雜芳化合物及其在藥物中的應用的制作方法

本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
：，具體涉及一類具有蛋白激酶抑制活性的雜芳化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及本發(fā)明的化合物或藥學上包含本發(fā)明化合物的藥物組合物在藥物中的應用。發(fā)明背景Janus激酶(JAK)屬于酪氨酸激酶家族，由JAK1，JAK2，JAK3和TYK2組成。JAK在細胞因子信號傳導中起著重要的作用。JAK1，JAK2和TYK2可以抑制多種基因表達，然而JAK3僅在粒細胞中發(fā)揮作用。細胞因子受體的典型功能是作為異二聚體形式存在，因此通常不是一種JAK激酶與細胞因子受體作用。每種JAK優(yōu)先與離散的細胞因子受體的胞質(zhì)內(nèi)部分締合(Annu.Rev.Immunol.1998,16,pp.293-322)。JAK在配體結合后被活化，并且通過將細胞因子受體磷酸化而開始信號傳導，所述細胞因子受體本身缺乏內(nèi)在激酶活性。此磷酸化在受體上產(chǎn)生用于稱作STAT蛋白(信號轉導蛋白和轉錄的活化劑)的其他分子的?？课?，并且磷酸化的JAK結合多種STAT蛋白。STAT蛋白，或STAT是通過酪氨酸殘基磷酸化而活化的DNA結合蛋白，并且同時起到信號傳導分子和轉錄因子的作用，并且最終結合到在細胞因子-應答基團的啟動子中存在的特異性DNA序列上(J.AllergyClin.Immunol.,Leonard,etal,2000,105:877-888)。遺傳生物學研究表明，JAK1通過與IFNalpha，IFNgamma，IL-2，IL-6等細胞因子受體作用而發(fā)揮作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受體信號缺失而死亡。觀察JAK1敲除小鼠的特征組織，發(fā)現(xiàn)JAK1在IFN，IL-10，IL-2/IL-4和IL-6等細胞通路中起重要作用。遺傳生物學研究表明，JAK2與單鏈，IL-3和干擾素γ細胞因子受體家族之間存在聯(lián)系。與此相對應，JAK2敲除小鼠死于貧血。激酶介導的JAK2變異與人體骨髓增生紊亂相關，包括真性紅細胞增多，自發(fā)性血小板增多，慢性特發(fā)性骨髓纖維化，伴有骨髓纖維化的骨髓性組織轉化，慢性特骨髓性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病等。JAK3特異性的作用于γ細胞因子受體鏈，它在IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15，IL-21等細胞因子受體中存在。JAK3在淋巴細胞生長，增生，變異過程中起到重要作用，發(fā)生異?？梢詫е聡乐氐拿庖呷笔А，F(xiàn)已檢驗出患XSCID群體的JAK3蛋白水平嚴重降低或其共有的γ鏈的基因缺損，顯示免疫抑制作用是由于阻斷了通過JAK3路徑的信號傳遞。動物研究表明JAK3不僅對B和T淋巴細胞的成熟起著關鍵作用，而且從構成上講也需要JAK3以維持T細胞的功能?；谄湔{(diào)節(jié)淋巴細胞的作用，JAK3以及JAK3介導的通路用于調(diào)節(jié)免疫抑制的適應癥。JAK3在很多異常免疫應答的介導中有牽連，如變態(tài)反應，哮喘，自身免疫疾病如抑制移植排斥，類風濕性關節(jié)炎，肌肉縮性側索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病，淋巴瘤。JAK3抑制劑作為用于以下的免疫抑制劑是有用的治療劑：器官移植、異種移植、狼瘡、多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、銀屑癬、I型糖尿病和來自糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮喘、特應性皮炎、自身免疫甲狀腺障礙、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、早老性癡呆、白血病和免疫抑制適宜的其他癥狀。還報道了JAK3的非造血性表達，盡管此功能上的意義還不清楚(J.Immunol.,2002,168:2475-2482)。由于用于SCID的骨髓移植是有療效的(Blood,2004,103:2009-2018)，似乎JAK3不太可能在其他組織或器官中具有必要的非豐余性功能。因此，與免疫抑制藥物的其他靶相反，JAK3的限制分布是吸引人的。作用于具有限于免疫系統(tǒng)的表達的分子靶的活性劑可能導致最佳的藥效：毒性比。因此，在理論上，靶向JAK3將在需要它的情況下(即對主動參與免疫應答的細胞)提供免疫抑制，而不導致在這些細胞群體之外的任何效果。盡管在多種STAT-/-菌株中已經(jīng)描述了缺陷性免疫應答(J.Investig.Med.,1996,44:304-311；Curr.Opin.CellBiol.,1997,9:233-239)，但是STAT的普遍分布和這些分子缺乏可以用小分子抑制劑靶向的酶活性的事實已經(jīng)促成它們作為用于免疫抑制的關鍵靶的非選擇性。TYK2作用于Ⅰ型干擾素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23等細胞因子受體復合物。與之相一致的是，衍生于TYK2缺失的人的初級細胞，在Ⅰ型干擾素，IL-6，IL-10，IL-12，IL-23的信號傳導中存在障礙。布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)，一種非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員，是在除了T淋巴細胞和自然殺傷細胞之外的所有造血細胞類型中表達的關鍵信號酶。BTK在連接細胞表面B細胞受體(B-cellreceptor，BCR)刺激至下游細胞內(nèi)應答的B細胞信號傳導途徑中扮演至關重要的角色。B-細胞通過B-細胞受體(BCR)發(fā)信號，可產(chǎn)生寬范圍的生物系產(chǎn)出，而這些又取決于B-細胞的發(fā)育階段。BCR信號的量值和持續(xù)時間必須得到精確調(diào)節(jié)。迷走BCR-介導的信號可引起失調(diào)的B-細胞激活和/或形成致病的自抗體，導致多發(fā)的自身免疫疾病和/或炎性疾病。BTK在人體中的突變導致產(chǎn)生X-鏈無球蛋白血(XLA)。這種疾病與B-細胞受損的成熟、減少的免疫球蛋白的產(chǎn)生，受損的不依賴于T-細胞的免疫反應和在BCR刺激時持續(xù)的鈣信號明顯衰減相關。BTK對變應性紊亂和/或自身免疫性疾病和/或炎性疾病的作用已經(jīng)在BTK-缺失小鼠模型中得到證實。例如，在全身紅斑狼瘡(SLE)的標準鼠科動物前臨床(preclinical)的模型中，已顯示BTK缺失會明顯改變疾病進程。大量證據(jù)證明了B-細胞以及人免疫系統(tǒng)在自身免疫疾病和/或炎性疾病發(fā)病機理中的作用。可采用抑制BTK活性來治療變應性紊亂和/或自身免疫和/或炎性疾病，如SLE、風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性脈管炎(multiplevasculitides)、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力癥、應變性鼻炎和哮喘。此外，已報道BTK在細胞凋亡中發(fā)揮作用，因此，抑制BTK活性的方法可用于治療癌癥，以及治療B-細胞淋巴瘤和非白血性白血病。表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種受體型酪氨酸激酶，廣泛分布于人體各組織細胞膜上的多功能糖蛋白，是鳥類成紅細胞白血病病毒(avianerythroblasticleukemiaviral，v-erb-b)致癌基因同源體。人EGFR/HER1/ErbB-1與HER-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2)/ErbB-2/Teu/p185，HER3/ErbB-3，HER4/ErbB-4等被歸于HER/ErbB家族，同屬于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。它們均為單一多肽鏈，分別由位于不同染色體上的基因所編碼。EGFR等在上皮來源的腫瘤，如頭頸部鱗狀細胞癌、乳腺癌、直腸癌、卵巢癌、前列腺癌、非小細胞肺癌等多種腫瘤中都有過表達，它們的表達與癌細胞增殖、轉移等現(xiàn)象相關。目前在腫瘤藥物治療過程中獲得性耐藥成為世界難題，同時也是治療腫瘤無效的原因。EGFR-TKI藥物(厄洛替尼或吉非替尼)是晚期非小細胞肺癌治療中非常重要的靶向藥物，但其獲得性耐藥的出現(xiàn)限制了臨床的應用，因此需要積極探索獲得性耐藥的形成機制。EGFR-TKI藥物獲得性耐藥的機制目前仍未完全明確。已有的研究顯示，EGFR-TKI獲得性耐藥的產(chǎn)生可能主要與以下兩種機制有關：繼發(fā)性外顯子T790M突變和MET繼發(fā)性擴增。T790M突變是EGFR20外顯因子中的一個點突變，是目前較為認可的耐藥機制之一。T790M位于EGFR和ATP結合口袋的入口，其邊鏈的大小直接影響EGFR和ATP的結合能力。T790M突變在空間上阻礙EGFR抑制劑與ATP結合位點的作用，增加EGFR對ATP的親和力，從而使細胞對EGFR抑制劑產(chǎn)生耐藥。最初，T790M只在治療失敗的NSCLC患者標本中被發(fā)現(xiàn)，但隨后在未經(jīng)任何治療的標本中也被發(fā)現(xiàn)，故目前認為，該突變也存在于未經(jīng)TKI治療的腫瘤組織中，但僅見于少數(shù)克隆細胞，由于這些克隆細胞對TKI的抵抗性而在治療后被選擇出來。因此，提供治療疾病(例如自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌癥)的抑制蛋白激酶的化合物存在需要。發(fā)明摘要本發(fā)明的雜芳化合物能夠有效抑制蛋白激酶的活性，這些蛋白激酶包括，但不限于：Ab1、Akt1、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B-Raf、Brk、BLK、BTK、BMX、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、C-Raf-1、Csk、EGFR、EphA1、EphA2、EphB2、EphB4、EGFRT790M、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Flt1、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3.alpha.、Gsk3.beta、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK.beta、Irak4、Itk、JAK1、JAK2、JAK3、Jnk1、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、LCK、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnk1、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Pim1、Pim2、Pim3、PKC.alpha、PKC.beta、PKC.theta、Plk1、Pyk2、Ret、ROCK1、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、TXK、Tie2、TrkA、TrkB、Yes和/或Zap70，以及它們的變異體。尤其地，本發(fā)明化合物對BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M具有較強的抑制作用。這類化合物將在治療自體免疫疾病和/或炎性疾病和/或癌癥中發(fā)揮潛在的作用。本發(fā)明的化合物對蛋白激酶活性有抑制作用。更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物有多重的抑制功能，可以抑制BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M。特別地，本發(fā)明涉及的化合物及藥學上可接受的藥物組合物，都可以有效地作為BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M抑制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中各L1，Cy，L2，R2，R3，R4，W1，W2，R5x和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，L1為-O-，-N(R1a)-，-S(＝O)p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(R1a)-，-S(＝O)p-N(R1a)-，-(CRmRw)g-或-(CRmRw)n-CR1a＝CR1a-(CRmRw)n-；其中各R1a，Rm，Rw，p，g和n具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，L2為一個鍵，-O-，-N(R1a)-，-CH2-N(R1a)-，-CH(CH3)-N(R1a)-，-C(CH3)2-N(R1a)-，-C(＝O)-N(R1a)-或-S(＝O)p-N(R1a)-；其中各R1a和p具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R1a獨立地為氫，氘，C1-3烷基，C2-4烯基或C2-4炔基。其中一些實施方案是，Cy為C3-8環(huán)烷基，C3-8環(huán)烯基，C2-10雜環(huán)基，C6-10芳基或C1-9雜芳基；Cy獨立任選地被一個或多個Ry所取代；其中各Ry具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Ry獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基或鹵代C1-6烷基。其中一些實施方案是，R2為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，C1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基。