑型比較單調(diào)，因?qū)夂涂諝饷舾?，軟膏劑和片劑的穩(wěn)定性不好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的，在于提供一種生物利用度高，并具有快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，服用方便，價(jià)格低廉，藥物穩(wěn)定性好，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的骨化三醇滴丸，既增加了臨床用藥劑型，又給患者提供了選擇用藥機(jī)會(huì)。本發(fā)明所涉及的骨化三醇滴丸，以骨化三醇為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的骨化三醇滴丸制備方法11.原料骨化三醇頁(yè)其他名稱la,25—二羥基維生素D3.la,羅鈣全，溉純，la,25—DihydroxyvitaminD3,2.基質(zhì)聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二垸基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.骨化三醇與基質(zhì)的配比按照重量份計(jì)，骨化三醇基質(zhì)=1:600001:120000;其中更為實(shí)用的配比為骨化三醇基質(zhì)=1:800001:120000;4.按照原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱取骨化三醇和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)分次加入骨化三醇，直至得到含有骨化三醇和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；5.采用通用的滴丸機(jī)，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在6(TC9(rC，冷凝劑的溫度冷卻，并保持冷凝劑的上部溫度3(TCl(rC，底部溫度1(TC-5i:的狀態(tài)；6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有骨化三醇和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。注冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。l有益效果〗骨化三醇具有促使小腸吸收鈣并調(diào)節(jié)骨質(zhì)中無(wú)機(jī)鹽轉(zhuǎn)運(yùn)等作用。在有明顯的腎功能不全的病人.特別是需要長(zhǎng)期血液透析者，內(nèi)源性鈣三醇成份大幅度地降低，甚至兒乎停止合成，因而導(dǎo)致腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良?？诜酒纺苁鼓c正常吸收媽，因而可糾正低血鈣，減輕骨與肌肉的疼痛，使已增高的血漿堿性磷酸酶降低或趨正常，降低已增高的血漿甲狀旁腺濃度而使之趨于正常，從而促進(jìn)骨質(zhì)礦化。本品還有加速骨骼膠原成熟的作用。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞的增殖，分化以及對(duì)免疫系統(tǒng)都有重要的作用，國(guó)外己開(kāi)始作為一種新的免疫調(diào)節(jié)激素應(yīng)用于臨床利用本發(fā)明制備的骨化三醇滴丸，其主要有益效果是-1.發(fā)揮藥效迅速，生物利用度髙，副作用??；2.因藥物與基質(zhì)溶合后，與空氣接觸面積減少，不易氧化，不易水解，有利于增加藥物的穩(wěn)定性；3.生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作容易，重量差異小，成本低，無(wú)粉塵，有利于勞動(dòng)保護(hù)。4.與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用，也不會(huì)在胃內(nèi)產(chǎn)生任何殘留的有害物質(zhì)，從而使得患者用藥更為安全，同時(shí)還具有用藥方便、準(zhǔn)確的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述骨化三醇滴丸的制備方法作進(jìn)一步說(shuō)明。l配方的選擇l1.藥物原料骨化三醇2.單一基質(zhì)選自聚乙二醇m)o、聚乙二醇4咖、聚乙二醇6咖、聚乙二醇咖加、聚乙二醇20000、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等載體中的一種；3.組合基質(zhì)以g或kg為單位，按重量份計(jì)，選擇聚乙二醇、硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精、吐溫-80等載體進(jìn)行組合試驗(yàn)；3.1兩種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取l份的硬脂酸聚烴氧40酯或倍他環(huán)糊精或羧甲基淀粉鈉或吐溫一80，與110份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇,wo聚乙二醇20000中的任意一種或兩種以上的混合物；3.2三種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取l份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.55份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精或吐溫一80)與110份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是指聚乙二醇wo聚乙二醇2,0中的任意一種或兩種以上的混合物；3.3四種不同基質(zhì)的組合以g或kg為單位，按重量份計(jì)，取l份的硬脂酸聚烴氧40酯與0.55份的羧甲基淀粉鈉(或倍他環(huán)糊精)與0.55份的吐溫一80與110份的聚乙二醇進(jìn)行組合，其中的聚乙二醇是聚乙二醇,。。。聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物；4.按照重量份計(jì)，骨化三醇與基質(zhì)的配比骨化三醇:600001:120000。實(shí)驗(yàn)一單一基質(zhì)的試驗(yàn)為了觀察骨化三醇與不同基質(zhì)配合所制得的骨化三醇滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，按照1:60000、80000、1:120000的比例，將骨化三醇分別與聚乙二醇100o、聚乙二醇4,、聚乙二醇6咖、聚乙二醇H)卿、聚乙二醇2咖Q、司盤40、硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等基質(zhì)相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組骨化三醇與不同基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1表3。實(shí)驗(yàn)二兩種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察骨化三醇與兩種不同基質(zhì)配合所制得的骨化三醇滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取l份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)或倍他環(huán)糊精(e環(huán)糊精)或羧甲基淀粉鈉或吐溫一80，分別與1份、5份、IO份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將骨化三醇與組合基質(zhì)分別以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組骨化三醇與不詞組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4表6。實(shí)驗(yàn)三三種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察骨化三醇與三種不同基質(zhì)配合所制得的骨化三醇滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(340酯)分別與0.5份、3份、5份的fi環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉或吐溫一80)，及1份、5份、IO份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將骨化三醇與組合基質(zhì)分別以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組骨化三醇與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7表9。