專利名稱：雙環(huán)雜環(huán)衍生物及其作為gpr 119調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙環(huán)雜環(huán)衍生物，包含雙環(huán)雜環(huán)衍生物的組合物，以及使用該雙環(huán)雜環(huán)衍生物用于治療或預(yù)防患者中肥胖癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、代謝紊亂、心血管疾病或與G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)活性有關(guān)的障礙的方法。
背景技術(shù)：
盡管人類中存在許多受體種類，但迄今最豐富且與治療相關(guān)的是由G-蛋白偶聯(lián)受體種類所代表的。據(jù)估計(jì)人基因組內(nèi)存在約100，000個(gè)基因，并且據(jù)估計(jì)約m的這些基因或2，000個(gè)基因編碼GPCRs。已經(jīng)被內(nèi)源性配體識別的受體包括GPCRs在內(nèi)被稱為“已知” 受體，而未被內(nèi)源性配體識別的受體被稱為“孤兒”受體。正如已經(jīng)由100個(gè)已知的GPCRs 中的約20個(gè)研發(fā)了藥品的事實(shí)所證實(shí)，GPCRs代表著藥品研發(fā)的重要領(lǐng)域。這種差異不僅僅是語義上的，特別是對于GPCRs情況而言。因此，孤兒GPCRs對于制藥企業(yè)猶如19世紀(jì)末黃金對于加利福尼亞一樣一能夠帶來增長、擴(kuò)張、增強(qiáng)和發(fā)展的機(jī)會。GPCRs享有共同的結(jié)構(gòu)基序。所有這些受體都具有七個(gè)介于22- 個(gè)疏水性氨基酸的序列，所述序列形成七個(gè)各自跨膜(每個(gè)跨越通過數(shù)字進(jìn)行標(biāo)識，即跨膜-1 (TM-I)、跨膜-2(ΤΜ1)等)的α螺旋。跨膜螺旋通過細(xì)胞膜外部或“胞外”側(cè)的跨膜-2與跨膜-3、跨膜-4與跨膜-5以及跨膜-6與跨膜-7之間的氨基酸鏈結(jié)合(這些被分別稱為“胞外”區(qū)域1、2和3(EC-1、EC-2和EC-3))?？缒ぢ菪€通過細(xì)胞膜內(nèi)部或“胞內(nèi)”側(cè)的跨膜_1與跨膜_2、跨膜-3與跨膜-4以及跨膜-5與跨膜-6之間的氨基酸鏈結(jié)合(這些被分別稱為 “胞內(nèi)”區(qū)域1、2和3(IC-1、IC-2和IC-3))。受體的“羧基”(“C”)端位于細(xì)胞內(nèi)的胞內(nèi)間隙，而受體的“氨基”(“N”)末端位于細(xì)胞外的胞外間隙。一般地，當(dāng)內(nèi)源性配體與受體結(jié)合(通常稱為受體的“活化”)時(shí)，胞內(nèi)區(qū)的構(gòu)型會發(fā)生變化，以允許胞內(nèi)區(qū)與胞內(nèi)“G-蛋白”之間的偶合。已經(jīng)報(bào)道GPCRs對于G蛋白是“混雜的”，即GPCR可以與一種以上的G蛋白相互作用。參見，Kenakin，T.，Life Sciences 43， 1095 (1988)。盡管存在其他的G蛋白，但目前已經(jīng)鑒定出Gq、Gs、Gi和Go為G蛋白。內(nèi)源性配體-活化的GPCR與G-蛋白偶合引發(fā)信號級聯(lián)過程(稱為“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”)。在正常條件下，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)最終導(dǎo)致細(xì)胞活化或細(xì)胞抑制。人們認(rèn)為IC-3環(huán)以及受體羧基末端與G蛋白相互作用。在生理?xiàng)l件下，GPCRs以兩種不同的構(gòu)型間的平衡存在于細(xì)胞膜中“非活性”狀態(tài)和“活性”狀態(tài)。處于非活性狀態(tài)的受體無法與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接以產(chǎn)生生物學(xué)響應(yīng)。受體構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚誀顟B(tài)允許與轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑連接(通過G-蛋白)并產(chǎn)生生物學(xué)響應(yīng)。受體可以通過內(nèi)源性配體或化合物諸如藥物使受體穩(wěn)定在活性狀態(tài)。已經(jīng)對調(diào)節(jié)G-蛋白偶聯(lián)受體進(jìn)行了充分的研究，來控制各種代謝紊亂。受體GPRl 19的小分子調(diào)節(jié)劑，一種例如GenBank (參見，例如，登錄號XM. sub. —066873 和AY^8416)中描述的G-蛋白偶聯(lián)受體，已經(jīng)證實(shí)可以用于治療或預(yù)防某些代謝紊亂。 GPIU19是在胰臟β細(xì)胞上選擇性表達(dá)的G-蛋白偶聯(lián)受體。GPR119活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP水