其中一些實施方案是，各R3和R4獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羧基，-(CRmRw)n-NRm1Rw1，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基；其中各n，Rm，Rm1，Rw和Rw1具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Rm和Rw獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實施方案是，各Rm1和Rw1獨立地為氫，C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C3-8環(huán)烷基，C6-10芳基，C1-9雜芳基，C2-10雜環(huán)基或C2-10雜環(huán)基C1-6烷基。其中一些實施方案是，Rm1、Rw1和與之相連的N原子一起形成由3-12個原子組成的雜環(huán)。其中一些實施方案是，各W1和W2獨立地為N或CR5y；其中各R5y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C2-8烯基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，鹵代C1-6烷基，鹵代C1-6烷氧基，羥基取代的C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷氨基，氰基取代的C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷氧基，氰基取代的C1-6烷氨基或氨基取代的C1-6烷基；各R5x獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C2-8烯基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氨基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基，C1-6烷硫基，鹵代C1-6烷基，鹵代C1-6烷氧基，羥基取代的C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷氨基，氰基取代的C1-6烷基，氰基取代的C1-6烷氧基，氰基取代的C1-6烷氨基或氨基取代的C1-6烷基；各R5y獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R5a為雜芳基烷基或雜芳基環(huán)烷基；R5a獨立任選地被一個或多個R14，R14x或R14y所取代；其中各R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各n獨立地為0，1，2，3或4。其中一些實施方案是，g為1，2，3或4。其中一些實施方案是，各p獨立地為0，1或2。其中一些實施方案是，各R13獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-，C1-6烷氨基，鹵代C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基。其中一些實施方案是，各R14獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-，C1-6烷氨基，鹵代C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基。其中一些實施方案是，各R14x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-，C1-6烷氨基，鹵代C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基。其中一些實施方案是，各R14y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-6烷基-C(＝O)-，C1-6烷氨基，鹵代C1-6烷基，羥基取代的C1-6烷基或氰基取代的C1-6烷基。其中一些實施方案是，當R14x和R14y連接在同一個碳原子上時，R14x和R14y連同碳原子一起任選地形成3-8個原子組成的環(huán)。另外一些實施方案是，Cy為C3-6環(huán)烷基，C3-6環(huán)烯基，C2-6雜環(huán)基，C6-10芳基或C1-6雜芳基；Cy獨立任選地被一個或多個Ry所取代；其中各Ry具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，Cy為環(huán)丁基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊基，環(huán)戊烯基，環(huán)己基，環(huán)己烯基，苯基，茚基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，五唑基，噻唑基，異噻唑基，惡唑基，異惡唑基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基或三嗪基；或各Cy獨立地為以下子結構式：Cy獨立任選地被一個或多個Ry所取代；其中各Ry具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各Ry獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷氨基C1-4烷氨基或鹵代C1-3烷基。另外一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V)所示的化合物或式(V)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中各L1，R2，R3，R4，R5x，R5y和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，L1為-O-，-S-或-(CH2)-。另外一些實施方案是，R2為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，C1-3烷基，C2-4烯基或C2-4炔基。另外一些實施方案是，各R3和R4獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羧基，-(CRmRw)n-NRm1Rw1，C1-3烷基，鹵代C1-3烷基或C2-10雜環(huán)基C1-3烷基；其中各n，Rm，Rm1，Rw和Rw1具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各Rm和Rw獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基或C2-10雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實施方案是，各Rm1和Rw1獨立地為氫，C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷基，鹵代C1-3烷基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C3-6環(huán)烷基，C2-10雜環(huán)基或C2-10雜環(huán)基C1-3烷基。另外一些實施方案是，Rm1、Rw1和與之相連的N原子一起形成由3-12個原子組成的雜環(huán)。另外一些實施方案是，R5a為C1-9雜芳基C1-6烷基或C1-9雜芳基C3-8環(huán)烷基；各R5a獨立任選地被一個或多個R14，R14x或R14y所取代；其中各R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R5a為C1-6雜芳基C1-4烷基或C1-6雜芳基C3-6環(huán)烷基；各R5a獨立任選地被一個或多個R14，R14x或R14y所取代；其中各R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，R5a為吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基，吡嗪基乙基，噠嗪基甲基，噠嗪基乙基，三嗪基甲基，三嗪基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，吡啶基環(huán)丙基，嘧啶基環(huán)丙基，噻唑基甲基，噻唑基乙基或噻唑基丙基；各R5a獨立任選地被一個或多個R14，R14x和R14y所取代；其中各R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-a)所示的化合物或式(V-a)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：Y為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-b)所示的化合物或式(V-b)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：Y為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-c)所示的化合物或式(V-c)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各Y獨立地為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-d)所示的化合物或式(V-d)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各T2和T3獨立地為CH或N；T1為-O-，-S-或-NH-；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-5烷基，C2-6烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷氨基，C1-4烷氨基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，羥基取代的C1-4烷基，羥基取代的C1-4烷氨基，氰基取代的C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷氧基，氰基取代的C1-4烷氨基或氨基取代的C1-4烷基；各R5x獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R5y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-5烷基，C2-6烯基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷氨基，C1-4烷氨基，C1-3烷氨基C1-3烷基，C1-4烷氨基C1-4烷氨基，C1-4烷硫基，鹵代C1-4烷基，鹵代C1-4烷氧基，羥基取代的C1-4烷基，羥基取代的C1-4烷氨基，氰基取代的C1-4烷基，氰基取代的C1-4烷氧基，氰基取代的C1-4烷氨基或氨基取代的C1-4烷基；各R5y獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R13具有如本發(fā)明所述的含義。另外一些實施方案是，各R13獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-3烷基-C(＝O)-，C1-3烷氨基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基或氰基取代的C1-3烷基。另外一些實施方案是，各R14獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-3烷基-C(＝O)-，C1-3烷氨基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基或氰基取代的C1-3烷基。另外一些實施方案是，各R14x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-3烷基-C(＝O)-，C1-3烷氨基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基或氰基取代的C1-3烷基。另外一些實施方案是，各R14y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，C1-4烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-4烷基，C1-3烷基-C(＝O)-，氰基取代的C1-3烷基-C(＝O)-，C1-3烷氨基，鹵代C1-3烷基，羥基取代的C1-3烷基或氰基取代的C1-3烷基。另外一些實施方案是，當R14x和R14y連接在同一個碳原子上時，R14x和R14y連同碳原子一起任選地形成3-6個原子組成的環(huán)。另一方面，本發(fā)明包含但絕不限于具有下列之一結構的化合物或具有下列之一結構化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥：本發(fā)明一方面涉及一種藥物組合物，包含本發(fā)明所述的化合物，或它們的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或它們的前藥。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步包含藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑或媒介物中的至少一種。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步地包含附加治療劑，其選自化療劑或抗增殖劑，抗炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于治療心血管疾病的活性劑，用于治療糖尿病的活性劑和用于治療自體免疫疾病的活性劑。本發(fā)明另一方面涉及使用一種本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物在制備藥品中的用途，其中所述藥品用于預防、處理、治療或減輕患者自體免疫疾病或增殖性疾病。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的自體免疫疾病是狼瘡，多發(fā)性硬化，肌肉縮性側索硬化，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病，I型糖尿病，因器官移植導致的并發(fā)癥，異物移植，糖尿病，癌癥，哮喘，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，阿爾茨海默病，白血病或淋巴瘤。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。