一種馬沙骨化醇的新結(jié)晶形式的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及馬沙骨化醇水合物（一種馬沙骨化醇的新結(jié)晶形式），其具有卓越的技術(shù)--性能（例如在晶體懸浮液配方的制備中），并且具有卓越的穩(wěn)定性。
【專利說明】—種馬沙骨化醇的新結(jié)晶形式
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及馬沙骨化醇(maxacalc i to I)水合物(一種馬沙骨化醇的新結(jié)晶形式)，其具有卓越的技術(shù)性能(例如在晶體懸浮液配方的制備中)，并且具有卓越的穩(wěn)定性。
【背景技術(shù)】
[0002]維生素D通過在腸、腎、骨和甲狀旁腺上的作用而在鈣及磷酸鹽體內(nèi)平衡中扮演重要角色已久為人知。這些作用通過活化的、荷爾蒙形式的I a，25- 二羥基維生素D3 [I a，25 (OH)2D3]以及維生素 D 受體(VDR) (Molecular Aspects of Medicine 2008，29(6):433-52)而被介導(dǎo)。VDR是類固醇/甲狀腺激素超家族的成員，并且含有高度保守的N-末端DNA結(jié)合域以及較不保守的C-末端配體結(jié)合域。
[0003]維生素D3在鈣代謝、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化中的核心作用使其成為治療多種疾病(包括癌癥、骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)和銀屑病)的有吸引力的候選者。不幸的是，I a，25 (OH)2D3提高血清鈣和磷酸鹽的高效能阻止了其在大多數(shù)情況下的治療應(yīng)用。響應(yīng)于該限制，維生素D模擬物已經(jīng)被開發(fā)，其具有更大的選擇性，這允許具有較少毒副作用的更有效的干預(yù)(Molecular Aspects of Medicine 2008; 29 (6): 433-52)。
[0004]維生素D及其衍生物具有重要的生理作用。在美國專利號4，891，364中描述了用于維生素D衍生物的合成方法。并且數(shù)種這些模擬物已經(jīng)被批準(zhǔn)用于病人，包括用于治療銀屑病的鈣泊三醇(calcipotriol) (Dovonex? ；Leo Pharmaceuticals, Copenhagen,Denmark)和鈣泊三醇(calcipotriene) (Daivonex?)(分別為美國專利號5, 292, 727和4，866，048)、用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的骨化三醇(calcitol) (I a，25- 二羥基維生素D )(美國專利號4，308，264 )、用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的帕立骨化醇(paracalc i to I)(Zemplar?; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)(美國專利號 5，246，925)、用于降低升高的甲狀旁腺激素水平的度骨`化醇(doxercalciferol) (Hectorol?; Bone CareInt, Madison, WI)(美國專利號4，555，364)、被用作具有低血鈣活性的抗甲狀旁腺機(jī)能允進(jìn)和抗銀屑病藥物的馬沙骨化醇(Maxacalcitol) (OxaroI? ;Chugai Pharmaceuticals,Tokyo, Japan) (Organic Process Research & Development 2005, 9, 278 287)以及被用在鈣平衡和骨代謝的調(diào)節(jié)中的阿法骨化醇(alfacalcidol) (Kidney Int 1990，38，S22-S27; Nephrol Dial Transplant 2002, 17，2132 - 2137; Kidney Int.1999，55 (3):821-32; Endocrinology 1993, 133, 2724 - 2728; Curr Opin Investig Drugs.2004 S印;5 (9):947-51 )。新穎的維生素D衍生物已經(jīng)被開發(fā)以保持在特定疾病的治療中在減少相關(guān)的副作用的同時的有效性。
[0005]馬沙骨化醇是所謂的“非血鈣”維生素D模擬物，它具有突出的分化誘導(dǎo)/抗增殖特性和降低的引起高鈣血癥的能力。化學(xué)上，馬沙骨化醇是(+)-(57,7^ 205)-20-(3-羥基-3-甲基丁氧基)_9，10-斷孕甾-5,7，10(19)-三烯-1 a ,30-二醇，也被稱為22-氧雜-1 a，25-(OH)2 D3、22_ 奧沙骨化三醇(oxacalcitrol 或 oxacalcitriol) (OTC)0 馬沙骨化醇是I a，25- 二羥基維生素D3的22-氧雜-模擬物，它含有取代側(cè)鏈的碳22的氧原子。馬沙骨化醇已經(jīng)被廣泛地用作抗銀屑病劑，并且受到了來自醫(yī)學(xué)專家的高度評價。在日本，馬沙骨化醇是以品牌名稱Oxarof可商購的，并且已經(jīng)被廣泛地用于患有角化病(包括尋常型銀屑病)的病人，顯著地改善癥狀。
[0006]馬沙骨化醇，它的化合物及合成方法在EP 0184112 A2、WO 2001096293 A和JP2908566 B2中有提及。
[0007]馬沙骨化醇的物理性質(zhì)可以在軟膏的JP面試表(JP interview form forointment)中找到。報道的馬沙骨化醇的熔點范圍是109.8° C (開始熔化)至115.1° C(全部熔化)。馬沙骨化醇的穩(wěn)定性也被報道為在-80° C、惰性氣體環(huán)境下的琥珀瓶中穩(wěn)定36個月，在-20° C、惰性氣體環(huán)境下的琥珀瓶中穩(wěn)定6個月，并且在25° C、惰性氣體環(huán)境下的琥珀瓶中儲存4周后分解。