17平升高，與GPIU19被偶合至(is—致。GPIU19的激動(dòng)劑在體外刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌并在體內(nèi)降低升高的血糖水平。參見，例如，國際出版物Nos. WO 04/065380,WO 04/076413 和EP 1338651，其各自的公開內(nèi)容以其全部通過參考引入本文。U. S.序列號10/890，549公開了作為GPRl 19受體調(diào)節(jié)劑的吡唑并[3，4_d]嘧啶醚以及相關(guān)化合物，其用于治療各種代謝相關(guān)障礙，諸如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙或X 綜合征。另據(jù)報(bào)道該化合物可以用于控制哺乳動(dòng)物中體重增加、控制食物攝取以及引起腹飽感。這些GPCR調(diào)節(jié)劑的有前景的本質(zhì)表明本領(lǐng)域?qū)Ω郊拥木哂懈纳频墓πШ桶踩宰V的小分子GPCR調(diào)節(jié)劑的需要。本發(fā)明解決了這種需要。
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥， 其中A是一條鍵、亞烷基、_(亞烷基)t_0-(亞烷基)t_、-(亞烷基)t-N(R12)-(亞烷基) -或_(亞烷基)t-s-(亞烷基)t_; B是J 是-C(R")-或-N-; L 是-C(RH)-或-N-; M 是-C (R11)-或-N-；W 是一條鍵、亞烷基、-C (0) -、-C (0) -0-、-S (0) 2_、-S (0) 2-N (Riq)-或-C (0) -N (Riq)-； Q 是一條鍵、-C(R7)2-、-0-、-S(0)n-或-N(R7)-，以便當(dāng) Q 是-O-^-S(O)n-或-N(R7)-時(shí)， 那么基團(tuán)-X-Y-是-C (R7) 2C (R7) 2-、-C (0) -C (R7) 2-,-S(O) n_C (R7) 2-、-C (R7) =C (R7)-或-N=C (R
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A是-0-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中B是
4.權(quán)利要求1的化合物，其中B是其中R3是烷基、環(huán)烷基或商代烷基t
5.權(quán)利要求1的化合物，其中B是
6.權(quán)利要求1的化合物，其中B是
7.權(quán)利要求l的化合物，其中w是一C(。)。一。
8.權(quán)利要求l的化合物，其中w是一S(。)，一。
9.權(quán)利要求l的化合物，其中礦是烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求3的化合物，其中礦是烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求l的化合物，其中R‘是H，和每次出現(xiàn)的R’和礦是H。
12.權(quán)利要求l的化合物，其中R一是芳基或雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R一是苯基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R一是吡啶基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R一是
16.權(quán)利要求1的化合物，其中J和M各自是-N-，和L是-CH-。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是一條鍵，和-X-Y-是-CH2-CH2-或-CH=CH_。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中Q是一條鍵，和-X-Y-是-CH2-CH2-或-CH=CH_。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中A是-0-，和W是-C(0) 0-或-S (0) 2_。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R3是烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R8是芳基或雜芳基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
23.權(quán)利要求22的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-。
24.權(quán)利要求22的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中存在任選的和附加的鍵。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中不存在任選的和附加的鍵。
27.權(quán)利要求對的化合物，其中存在任選的和附加的鍵。
28.權(quán)利要求對的化合物，其中不存在任選的和附加的鍵。
29.權(quán)利要求22的化合物，其中W是-C(0)0-，和R3是烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。
30.權(quán)利要求22的化合物，其中W是-S(O)2-,和R3是烷基、鹵代烷基或環(huán)烷基。
31.權(quán)利要求22的化合物，其中R8是芳基或雜芳基。
32.權(quán)利要求四的化合物，其中R8是芳基或雜芳基。
33.權(quán)利要求30的化合物，其中R8是芳基或雜芳基。
34.式(II)化合物
35.式(III)化合物
36.權(quán)利要求1的化合物，其具有下式