另一方面，本發(fā)明涉及一種使用本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的藥物組合物來制備用于在生物標本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的藥品的用途。其中一些實施方案是，蛋白激酶為BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M。本發(fā)明一方面涉及藥物組合物，包含本發(fā)明的化合物，或它們的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或它們的前藥。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步地包含藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑或媒介物中的至少一種。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的藥物組合物進一步地包含附加治療劑，其選自化療劑或抗增殖劑，抗炎藥，免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑，神經(jīng)營養(yǎng)因子，用于治療心血管疾病的活性劑，用于治療糖尿病的活性劑和用于治療自體免疫疾病的活性劑。本發(fā)明另一方面涉及使用一種本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物來制備用于預防、處理或治療患者自體免疫疾病或增殖性疾病，并減輕其嚴重程度的藥品的用途。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的自體免疫疾病是狼瘡，多發(fā)性硬化，肌肉縮性側索硬化，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病，I型糖尿病，因器官移植導致的并發(fā)癥，異物移植，糖尿病，癌癥，哮喘，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，阿爾茨海默病，白血病或淋巴瘤。其中一些實施方案是，本發(fā)明所述的增殖性疾病是轉移癌，結腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物來制備用于在生物標本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的藥品的用途。其中一些實施方案是，蛋白激酶為BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M。一方面，本發(fā)明涉及制備式(III)或(V)所包含的化合物的中間體。本發(fā)明另一方面涉及式(III)或(V)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面及其他方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。本發(fā)明詳細說明書定義和一般術語現(xiàn)在詳細描述本發(fā)明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領域技術人員應認識到，許多與本發(fā)明所述類似或等同的方法和材料能夠用于實踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本發(fā)明所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。應進一步認識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術語具有與本發(fā)明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。除非另外說明，應當應用本發(fā)明所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學元素與元素周期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和"March'sAdvancedOrganicChemistry"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除非另有說明或者上下文中有明顯的沖突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多于一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多于一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中采用或使用。本發(fā)明所使用的術語“受試對象”是指動物。典型地所述動物是哺乳動物。受試對象，例如也指靈長類動物(例如人類，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述受試對象是靈長類動物。在其他實施方案中，所述受試對象是人。本發(fā)明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。術語“包含”為開放式表達，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容?！傲Ⅲw異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等?！笆中浴笔蔷哂信c其鏡像不能重疊性質(zhì)的分子；而“非手性”是指與其鏡像可以重疊的分子?！皩τ钞悩嬻w”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關系的異構體?！胺菍τ钞悩嬻w”是指有兩個或多個手性中性并且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質(zhì)，如熔點、沸點、光譜性質(zhì)和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。本發(fā)明所使用的立體化學定義和規(guī)則一般遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S.,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，即它們具有使平面偏振光的平面發(fā)生旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，使用前綴D和L或R和S來表示分子關于其一個或多個手性中心的絕對構型。前綴d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉的符號，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。一種具體的立體異構體是對映異構體，這種異構體的混合物稱作對映異構體混合物。對映異構體的50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，當在化學反應或過程中沒有立體選擇性或立體特異性時，可出現(xiàn)這種情況。本發(fā)明公開化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50％對映體過量，至少60％對映體過量，至少70％對映體過量，至少80％對映體過量，至少90％對映體過量，至少95％對映體過量，或至少99％對映體過量。依據(jù)起始物料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構體中的一個或它們的混合物，例如外消旋體和非對應異構體混合物(這取決于不對稱碳原子的數(shù)量)的形式存在。光學活性的(R)-或(S)-異構體可使用手性合成子或手性試劑制備，或使用常規(guī)技術拆分。如果化合物含有一個雙鍵，取代基可能為E或Z構型；如果化合物中含有二取代的環(huán)烷基，環(huán)烷基的取代基可能有順式或反式構型。所得的任何立體異構體的混合物可以依據(jù)組分物理化學性質(zhì)上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法?？梢杂靡阎姆椒▽⑷魏嗡媒K產(chǎn)物或中間體的外消旋體通過本領域技術人員熟悉的方法拆分成光學對映體，如，通過對獲得的其非對映異構的鹽進行分離。外消旋的產(chǎn)物也可以通過手性色譜來分離，如，使用手性吸附劑的高效液相色譜(HPLC)。特別地，對映異構體可以通過不對稱合成制備，例如，可參考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能壘(lowenergybarrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。除非另外指出，本發(fā)明化合物的所有互變異構體形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例里面特殊的例子，子類，和本發(fā)明所包含的一類化合物。應了解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環(huán)烷基氨基，環(huán)烷基烷氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基?；?，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基?；?，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，酰胺基，磺?；?，氨基磺酰基等等。另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團種類和范圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。除非其他方面表明，連接基結構式的書寫方式對于連接基的方向沒有任何暗示。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。例如，結構式Cy，分別通過L1和L2與分子的其余部分相連，當列舉Cy為芳基或雜芳基時，應理解為“芳基”或“雜芳基”分別代表連接的亞芳基基團或亞雜芳基基團。本發(fā)明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細說明，烷基基團含有1-20個碳原子。在一實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在一實施方案中，烷基基團含有1-8個碳原子；在另一實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子；在又一實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子；還在一實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子。烷基基團的實例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個不飽和位點，即有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，丙烯基(CH3-CH＝CH-)，氧代的丁烯基(CH3-C(＝O)-CH＝CH-)等等。術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp三鍵。術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。烷氧基基團的實例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)等等。術語“烷氧基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷基和烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。術語“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基團被一個或多個烷氧基基團所取代，其中烷氧基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CH2F，-CHF2，-CF3，-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CH2CF3，-OCH2F，-OCF3等。術語“氰基取代的烷基”，“氰基取代的烷氧基”或“氰基取代的烷氨基”表示烷基基團、烷氧基基團或烷氨基基團被一個或多個氰基所取代。術語“羥基取代的烷基”或“羥基取代的烷氨基”表示烷基基團或烷氨基基團被一個或多個羥基所取代，這樣的實例包含，但并不限于，-CH2OH，-CH2CH2OH，-CH2CH2CH2OH，-CH2C(CH3)2OH，-NHCH2CH2OH，-NHCH(OH)CH2OH等。術語“烷硫基”指C1-10直鏈或支鏈的烷基連接到二價的硫原子上，烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術語“環(huán)烷基”表示含有3-12個碳原子的，單價或多價的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。在一實施方案中，環(huán)烷基包含3-12個碳原子；在另一實施方案中，環(huán)烷基包含3-8個碳原子；在又一實施方案中，環(huán)烷基包含3-6個碳原子。所述環(huán)烷基基團可以獨立地未被取代或被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但并不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)壬基，環(huán)癸基，環(huán)十一烷基，環(huán)十二烷基，等等。術語“環(huán)烯基”表示含有3-12個碳原子的，3-8個碳原子的或3-6個碳原子的，單價或多價的，非芳香族的單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系，至少包含一個碳碳雙鍵。術語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)”在此處可交換使用，都是指包含3-12個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)中不包含芳香環(huán)，且至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(＝O)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成N-氧化合物。