[0008]具有上述物理性質(zhì)的馬沙骨化醇是無水形式，這可以通過熱重分析(TGA)(見圖1)、X-射線粉末衍射(XRD)(見圖2)以及差示掃描量熱法(DSC)(見圖3)來表征。
[0009]根據(jù)JP面試表，馬沙骨化醇的無水形式在25。C表現(xiàn)出相當(dāng)程度的分解。仍然需要更穩(wěn)定形式的馬沙骨化醇。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0010]本發(fā)明提供了一種馬沙骨化醇的結(jié)晶形式，它是馬沙骨化醇水合物。
[0011]本發(fā)明還提供了一種用于制備馬沙骨化醇的結(jié)晶形式的方法。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0012]圖1示出了馬沙骨化醇無水形式的熱重分析(TGA)。在105° C下60分鐘減重
0.18%表明了無水性質(zhì)。
[0013]圖2示出了馬沙骨化醇無水形式的X-射線粉末衍射(XRD)。
[0014]圖3示出了馬沙骨化醇無水形式的差示掃描量熱法(DSC)。熔點范圍符合JP面試表。
[0015]圖4示出了馬沙骨化醇水合物的熱重分析(TGA)。在120° C下240分鐘減重4.48%表明了水合物性質(zhì)。
[0016]圖5示出了馬沙骨化醇水合物的X-射線粉末衍射(XRD )。
[0017]圖6示出了馬沙骨化醇水合物的差示掃描量熱法(DSC)。在約86° C的熔點顯然不同于無水形式的熔點。
【具體實施方式】
[0018]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)馬沙骨化醇能夠以至少兩種結(jié)晶形式存在。一種是無水形式，這是在迄今的文獻(xiàn)中報道的唯一形式。本發(fā)明提供一種馬沙骨化醇的新結(jié)晶形式，馬沙骨化醇水合物。
[0019]熱重分析(TGA)、水含量分析(Karl-Fischer方法)、X_射線粉末衍射(XRD)以及差示掃描量熱法(DSC)被用來表征馬沙骨化醇水合物。
[0020]馬沙骨化醇水合物的晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑(包括水)的量通過熱重分析(TGA)來測量，結(jié)果如圖4所示。馬沙骨化醇水合物的特征在于通過熱重分析(TGA)測量的在120° C下240分鐘的減重為約4.5%。
[0021]馬沙骨化醇水合物的晶體結(jié)構(gòu)中的水的量通過Karl-Fischer (KF)方法來測量，結(jié)果如表1所示。馬沙骨化醇水合物的特征在于通過Karl-Fischer方法測量的水含量為約4.2%。4.16%的水含量證實了水合物結(jié)構(gòu)。
[0022]表1
【權(quán)利要求】
1.一種馬沙骨化醇的結(jié)晶形式，其為馬沙骨化醇水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其特征在于，其X-射線粉末衍射(XRD)圖在約5.8，6.3， 12.0, 13.1, 13.5, 13.9, 14.2, 14.5, 14.9, 15.3, 16.0, 16.2, 17.0,17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度 ± 0.2 度 2 0 的 2 0 值處具有獨特的峰。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其特征在于，通過熱重分析(TGA)測量的在120° C下240分鐘的減重為約4.5%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其特征在于，通過Karl-Fischer方法測量的水含量為約4.2%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，其特征在于，通過差示掃描量熱法(DSC)圖譜測量的熔點為約86° C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶形式，與無水形式相比，它能夠更穩(wěn)定地儲存，在25°C、惰性氣體環(huán)境下至少32天沒有表現(xiàn)出分解。
7.一種用于制備馬沙骨化醇水合物的結(jié)晶形式的方法，包括: Ca)在極性有機(jī)溶劑中溶解結(jié)晶的或非結(jié)晶的馬沙骨化醇，以形成第一溶液； (b)將第一溶液與水結(jié)合，以形成第二溶液； (c)冷卻第二溶液，以形成結(jié)晶沉淀物；以及 Cd)從第二溶液分離結(jié) 晶沉淀物，以獲得馬沙骨化醇水合物的結(jié)晶形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中馬沙骨化醇水合物的結(jié)晶形式的特征在于其X-射線粉末衍射(XRD)圖在約 5.8，6.3，12.0，13.1, 13.5，13.9，14.2，14.5，14.9，15.3, 16.0, 16.2, 17.0, 17.9, 18.3, 19.3, 23.5, 24.0, 24.3, 25.4 和 26.2 度土0.2度2 0的2 0值處具有獨特的峰。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述極性有機(jī)溶劑是丙酮、乙腈、甲酸甲酯、甲醇或其混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述極性有機(jī)溶劑是丙酮。
【文檔編號】C07C401/00GK103588689SQ201310361233
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年8月19日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月17日
【發(fā)明者】魏慶鵬, 黃沛蓁 申請人:臺耀化學(xué)股份有限公司