專利名稱：糖苷衍生物及其用途的制作方法
糖苷衍生物及其用途本發(fā)明涉及對鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白SGLT具有抑制作用的化合物及其在治療中的用途。本申請涉及一系列新的糖苷衍生物、其多晶型、立體異構(gòu)體、前藥、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽及其制劑。本申請還涉及取代的糖苷衍生物的制備方法及其鈉-D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)的抑制作用，該作用可以有益地用于預(yù)防、調(diào)節(jié)、治療、控制對SGLT的抑制是有益的疾病和/或病癥，所述疾病和/或病癥例如糖尿病(包括I型和II型)、肥胖、血脂異常、胰島素抵抗及其它代謝綜合征和/或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，包括視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病、缺血性心臟病、動脈硬化、β -細胞功能障礙，該糖苷衍生物還可作為肥胖的治療和/ 或預(yù)防藥物。糖尿病為代謝性疾病，特征在于與單一疾病或病癥不同的反復(fù)發(fā)作的或持久的高血糖癥(高血糖)和其它表征。葡萄糖水平異常可以導(dǎo)致嚴重的長期并發(fā)癥，包括心血管疾病、慢性腎衰、視網(wǎng)膜損害、神經(jīng)損害(多種)、微血管損害和肥胖。I型糖尿病也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰島產(chǎn)生胰島素的β-細胞減少，導(dǎo)致胰島素缺乏。II型糖尿病曾經(jīng)稱為成人發(fā)作性糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)-是由于肝臟葡萄糖輸出增加、胰島素分泌匱乏以及胰島素抵抗或胰島素敏感性降低(組織對胰島素的響應(yīng)性有問題)而導(dǎo)致的。慢性高血糖癥也可能導(dǎo)致葡萄糖毒性發(fā)作或發(fā)展，特征在于β -細胞的胰島素分泌減少、胰島素敏感性降低；糖尿病為自身加重性的疾病[DiabetesCare，1990，13，610]。血糖水平的慢性升高也導(dǎo)致血液器官的損害。在糖尿病中，產(chǎn)生的問題可以分類為“微血管疾病”(由于小血管損害導(dǎo)致的)和“大血管疾病”(由于動脈損害導(dǎo)致的)。微血管疾病的實例包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病和腎病，而大血管疾病的實例包括冠狀動脈疾病、中風(fēng)、外周血管疾病以及糖尿病性肌壞死。糖尿病性視網(wǎng)膜病的特征在于視網(wǎng)膜中弱化的血管生長以及黃斑水腫(黃斑腫脹)，它能夠?qū)е聡乐氐囊暳p害或失明。視網(wǎng)膜損害(微血管病導(dǎo)致)在美國非老年人成年中是最常見的失明原因。糖尿病性神經(jīng)病的特征在于下肢神經(jīng)功能受損。當(dāng)與血管受損一起發(fā)生時，糖尿病性神經(jīng)病能夠?qū)е绿悄虿∽恪Ｆ渌问降奶悄虿⌒陨窠?jīng)病可能為單神經(jīng)炎或自發(fā)性神經(jīng)病。糖尿病性腎病的特征在于腎臟受損，它能夠?qū)е侣阅I衰，最終需要透析。糖尿病在世界范圍內(nèi)為成年腎衰的最常見的原因。高糖飲食(即能夠?qū)е赂卟秃笱堑纳攀辰M成的飲食)已知為肥胖發(fā)展的誘因之一。II型糖尿病的特征在于胰島素抵抗和/或響應(yīng)于血糖水平升高的胰島素分泌不足。II型糖尿病的治療的目標(biāo)在于提高胰島素敏感性(例如TZDs)、改善肝臟葡萄糖利用 (例如雙胍類)、直接調(diào)節(jié)胰島素水平(例如胰島素、胰島素類似物和胰島素促分泌素)、增加腸促胰島素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制飲食中的糖吸收(例如α糖苷酶抑制劑)[Nature2001，414，821-827]。葡萄糖不能通過細胞膜擴散，需要轉(zhuǎn)運蛋白的協(xié)助。葡萄糖向上皮細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運需要通過二級活性共轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，鈉-D-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)，它通過Na+/K+-ATP酶產(chǎn)生的鈉-梯度驅(qū)動。上皮細胞中蓄積的葡萄糖通過GLUT轉(zhuǎn)運蛋白促進擴散跨膜轉(zhuǎn)運到血液中[Kidneyhternational 2007，72，S27—S35]。SGLT屬于鈉/葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白家族SLCA5。兩種不同的SGLT同工型 SGLTl和SGLT2已經(jīng)被鑒定為能夠調(diào)節(jié)人類腎小管葡萄糖再吸收[Curr. Opinon in Investigational Drugs (2007) :8 (4)，285-292，該文獻的內(nèi)容引入本文作為參考]。它們兩者的特征在于其對不同的底物具有不同的親合力。盡管它們兩者的氨基酸序列具有59 % 的同源性，但是它們的功能是不同的。SGLTl能夠轉(zhuǎn)運葡萄糖以及半乳糖，在腎臟和腸內(nèi)表達，而SGLT2只是在腎近端小管的Sl和S2段被發(fā)現(xiàn)。因此，腎小球過濾的葡萄糖可以通過 SGLT2被再吸收到腎近端小管上皮細胞，是一個低親合力/高容量系統(tǒng)，位于Sl和S2小管段水平細胞的表面。很少量的葡萄糖通過SGLTl吸收，SGLTl為高親合力/低容量系統(tǒng)，位于近端小管的更遠端。在健康人類中，腎小球過濾的99%以上的血漿葡萄糖被再吸收，導(dǎo)致只有不到的總過濾葡萄糖被排泄到尿液中。據(jù)估計90%的總腎葡萄糖吸收是通過SGLT2 促進的；剩余的 10%可能通過 SGLTl 調(diào)節(jié)[J. Parenter. EnteralNutr. 2004,28,364-371]。