雜環(huán)基的實例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基(如2-吡咯烷基)，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基(2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，嗎啉基，硫代嗎啉基，(1-氧代)-硫代嗎啉基，(1,1-二氧代)-硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，四氫吡啶基。雜環(huán)基中-CH2-基團被-C(＝O)-取代的實例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實例包括，但不限于，環(huán)丁砜基，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫什變量應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團并且針對該變量的馬庫什基團定義列舉了“雜環(huán)基”，則應該理解，該“雜環(huán)基”代表連接的亞雜環(huán)基基團。術語“雜環(huán)基烷基”是指雜環(huán)基取代的烷基；其中雜環(huán)基和烷基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術語“n個原子組成的”，其中n是整數(shù)，典型地描述分子中成環(huán)原子的數(shù)目，在所述分子中成環(huán)原子的數(shù)目是n。例如，哌啶基是6個原子組成的雜環(huán)烷基。在本發(fā)明中所使用的術語“不飽和的”表示基團中含有一個或多個不飽和度。術語“雜原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N(像3,4-二氫-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。術語“芳基”表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)，且有一個或多個附著點與分子的其余部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基，茚基，萘基和蒽。所述芳基基團可以獨立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。術語“雜芳基”表示含有5-12個環(huán)原子，或5-10個環(huán)原子，或5-6個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)體系，其中至少一個環(huán)體系是芳香族的，且至少一個環(huán)體系包含一個或多個雜原子，其中每一個環(huán)體系包含5-7個原子組成的環(huán)，且有一個或多個附著點與分子其余部分相連。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環(huán)”或“雜芳族化合物”交換使用。所述雜芳基基團任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，5-10個原子組成的雜芳基包含1，2，3或4個獨立選自O，S和N的雜原子。雜芳基基團的實例包括，但并不限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基(如3-噠嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基，異噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，吡嗪基，1,3,5-三嗪基，嘧啶酮基，吡啶酮基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氫呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，等等。術語“吡唑基”是指1H-吡唑-1-基，1H-吡唑-3-基，1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-5-基。術語“雜芳基烷基”表示烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中烷基基團和雜芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于吡啶-2-基甲基，吡啶-2-基乙基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，嘧啶-2-基甲基，嘧啶-2-基乙基，嘧啶-2-基丙基，嘧啶-4-基甲基，嘧啶-5-基甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-基甲基，噻唑-5-基甲基，咪唑-2-基甲基，咪唑-2-基乙基，吡嗪-2-基甲基，等等。術語“雜芳基環(huán)烷基”表示環(huán)烷基基團被一個或多個雜芳基基團所取代，其中環(huán)烷基基團和雜芳基基團具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實例包括，但并不限于(吡啶-2-基)環(huán)丙基，(吡啶-3-基)環(huán)丙基，(吡啶-4-基)環(huán)丙基，(嘧啶-2-基)環(huán)丙基，(嘧啶-4-基)環(huán)丙基，(嘧啶-5-基)環(huán)丙基，等等。術語“羧基”，無論是單獨使用還是和其他術語連用，如“羧烷基”，表示-CO2H。術語“烷基氨基”或“烷氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團分別獨立地被一個或兩個烷基基團所取代。其中一些實施例是，烷基氨基是一個或兩個C1-6烷基連接到氮原子上的較低級的烷基氨基基團。另外一些實施例是，烷基氨基是C1-3的較低級的烷基氨基基團。合適的烷基氨基基團可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。術語“烷氧基烷氨基”是指烷氨基被一個或多個烷氧基所取代，其中烷氧基和烷氨基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術語“烷氨基烷氨基”是指烷氨基被一個或多個烷氨基所取代，其中烷氨基基團具有如本發(fā)明所述的含義。這樣的實例包括，但不限于-NHCH2NHCH3，-NHCH2NHCH2CH3，-NHCH2CH2N(CH3)2，-N(CH3)CH2CH2NHCH2CH3等。術語“烷氨基烷基”表示烷基基團被一個或多個烷氨基基團所取代，其中烷基基團和烷氨基基團具有如本發(fā)明所述的含義。術語“氨基烷基”或“氨基取代的烷基”包括被一個或多個氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團。其中一些實施例是，氨基烷基是被一個或多個氨基基團所取代的C1-6“較低級的氨基烷基”。本發(fā)明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內(nèi)轉化為式(III)或(V)所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉化為母體結構的影響。本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里的一個化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal.,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345。“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個化合物的代謝產(chǎn)物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗的方法進行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過給藥化合物經(jīng)過氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文獻：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團反應形成的無機酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過適當?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構思了任何所包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當?shù)?、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。如本發(fā)明所使用的術語“治療”任何疾病或病癥，在其中一些實施方案中，“治療”指改善疾病或病癥(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括可能不為患者所察覺的身體參數(shù)。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)生或惡化。本發(fā)明所使用的“炎性疾病”是指由于過度或失控的炎性響應所導致的過度的炎性癥狀、宿主組織損害或組織功能喪失的任何疾病，紊亂或癥狀。“炎性疾病”還指受白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性介導的病理學狀態(tài)。本發(fā)明所使用的“炎癥”是指由組織受損或破壞引起的局部保護性響應，它用于破壞、稀釋或隔開(隔絕)有害的物質(zhì)和受損的組織。炎癥與白細胞流入和/或嗜中性粒細胞趨化性有顯著的聯(lián)系。炎癥可以產(chǎn)生于病原性生物體和病毒的感染以及非傳染性方式，如心肌梗塞或中風后的創(chuàng)傷或再灌注，對外來抗原的免疫應答和自身免疫應答。因此，可以用本發(fā)明公開化合物治療的炎性疾病包括：與特異性防御系統(tǒng)反應以及非特異性防御系統(tǒng)反應相關的疾病。本發(fā)明所使用的“自體免疫疾病”或“自身免疫性疾病”是指與體液或細胞介導的對身體自身組分應答相關的組織損傷的任意疾病的集合。自體免疫疾病的實例包括狼瘡，多發(fā)性硬化，肌肉縮性側索硬化，類風濕性關節(jié)炎，銀屑病，I型糖尿病，因器官移植導致的并發(fā)癥，異物移植，糖尿病，癌癥，哮喘，特應性皮炎，自身免疫性甲狀腺病，潰瘍性結腸炎，克羅恩病，阿爾茨海默病，白血病和淋巴瘤。如本發(fā)明所使用的“關節(jié)炎疾病”是指以可歸因于各種病因?qū)W的關節(jié)炎性損傷為特征的任意疾病。如本發(fā)明所使用的“皮炎”是指以可歸因于各種病因?qū)W的皮膚炎癥為特征的皮膚疾病的大家族中的任意一種。如本發(fā)明所使用的“移植排斥”是指以移植或周圍組織的功能喪失、疼痛、腫脹、白細胞增多和血小板減少為特征的對抗移植組織，如器官或細胞(如骨髓)的任意免疫反應。本發(fā)明的治療方法包括用于治療與炎性細胞活化相關的疾病的方法。術語“癌癥”和“癌的”是指或描述患者中通常以失控的細胞生長為特征的生理學病癥?！澳[瘤”包含一種或多種癌細胞。癌癥的實例包括但不限于癌(carcinoma)、淋巴瘤、胚細胞瘤、肉瘤和白血病，或惡性淋巴增殖性疾病(lymphoidmalignancies)。此類癌癥的更具體的實例包括鱗狀細胞癌(如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀癌)、腹膜癌、肝細胞癌(hepatocellularcancer)、胃癌(gastricorstomachcancer)(包括胃腸癌)、胰腺癌、惡性膠質(zhì)瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌(livercancer)、膀胱癌、肝細胞瘤(hepatoma)、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、子宮內(nèi)膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎癌或腎臟癌(kidneyorrenalcancer)、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝臟癌(hepaticcarcinoma)、肛門癌、陰莖癌以及頭頸癌。本發(fā)明所使用的術語“生物標本”是指活體外部的標本，包括但絕不限于，細胞培養(yǎng)或細胞提取；從哺乳動物或其提取物得到的活組織檢查物質(zhì)；血液，唾液，尿液，糞便，精液，眼淚，或其他活組織液體物質(zhì)及其提取物。抑制或調(diào)節(jié)生物標本中激酶活性，特別是BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M激酶活性，可用于所屬領域技術人員公知的多種用途。這樣的用途包括，但絕不限于，輸血法，器官移植，生物標本儲藏和生物鑒定。本發(fā)明化合物的描述本發(fā)明的化合物及其藥物組合物對自體免疫疾病或癌癥的治療有潛在的作用。一方面，本發(fā)明涉及一種雜芳化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學上可接受的鹽或前藥。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中各X，X1，X2，X3和R1具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中各X，X3，R0，R1，L1，Cy，L2，L3，R2，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各Z1、Z2和Z3獨立地為N或CRy；各Ry獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基或鹵代C1-6烷基；其中各X，X3，R0，R1，L1，L2，L3，R2，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：m為0，1或2；q為0，1，2或3；其中各X，X3，R1，L1，L3，R2，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各W1和W2獨立地為N或CR5y；其中各L1，Cy，L2，R2，R3，R4，R5x，R5y和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(IV)所示的化合物或式(IV)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各V、Z2和Z3獨立地為N或CRy；各Ry獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷氨基C1-6烷氨基或鹵代C1-6烷基。