37.權(quán)利要求36的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-。
39.權(quán)利要求36的化合物，其中-X-Y-是-N=CH-。
40.權(quán)利要求36的化合物，其中W是-C(0)0-。
41.權(quán)利要求36的化合物，其中W是-S(0)2_。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中R3是烷基、環(huán)烷基或鹵代烷基。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中R3是環(huán)烷基，其可以任選被最多達(dá)4個(gè)取代基取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代。
44.權(quán)利要求36的化合物，其中R8是苯基，其被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵代、-CN或-S (0) 2-烷基。
45.權(quán)利要求36的化合物，其中R8是吡啶基，其被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自烷基和雜芳基。
46.46.權(quán)利要求36的化合物，其中R8是
47.權(quán)利要求42的化合物，其中R8是苯基，其被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵代、-CN或-S (0) 2-烷基。
48.權(quán)利要求43的化合物，其中R8是苯基，其被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基各自獨(dú)立地選自鹵代、-CN或-S (0) 2-烷基。
49.權(quán)利要求47的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-,和R8是
50.權(quán)利要求47的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-,和R8是
51.權(quán)利要求50的化合物，其中-X-Y-是-N=CH-，和R8是
52.權(quán)利要求48的化合物，其中-X-Y-是-CH2CH2-,和R8是
53.權(quán)利要求48的化合物，其中-X-Y-是-CH=CH-,和R8是
54.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
55.一種組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
56.一種組合物，其包含一種或多種權(quán)利要求M的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥，和至少一種藥學(xué)可接受的載體。
57.一種用于治療患者中糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征的方法，所述方法包含給予患者有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
58.一種用于治療患者中糖尿病、肥胖癥或代謝綜合征的方法，所述方法包含給予患者有效量的一種或多種權(quán)利要求M的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物、酯或前藥。
59.權(quán)利要求55的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種附加的治療劑，其中所述附加的治療劑選自抗糖尿病劑和抗肥胖劑。
60.權(quán)利要求56的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種附加的治療劑，其中所述附加的治療劑選自抗糖尿病劑和抗肥胖劑。
61.權(quán)利要求57的方法，其進(jìn)一步包含給予患者至少一種附加的治療劑，其中所述附加的治療劑選自抗糖尿病劑和抗肥胖劑。
62.權(quán)利要求58的方法，其進(jìn)一步包含給予患者至少一種附加的治療劑，其中所述附加的治療劑選自抗糖尿病劑和抗肥胖劑。
63.權(quán)利要求57的方法，其中所述治療是用于糖尿病。
64.權(quán)利要求58的方法，其中所述治療是用于糖尿病。
65.權(quán)利要求63的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
66.權(quán)利要求64的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的雙環(huán)雜環(huán)衍生物，包含雙環(huán)雜環(huán)衍生物的組合物，以及使用該雙環(huán)雜環(huán)衍生物用于治療或預(yù)防患者中肥胖癥、糖尿病、代謝紊亂、心血管疾病或與G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)例如GPR119的活性有關(guān)的障礙的方法。
文檔編號A61P3/10GK102159572SQ200980136246
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月16日
發(fā)明者A·W·史丹佛, B·R·紐斯塔特, C·D·博伊爾, S·F·尼拉姆卡維爾, S·查卡拉曼尼爾, W·J·格林李 申請人:先靈公司