實(shí)驗(yàn)四四種不同基質(zhì)的組合試驗(yàn)為了觀察骨化三醇與四種不同基質(zhì)配合所制得的骨化三醇滴丸在質(zhì)量上的差異，以g或kg為單位，取1份的硬脂酸聚烴氧40酯(S40酯)分別與0.5份、3份、5份的0環(huán)糊精(或羧甲基淀粉鈉)，及0.5份、3份、5份的吐溫一80，及1份、5份、IO份的聚乙二醇進(jìn)行組合，再將骨化三醇與組合基質(zhì)分別以1:60000、1:80000、1:120000的比例相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到3組骨化三醇與不同組合基質(zhì)的實(shí)驗(yàn)，并得到3組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表10表12。表l骨化三醇與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(骨化三醇基質(zhì)-1:60000)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4骨化三醇與兩種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(骨化三醇基質(zhì)-1:60000)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表8骨化三醇與三種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(骨化三醇基質(zhì)-1:80000)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表IO骨化三醇與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)滑'化三醇基質(zhì)=60000)基質(zhì)名稱有效成分(%)圓整率(%)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(%)硬度S40酯e環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:0.5:0.5:10扁783<30>10111S40酯e環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:3:3:50纖785<30>10++S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=I:5:5:100.001785<30>10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細(xì)783>30>10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:3:3:50.001783>30>10111S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:5:5:100細(xì)783>30>10++表ll骨化.(骨'三醇與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)ft三醇基質(zhì)=1:80000)基質(zhì)名稱有效成分(%)圓整率(%)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(%)硬度S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:0.5:0.5:10遍2584<30>10+++S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:3:3:50篇2586<30<10111S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:5:5:100週2587<30<10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細(xì)2586>30<10++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:3:3:50細(xì)2587>30<10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:5:5:100.0012588>30<10+++表12骨化三醇與四種基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(骨化三醇基質(zhì)=1:120000)基質(zhì)名稱有效成分(%)圓整率(%)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(%)硬度S40酯e環(huán)糊精吐溫聚乙二醇-1:0.5:0.5:10.000887<30<10+++S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:3:3:50扁888<30<10十++S40酯P環(huán)糊精吐溫聚乙二醇=1:5:5:100細(xì)889<30<10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:0.5:0.5:10細(xì)886>30<10+++S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:3:3:50.000888>30<10S40酯羧甲基淀粉鈉吐溫聚乙二醇=1:5:5:100.000888>30<10+++111.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)骨化三醇與基質(zhì)的比例為l:60000時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。2.當(dāng)骨化三醇與基質(zhì)的比例為1:80000時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開(kāi)始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。3.當(dāng)骨化三醇與基質(zhì)的比例為1:120000時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等提高已不明顯。4.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。"+"表示輕按即變形，"++"表示用力按之變形，"+++"表示按之不變形。1權(quán)利要求1.一種骨化三醇滴丸，以骨化三醇為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成，其中1.1所述基質(zhì)選自聚乙二醇類、山梨醇酐類、聚氧乙烯山梨醇酐類、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲(chóng)膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.2按照重量份計(jì)，骨化三醇∶基質(zhì)＝1∶60000～1∶120000；其中更為實(shí)用的配比為骨化三醇∶基質(zhì)＝1∶80000～1∶120000；1.3按照配方所規(guī)定的原、輔料及比例，準(zhǔn)確稱取骨化三醇和基質(zhì)，預(yù)先將基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱使熔融，然后在攪拌的同時(shí)分次加入骨化三醇，直至得到含有骨化三醇和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；1.4調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在60℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻，并保持在上部40℃～10℃，底部10℃～-5℃的狀態(tài)；1.5待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到上述狀態(tài)時(shí)，將含有骨化三醇和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形，即得。2.如權(quán)利要求1所述的骨化三醇滴丸，其特征在于所述冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或兩種以上的混合物。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，特別涉及以骨化三醇為原料制備而成的口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有劑型少，藥物不穩(wěn)定之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，藥物含量高，藥物穩(wěn)定性好，服用方便，且在生產(chǎn)中無(wú)污染的骨化三醇滴丸。本發(fā)明所涉及的骨化三醇滴丸，以骨化三醇為原料，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。文檔編號(hào)A61K47/34GK101554372SQ20091008451公開(kāi)日2009年10月14日申請(qǐng)日期2009年5月20日優(yōu)先權(quán)日2009年5月20日發(fā)明者莉任,王明剛,陳陽(yáng)生申請(qǐng)人:青島正大海爾制藥有限公司