其中各L1，R2，R3，R4，R5x，R5y和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V)所示的化合物或式(V)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中各L1，R2，R3，R4，R5x，R5y和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-a)所示的化合物或式(V-a)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：Y為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-b)所示的化合物或式(V-b)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：Y為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-c)所示的化合物或式(V-c)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各Y獨立地為CH或N；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，本發(fā)明涉及一種化合物，其為如式(V-d)所示的化合物或式(V-d)所示化合物的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物以及藥學上可接受的鹽或前藥：其中：各T2和T3獨立地為CH或N；T1為-O-，-S-或-NH-；s為0，1，2，3或4；各R5x，R5y，R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，X為N或CRx；其中Rx具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各X1和X2獨立地為N，CR0或CRx1；條件是X1和X2中至少一個為CRx1；其中各R0和Rx1具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Rx1獨立地為如下子結構式：各Rx1獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義；其中各L1，Cy，L2，L3，R2，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，X3為CR或N；其中R具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，羧基，烷基，烷氧基，烯基或炔基；R任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Rx獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；各Rx獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R0獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基或雜芳基；各R0獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，R1為環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，稠合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基或螺雜雙環(huán)基；R1進一步被一個或多個R5a所取代；R1任選地被一個或多個R5、R5x或R5y所取代；其中各R5、R5x、R5y和R5a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各L1獨立地為-O-，-N(R1a)-，-S(＝O)p-，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(R1a)-，-S(＝O)p-N(R1a)-，-(CRmRw)g-或-(CRmRw)n-CR1a＝CR1a-(CRmRw)n-；各L1獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R1a，Rm，Rw，R5，p，g和n具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各L2獨立地為一個鍵，-O-，-N(R1a)-，-CH2-N(R1a)-，-CH(CH3)-N(R1a)-，-C(CH3)2-N(R1a)-，-C(＝O)-N(R1a)-或-S(＝O)p-N(R1a)-；各L2獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R1a，R5和p具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各L3獨立地為-C(＝O)-或-S(＝O)2-。其中一些實施方案是，各Cy獨立地為環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，芳基，雜芳基，稠合雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基，螺雙環(huán)基或螺雜雙環(huán)基；各Cy獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R2獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，烷基，烯基或炔基；各R2獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R3和R4獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羧基，-(CRmRw)n-NRm1Rw1，烷基，鹵代烷基，烯基，炔基，烷氧基烷基，烷氨基烷基，烷硫基烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，稠合雙環(huán)基，稠合雙環(huán)基烷基，稠合雜雙環(huán)基，稠合雜雙環(huán)基烷基，螺雙環(huán)基，螺雙環(huán)基烷基，螺雜雙環(huán)基或螺雜雙環(huán)基烷基；各R3和R4獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各n，R5，Rm，Rm1，Rw和Rw1具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各n獨立地為0，1，2，3或4。其中一些實施方案是，g為1，2，3或4。其中一些實施方案是，各p獨立地為0，1或2。其中一些實施方案是，各R1a獨立地為氫，氘，烷基，烯基或炔基；各R1a獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Rm和Rw獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，烷基，氰基取代的烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；各Rm和Rw獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各Rm1和Rw1獨立地為氫，烷基，氰基取代的烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基；各Rm1和Rw1獨立任選地被一個或多個R5取代；其中各R5具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，Rm1、Rw1和與之相連的N原子一起形成由3-12個原子組成的雜環(huán)。其中一些實施方案是，各R5獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環(huán)烷基氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基?；?，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氨基，雜環(huán)基?；?，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-烷基-，芳基-烷基-N(R6)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R6)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-烷基-N(R6)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-S(＝O)p-R7，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-N(R6)-S(＝O)p-R7，-(CR8R9)n-COOR10或R11R12N-C(＝O)-烷基-；各R5獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環(huán)烷基氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基酰基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氨基，雜環(huán)基?；?，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-烷基-，芳基-烷基-N(R6)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R6)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-烷基-N(R6)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-S(＝O)p-R7，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-N(R6)-S(＝O)p-R7，-(CR8R9)n-COOR10或R11R12N-C(＝O)-烷基-；各R5x獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，烷基，烯基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷氨基，芳氧基，雜芳基氧基，雜環(huán)基氧基，芳基烷氧基，雜芳基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，烷氨基，烷氨基烷基，烷氨基烷氨基，環(huán)烷基氨基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥基取代的烷基，羥基取代的烷氨基，氰基取代的烷基，氰基取代的烷氧基，氰基取代的烷氨基，氨基取代的烷基，烷基?；?，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氨基，雜環(huán)基?；?，芳基，芳基烷基，芳氨基，雜芳基，雜芳基烷基，雜芳基氨基，NH2-C(＝O)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R6)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R6)-烷基-，芳基-烷基-N(R6)-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-N(R6)-，烷基-N(R6)-C(＝O)-烷基-N(R6)-，烷基-S(＝O)2-，烷基-S(＝O)2-烷基-，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-S(＝O)p-R7，-(CH2)n-N(R6)-(CH2)n-N(R6)-S(＝O)p-R7，-(CR8R9)n-COOR10或R11R12N-C(＝O)-烷基-；各R5y獨立任選地被一個或多個R13所取代；其中各R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R5a獨立地為雜芳基烷基或雜芳基環(huán)烷基；各R5a獨立任選地被一個或多個R14，R14x或R14y所取代；其中各R14，R14x和R14y具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R6，R7，R8，R9和R10獨立地為氫，氘，烷基，烯基或炔基。其中一些實施方案是，各R11和R12獨立地為氫，氘，烷基，氰基取代的烷基，鹵代烷基，烷氧基烷基，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基。其中一些實施方案是，R11、R12和與之相連的N原子一起形成由3-12個原子組成的雜環(huán)。