作為可供選擇的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白，SGLT2已經(jīng)被克隆，其組織分布、底物特異性和親合力據(jù)報道與那些在腎近端小管中具有低親合力的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的藥物是新的并且可以作為已經(jīng)存在的用于糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物種類的補充，以滿足患者對于控制血糖同時保留胰島素分泌的需要。另外， SGLT2抑制劑能夠?qū)е逻^量葡萄糖的消耗從而減少過量卡路里，這使其具有治療肥胖的可能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了小分子SGLT2抑制劑，此類分子的抗糖尿病治療價值在文獻中已有報道[T-1095(Diabetes,1999,48,1794-1800 ；Dapagliflozin(Diabetes,2008,57, 1723-1729)]。作為SGLT-2抑制劑的各種0-芳基和0_雜芳基糖苷在專利申請中已有報道， 例如WO 01/74834、WO 03/020737、US 04/0018998、WO 01/68660、WO 01/16147、WO 04/099230、WO 05/011592、US 06/0293252、W005/021566。作為SGLT-2抑制劑的各種吡喃葡萄糖基-取代的芳族和雜芳族化合物在專利申請中也有報道，例如W0 01/27128、WO 04/080990、US06/0025349, WO 05/085265, WO 05/085237、WO 06/054629、W006/011502。SGLTl主要在腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中發(fā)揮重要作用。因此，SGLTl抑制劑可能作用于腎臟和腸以減少卡路里攝取和高血糖。W02004/018491中公開了為SGLTl抑制劑的吡唑衍生物。在現(xiàn)有技術(shù)中公開了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位對糖部分進行改性的吡喃葡萄糖基取代的芳族或雜芳族化合物(us 06/0009400、US06/0019948、US 06/0035841、US 06/0074031、US 08/0027014、W008/016132)。在本發(fā)明中，SGLT抑制包括SGLT2抑制、SGLTl抑制或抑制SGLTl和SGLT2兩者。因此，在第一個實施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物由式(II)或 (III)表示
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物由式(IV)或(V)表不
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為C6,芳基或雜芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為取代的苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3和5中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 ,
7.根據(jù)權(quán)利要求1_3、5和6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3、5和6中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為
11.用于治療中的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.藥用組合物，該藥用組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
13.治療糖尿病的方法，該方法包括給予需要的個體根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療由鈉D-糖苷共轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的哺乳動物疾病或病癥的方法，該方法包括給予需要的哺乳動物治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病或病癥為代謝綜合征、X綜合征、胰島素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰島素依賴性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、體重疾病、重量損失、體重指數(shù)或瘦素蛋白相關(guān)性疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述代謝綜合征為血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、高血壓、微量蛋白尿、高尿酸血癥和血凝過快。
17.藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及治療有效量的下列物質(zhì)胰島素、胰島素衍生物或擬似物、胰島素促分泌素、促胰島素磺酰脲受體配體、PPAR配體、胰島素敏化劑、雙胍、α -葡萄糖苷酶抑制劑、 GLP-I、GLP-I類似物或擬似物、DPPIV抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合酶抑制劑、 FXR或LXR配體、考來烯胺、貝特類、煙酸或阿司匹林。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療由鈉D-糖苷共轉(zhuǎn)運蛋白抑制介導(dǎo)的個體疾病或病癥的藥用組合物中的用途。
19.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求12或17的藥用組合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求12或17的藥用組合物在制備治療由鈉D-糖苷共轉(zhuǎn)運蛋白抑制介導(dǎo)的個體疾病或病癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、涉及其制劑以及它們在治療特別是代謝性疾病中的用途。
文檔編號A61K31/351GK102159561SQ200980136291
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者D·S·雷迪, D·普尼亞, P·V·帕勒, S·E·庫爾哈德 申請人:諾瓦提斯公司