其中一些實施方案是，各R13獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基-C(＝O)-，氰基取代的烷基-C(＝O)-，烷氨基，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R13a)-烷基-，鹵代烷基，羥基取代的烷基，氰基取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或雜芳基；其中各R13a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R14獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基-C(＝O)-，氰基取代的烷基-C(＝O)-，烷氨基，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R13a)-烷基-，鹵代烷基，羥基取代的烷基，氰基取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或雜芳基；其中各R13a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R14x獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基-C(＝O)-，氰基取代的烷基-C(＝O)-，烷氨基，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R13a)-烷基-，鹵代烷基，羥基取代的烷基，氰基取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或雜芳基；其中各R13a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，各R14y獨立地為氫，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，羥基，硝基，氨基，羧基，氧代(＝O)，烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷基-C(＝O)-，氰基取代的烷基-C(＝O)-，烷氨基，NH2-S(＝O)2-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-，NH2-S(＝O)2-烷基-，烷基-N(R13a)-S(＝O)2-烷基-，烷基-S(＝O)2-N(R13a)-烷基-，鹵代烷基，羥基取代的烷基，氰基取代的烷基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基或雜芳基；其中各R13a具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實施方案是，當R14x和R14y連接在同一個碳原子上時，R14x和R14y連同碳原子一起任選地形成3-12個原子組成的環(huán)。其中一些實施方案是，各R13a獨立地為氫，氘，烷基，烯基或炔基。本發(fā)明還包含本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療自體免疫疾病或增殖性疾病，包括那些本發(fā)明所描述的。本發(fā)明的化合物同樣用于生產(chǎn)一種醫(yī)藥品用來減輕，阻止，控制或治療由BLK，JAK1，JAK2，JAK3，BTK，BMX，TEC，ITK，TXK，HER2，HER4，EGFR或EGFRT790M所介導的病癥。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所代表的化合物與至少一個藥學上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結合所需的有效治療用量。本發(fā)明同樣包含治療患者自體免疫疾病或增殖性疾病，或?qū)Υ瞬“Y敏感的方法，該方法包含使用式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所代表化合物的治療有效量對患者進行治療。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構體，幾何異構體，互變異構體，消旋體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，代謝前體，鹽和藥學上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學或毒理學地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動物有關。本發(fā)明的化合物的鹽，還包括用于制備或純化式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示化合物的中間體或式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。可藥用的酸加成鹽可與無機酸和有機酸形成，例如乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可以由其衍生得到鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、磺基水楊酸等?？伤幱脡A加成鹽可與無機堿和有機堿形成?？梢杂善溲苌玫禁}的無機堿包括，例如銨鹽和周期表的I族至XII族的金屬。在某些實施方案中，該鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機堿包括伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機胺包括，例如，異丙胺、芐星青霉素(benzathine)、膽堿鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。本發(fā)明的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合成。一般而言，該類鹽可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學計量量的適宜堿(如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學計量量的適宜酸反應來進行制備。該類反應通常在水或有機溶劑或二者的混合物中進行。一般地，在適當?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在例如"Remington′sPharmaceuticalSciences"，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1985；和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse)”，StahlandWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。另外，本發(fā)明公開的化合物、包括它們的鹽，也可以以它們的水合物形式或包含其溶劑(例如乙醇、DMSO，等等)的形式得到，用于它們的結晶。本發(fā)明公開化合物可以與藥學上可接受的溶劑(包括水)固有地或通過設計形成溶劑化物；因此，本發(fā)明旨在包括溶劑化的和未溶劑化的形式。本發(fā)明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。另一方面，本發(fā)明所述化合物包括同位素富集的本發(fā)明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發(fā)射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分布測定的單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT)，或可用于患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規(guī)技術或本發(fā)明中的實施例和制備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來制備。此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優(yōu)點，這些優(yōu)點是由代謝穩(wěn)定性更高帶來的。例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量需求降低或治療指數(shù)得到改善帶來的。應當理解，本發(fā)明中的氘被看作式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示化合物的取代基?？梢杂猛凰馗患蜃觼矶x該類較重同位素特別是氘的濃度。本發(fā)明所使用的術語“同位素富集因子”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5％的氘摻入)、至少4000(60％的氘摻入)、至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)、至少6000(90％的氘摻入)、至少6333.3(95％的氘摻入)、至少6466.7(97％的氘摻入)、至少6600(99％的氘摻入)或至少6633.3(99.5％的氘摻入)的同位素富集因子。本發(fā)明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d6、DMSO-d6的那些溶劑化物。本發(fā)明化合物的藥物組合物，制劑和給藥本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。本發(fā)明公開的藥物組合物中化合物的量是指能有效檢測到抑制生物樣本或患者體內(nèi)蛋白激酶的量。也應認識到，本發(fā)明的某些化合物可以以游離形式存在用于治療，或者如果適當可以以其藥學上可接受的衍生物的形式存在。藥學上可接受衍生物的一些非限制性的實施方案包括藥學上可接受的前藥，鹽，酯，這些酯的鹽，或者對有需要的患者給藥時能直接或間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。本發(fā)明公開的藥物藥物組合物可制備并包裝為散裝(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示的化合物，然后以粉末或糖漿形式給予患者?；蛘撸景l(fā)明公開的藥物組合物可制備并包裝為單位劑型，其中每個物理上離散的單位含有安全有效量的式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示的化合物。當以單位劑型制備時，本發(fā)明公開的藥物組合物通?？珊?，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本發(fā)明公開的化合物。本發(fā)明所用“藥學上可接受的賦形劑”意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關的藥學上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時必須與藥物組合物的其它成分相容，以避免對患者給藥時會大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會導致不是藥學上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學上可接受的，例如，具有足夠高的純度。合適的藥學上可接受的賦形劑會依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們在組合物中的特定功能來選擇藥學上可接受的賦形劑。例如，可選擇能有助于生產(chǎn)均一劑型的某些藥學上可接受的賦形劑。可選擇能有助于生產(chǎn)穩(wěn)定劑型的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇對患者給藥時有助于攜帶或運輸本發(fā)明公開化合物從身體的一個器官或部分到身體的另一個器官或部分的某些藥學上可接受的賦形劑?？蛇x擇增強患者依從性的某些藥學上可接受的賦形劑。合適的藥學上可接受的賦形劑包括以下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯味劑、掩味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。技術人員可認識到，某些藥學上可接受的賦形劑可提供不止一種功能，并提供可供選擇的功能，這取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他賦形劑。技術人員掌握本領域的知識和技能，以使他們能選擇用于本發(fā)明的適當量的合適的藥學上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術人員可獲得的資源，他們描述藥學上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork中披露了用于配置藥學上可接受的組合物的各種載體，和用于其制備的公知技術，這些文獻各自的內(nèi)容通過引用并入本發(fā)明。除任何諸如因產(chǎn)生任何不期望的生物作用，或以有害方式與藥學上可接受組合物中的任何其它成分發(fā)生相互作用而與本發(fā)明公開化合物不相容的任何常用載體外，關注其應用屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領域技術人員已知的技術和方法來制備。本領域一些常用方法的描述可參見Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。因此，另一方面，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物和藥學上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可以在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制備。本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對患者給藥的劑型。例如，劑型包括那些適合于以下給藥途徑的劑型：(1)口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、酏劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；(2)胃腸外給藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復溶粉末；(3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例如栓劑；(5)吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑；和(6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成口服劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成吸入劑型。在另一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成透皮給藥劑型。還在一實施方案中，本發(fā)明公開的化合物可以配制成局部給藥劑型。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以壓制片、研制片、可咀嚼錠劑、速溶片、復壓片、或腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。腸溶片是用能抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解的物質(zhì)包衣的壓制片，從而防止了活性成分接觸胃的酸性環(huán)境。腸包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、紫膠、氨化紫膠和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。糖衣片為糖衣包圍的壓制片，其可利于掩蓋令人不愉快的味道或氣味并且能防止片劑氧化。薄膜包衣片為用水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜覆蓋的壓制片。薄膜包衣包括，但不限于，羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000和鄰苯二甲酸乙酸纖維素酯。薄膜包衣賦有和糖包衣相同的一般特性。復壓片為經(jīng)過超過一個壓縮周期制備的壓制片，包括多層片、和壓制包衣或干包衣片。片劑劑型可以由呈粉末、結晶或顆粒狀的活性成分單獨的或與本發(fā)明描述的一種或多種載體或賦形劑組合來制備，所述載體和賦形劑包括粘合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑和/或著色劑。增香劑和甜味劑在形成咀嚼片和錠劑時特別有用。示例性的藥學可接受的載體或其組分是糖類，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；合成油；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油和玉米油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸鹽緩沖溶液；乳化劑，例如吐溫類；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖溶液。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以軟膠囊或硬膠囊來提供，其可以由明膠、甲基纖維素、淀粉或海藻酸鈣來制備。所述硬明膠膠囊也稱為干填充膠囊(DFC)，由兩段組成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。軟彈性膠囊(SEC)是軟的、球形殼，比如明膠殼，其通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇塑化。軟明膠殼可以包含防腐劑來預防微生物生長。合適的防腐劑為如本發(fā)明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本發(fā)明提供的液體、半固體和固體劑型可以包囊在膠囊中。合適的液體和半固體劑型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混懸劑。包含這樣的溶液的膠囊可以如在美國專利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的來制備。所述膠囊也可以采用如本領域技術人員已知的涂層，從而改善或維持活性成分的溶出。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸劑、酏劑和糖漿劑。乳劑為二相系統(tǒng)，其中一種液體以小球形式完全分散在另一種液體中，其可以是水包油型或油包水型。乳劑可以包括藥學上可接受的非水液體和溶劑、乳化劑和防腐劑?；鞈覄┛梢园ㄋ帉W上可接受的助懸劑和防腐劑。含水醇溶液可以包括藥學上可接受的縮醛，比如低級烷基醛的二(低級烷基)縮醛，例如乙醛二乙基縮醛；和具有一個或多個羥基的水溶性溶劑，比如丙二醇和乙醇。酏劑是透明的、甜味的水醇溶液。糖漿劑是濃的糖例如蔗糖的水溶液，并且還可以包含防腐劑。對于液體劑型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的藥學上可接受的液體載體例如水稀釋，以精確方便地給藥。其它有用的液體和半固體劑型包括，但不限于包含本發(fā)明提供的活性成分和二級化單-或聚-烷撐二醇的那些劑型，所述單-或聚-烷撐二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550、750指聚乙二醇的近似平均分子量)。這些制劑可以進一步包括一種或多種抗氧劑，比如丁羥甲苯(BHT)、丁羥茴醚(BHA)，沒食子酸丙酯、維生素E、氫醌、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨醇、磷酸、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鈉、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。適當時，可以將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可以將其制備成延長或維持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可以以脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提供。膠束劑型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法來制備。本發(fā)明提供的藥物組合物可以以非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，以重構成液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括稀釋劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學上可接受的載體和賦形劑可以包括有機酸和二氧化碳源。在所有上述劑型中可以使用著色劑和調(diào)味劑。本發(fā)明所公開的化合物也可以與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物結合。這樣的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基天冬酰胺苯酚或棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。此外，本發(fā)明所公開的化合物可以與在實現(xiàn)藥物的控制釋放中使用的一類生物可降解的聚合物結合，例如，聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、脈沖-、控制-、靶向-和程序化釋放形式。本發(fā)明提供的藥物組合物可以與不會損害預期的治療作用的其它活性成分共同配制，或者與補充預期的作用的物質(zhì)共同配制。本發(fā)明提供的藥物組合物可以通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的固體形式。這樣的劑型可以根據(jù)藥物科學領域的技術人員已知的常規(guī)方法來制備(參見Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。預期用于腸胃外給藥的藥物組合物可以包括一種或多種藥學上可接受的載體和賦形劑，包括，但不限于，含水運載體、水混溶性運載體、非水運載體、抗微生物劑或抗微生物生長的防腐劑、穩(wěn)定劑、溶解增強劑、等滲劑、緩沖劑、抗氧劑、局部麻醉劑、助懸劑和分散劑、濕潤劑或乳化劑、絡合劑、多價螯合劑或螯合劑、防凍劑、冷凍保護劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑和惰性氣體。合適的含水運載體包括，但不限于：水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、Ringers注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水運載體包括，但不限于，植物來源的非揮發(fā)油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、豆油、氫化植物油、氫化豆油和椰子油的中鏈甘油三酯、及棕櫚種子油。水混溶性運載體包括，但不限于，乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜。合適的抗微生物劑或防腐劑包括，但不限于，苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯代丁醇、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如芐索氯銨)、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合適的等滲劑包括，但不限于，氯化鈉、甘油和葡萄糖。合適的緩沖劑包括，但不限于，磷酸鹽和檸檬酸鹽。合適的抗氧化劑為如本發(fā)明描述的那些，包括亞硫酸氫鹽和偏亞硫酸氫鈉。合適的局部麻醉劑包括，但不限于鹽酸普魯卡因。合適的助懸劑和分散劑為如本發(fā)明描述的那些，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。合適的乳化劑包括本發(fā)明描述的那些，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯。聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合適的多價螯合劑或螯合劑包括，但不限于EDTA。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，但不限于氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸和乳酸。合適的絡合劑包括，但不限于環(huán)糊精，包括α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺基丁基醚-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚7-β-環(huán)糊精(CyDex,Lenexa,KS)。本發(fā)明提供的藥物組合物可以配制成單劑量或多劑量給藥。所述單劑量制劑被包裝在安瓿劑、小瓶或注射器中。所述多劑量腸胃外制劑必須包含抑菌或抑真菌濃度的抗微生物劑。所有的腸胃外制劑都必須是無菌的，如本領域已知和實踐的。在一實施方案中，藥物組合物以即用型無菌溶液來提供。在另一實施方案中，藥物組合物以無菌干燥可溶性產(chǎn)品提供，包括凍干粉末和皮下注射片劑，其在使用前用運載體重構。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌懸浮液。在又一實施方案中，藥物組合物被配制成使用之前用運載體重構的無菌干燥不可溶性產(chǎn)品。還在一實施方案中，藥物組合物被配制成即用型無菌乳劑。藥物組合物可以配置成混懸劑、固體、半固體或觸變液體，用作植入的貯庫給藥。在一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物分散在固體內(nèi)部基質(zhì)中，其被不溶于體液但允許藥物組合物中的活性成分擴散通過的外部聚合膜所包圍。適合的內(nèi)部基質(zhì)包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龍、增塑的聚對苯二甲酸乙二酯、增塑的聚對苯二甲酸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、親水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝膠、膠原、交聯(lián)聚乙烯醇及教練的部分水解的聚乙酸乙烯酯。適合的外部聚合膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、硅酮橡膠、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯化乙烯與乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、離子交聯(lián)聚合物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于對患者吸入給藥的任何劑型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。在一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于用干粉劑對患者吸入給藥的劑型。在又一實施方案中，本發(fā)明所公開的藥物組合物可以配制成適于通過噴霧器對患者吸入給藥的劑型。通過吸入遞送至肺的干粉組合物通常包含精細粉末狀的本發(fā)明所公開的化合物和一種或多種精細粉末狀的藥學上可接受的賦形劑。特別適合用作干粉劑的藥學上可接受的賦形劑為本領域技術人員所知曉，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和單-、二-和多糖。精細粉末可通過例如微粉化和研磨制備得到。一般來說，尺寸減小的(如微粉化的)化合物可以通過約1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法測量的)來定義。氣霧劑可以通過將本發(fā)明所公開的化合物懸浮或溶解在液化推進劑中配制。適合的推進劑包括氯代烴、烴類和其它液化氣體。代表性的推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷和戊烷。包含本發(fā)明所公開的化合物的氣霧劑通常通過計量劑量吸入器(MDI)對患者給藥。這樣的裝置為本領域技術人員所知曉。氣霧劑可包含額外的、可通過MDIs使用的藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、共溶劑和其它賦形劑，以改善制劑的物理穩(wěn)定性、改善閥門特性、改善溶解性、或者改善口味。適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮保持緊密接觸一段延長的時間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如PharmaceuticalResearch,1986,3(6),318中的一般描述。適合于局部給藥的藥物組合物可以被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。例如，油膏劑、乳膏劑和凝膠劑可以用水或油基質(zhì)，和適合的增稠劑和/或凝膠劑和/或溶劑來配置。這樣的基質(zhì)可以包括，水，和/或油例如液體液體石蠟和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶劑例如聚乙二醇。根據(jù)基質(zhì)性質(zhì)使用的增稠劑和凝膠劑包括軟石蠟、硬脂酸鋁、鯨蠟硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蠟、聚羧乙烯和纖維素衍生物，和/或單硬脂酸甘油脂和/或非離子型乳化劑。洗劑可以用水或油基質(zhì)配制，并且通常也含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑或增稠劑。外用粉劑可以在任意適合的粉基質(zhì)例如滑石粉、乳糖或淀粉的存在下成型。滴劑可以用包含一種或多種分散劑、增溶劑、助懸劑或防腐劑的水或非水基質(zhì)配制而成。局部制劑可以通過在患處每天應用一次或多次來給藥；覆蓋皮膚的封閉敷料優(yōu)先被使用。粘附性儲庫系統(tǒng)可實現(xiàn)連續(xù)或延長的給藥。治療眼睛，或其它器官如嘴巴和皮膚時，可施用作為局部油膏劑或乳膏劑的組合物。當配制為油膏劑時，本發(fā)明所公開的化合物可與石蠟或水溶的油膏劑基質(zhì)一起使用?；蛘?，本發(fā)明所公開的化合物可以與水包油乳膏劑基質(zhì)或水包油基質(zhì)一起配制成乳膏劑。本發(fā)明化合物和組合物的用途本發(fā)明提供使用本發(fā)明所公開的化合物和藥物組合物治療、預防或改善由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由JAK激酶包括JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶行為介導或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種癥狀的方法。JAK激酶可以是JAK1、JAK2、JAK3或TYK2激酶的野生型和/或突變。在一實施方案中，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化合物的藥物組合物，用于治療、預防或改善由不適當?shù)腏AK1激酶行為介導或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由不適當?shù)腏AK1激酶行為介導或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種癥狀。在另一實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種癥狀與不適當?shù)腏AK2激酶行為相關。還在一實施方案中，所述疾病、紊亂或者疾病或紊亂的一種或多種癥狀與不適當?shù)腏AK3激酶行為相關。“不適當?shù)腏AK激酶行為”是指發(fā)生在特定患者身上偏離正常JAK激酶行為的JAK激酶行為。不適當?shù)腏AK激酶行為可以表現(xiàn)為例如活性的不正常增長、或JAK激酶行為時間點和控制上的偏差的形式。這種不適當?shù)募っ感袨樵从?，例如，蛋白激酶的過度表達或突變而導致的不適當或不受控的行為。因此，本發(fā)明提供治療這些疾病和紊亂的方法。同上面的描述相一致，這樣的疾病或紊亂包括但不限于：骨髓增殖性疾病，例如真性紅細胞增多癥(PCV)、特發(fā)性血小板增多癥、特發(fā)性骨髓纖維化(IMF)；白血病，例如髓系白血病包括慢性髓系白血病(CML)、耐伊馬替尼的CML形式、急性髓系白血病(AML)和AML的亞型、急性成巨核細胞白血病(AMKL)；淋巴增殖性疾病，例如骨髓瘤；癌癥包括頭頸部癌、前列腺癌乳癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、腦腫瘤、胰腺癌和腎癌；和與免疫功能紊亂、免疫缺陷、免疫調(diào)節(jié)有關的炎癥性疾病或紊亂、自身免疫性疾病、組織移植排斥、移植物抗宿主病、傷口愈合、腎病、多發(fā)性硬化、甲狀腺炎、I型糖尿病、結節(jié)病、銀屑病、變應性鼻炎、炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎(UC)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)和干眼綜合征(或干燥性角膜結膜炎(KCS))。一方面，本發(fā)明提供一類本發(fā)明所公開的化合物或包含本發(fā)明所公開化合物的藥物組合物，用于預防和/或治療哺乳動物(包括人類)的增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥。在另一方面，本發(fā)明提供一種治療罹患或有風險罹患本文所公開疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療病癥量或有效預防病癥量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在另一方面，本文提供一種治療罹患或有風險罹患增殖性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、炎性疾病或移植排斥的哺乳動物的方法。在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供治療和/或預防易患或患有增殖性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預防增殖性疾病。在特定的實施方案中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預防增殖性疾病的藥品。在特定實例中，增殖性疾病選自癌癥(例如，實體瘤例如子宮平滑肌肉瘤或前列腺癌)、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、白血病(例如，AML、CML、ALL或CLL)和多發(fā)性骨髓瘤。在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有自體免疫疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預防自體免疫疾病。在特定的實施方案中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預防自體免疫疾病的藥品。在特定的實施方案中，自體免疫疾病選自COPD、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、干燥綜合征、銀屑病、I型糖尿病和炎性腸病。在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有過敏性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹、食物過敏和昆蟲毒液過敏。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預防過敏性疾病。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹、食物過敏和昆蟲毒液過敏。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預防過敏性疾病的藥品。在特定的實施方案中，過敏性疾病選自呼吸道過敏性疾病、鼻竇炎、濕疹和麻疹，食物過敏和昆蟲毒液過敏。在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有炎性疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎和銀屑病性關節(jié)炎。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預防炎性疾病。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎和銀屑病性關節(jié)炎。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預防炎性疾病的藥品。在特定的實施方案中，炎性疾病選自炎性腸病、克羅恩病、類風濕性關節(jié)炎、幼年型關節(jié)炎和銀屑病性關節(jié)炎。在另一方面，本文提供治療和/或預防易患或患有移植排斥的哺乳動物的方法，所述方法包括給予有效治療量或有效預防量的一種或多種本文公開的藥物組合物或化合物。在特定實例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，用于治療和/或預防移植排斥。在特定的實施方案中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。另一方面，本文提供一類本文公開的化合物，或包含本文公開化合物的藥物組合物，用于制備治療或預防移植排斥的藥品。在特定實例中，移植排斥是器官移植排斥、組織移植排斥和細胞移植排斥。在另一方面，本文提供一類用作藥物尤其用作治療和/或預防前面所述疾病藥物的本文公開的化合物。也提供使用本文公開化合物制造治療和/或預防前面所述疾病的藥物。本方法的一個特別方案包括給予患有炎癥的受試對象有效量的本發(fā)明公開化合物一段時間，所述時間足以降低受試對象的炎癥水平，并且優(yōu)選終止所述炎癥的進程。該方法的特別實施方案包括給予患有或易患骨類風濕性關節(jié)炎的受試患者有效量的本發(fā)明公開化合物一段時間，所述時間足以分別降低或預防所述患者的關節(jié)炎癥，并且優(yōu)選終止所述炎癥的進程。本方法的另一個特別方案包括給予患有增殖性疾病的受試對象有效量的本發(fā)明公開化合物一段時間，所述時間足以降低受試對象的增殖疾病水平，并且優(yōu)選終止所述增殖性疾病的進程。該方法的特別實施方案包括給予患有癌癥的受試患者有效量的本文公開化合物一段時間，所述時間足以分別降低或預防所述患者的癌癥病征，并且優(yōu)選終止所述癌癥的進程。本發(fā)明還提供使用本發(fā)明所公開的化合物和藥物組合物治療、預防或改善由BTK激酶介導或以其他方式影響的疾病或紊亂或者由BTK激酶介導或以其他方式影響的疾病或紊亂的一種或多種癥狀的方法。本發(fā)明提供治療類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和/或哮喘的方法，本發(fā)明化合物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物和混合物是給予患者的唯一活性劑，并且還包括治療類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和/或哮喘的方法，其中將本發(fā)明化合物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物和混合物與一種或多種其他活性劑聯(lián)合給予患者。本發(fā)明所公開的化合物和藥物組合物是激酶抑制劑，包含Btk抑制劑。這些抑制劑可以用于治療哺乳動物中的一種或多種響應激酶抑制的疾病，包括響應Btk抑制和/或B-細胞增殖抑制的疾病。不希望束縛于任何特定的理論，相信本發(fā)明化合物與Btk的相互作用導致Btk活性的抑制，并因此得到這些化合物的藥學應用。因此，本發(fā)明包括用于治療具有響應Btk活性的抑制和/或抑制B-細胞增殖的疾病的哺乳動物，例如人的方法，該方法包括：向具有這樣的疾病的哺乳動物給藥有效量的至少一種在本文中提供的化學實體?？梢栽趯嶒炆侠缤ㄟ^測定化合物的血液濃度，或理論上通過計算生物利用度，確定有效濃度。除了Btk之外，還可能受到影響的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶。在Btk與疾病有關的范圍內(nèi)，疾病和疾病癥狀的減輕、預防法和預防性治療都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎帽景l(fā)明化合物治療或預防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括風濕性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病性關節(jié)炎、感染性關節(jié)炎、進行性慢性關節(jié)炎、致畸性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、創(chuàng)傷性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、Reiter氏綜合癥、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)，腎小球腎炎(有或沒有腎病綜合癥)，自身免疫性血液系統(tǒng)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎和Crohn氏病)、宿主抗移植物病、同種異體移植物排斥、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Graves’disease)、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活動性肝炎(急性和慢性)、胰腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、皮膚曬傷、血管炎(例如Behcet氏病)、慢性腎功能不全、Stevens-Johnson綜合癥、炎性痛、特發(fā)性脂肪瀉(idiopathicsprue)、惡病質(zhì)、結節(jié)病、Guillain-Barré綜合癥、葡萄膜炎、結膜炎、角膜結膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)性纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合癥、肺氣腫、肺纖維化、矽肺、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)和呼吸道的其他炎性或阻塞性疾病。在一些實施方案中，應答B(yǎng)tk活性和/或B細胞和/或髓樣細胞活性抑制的病癥是癌癥、骨病、變態(tài)反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應。本發(fā)明包括治療患有癌癥、骨病、變態(tài)反應性疾病和/或自身免疫和/或炎性疾病和/或急性炎癥反應的患者的方法，其通過給藥有效量的本發(fā)明化合物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物和混合物。在一些實施方案中，使用本發(fā)明化合物可以影響的病癥和疾病包括但不限于：變態(tài)反應性疾病，包括但不限于濕疹、變應性鼻炎或鼻炎、花粉癥、支氣管哮喘、蕁麻疹(尋麻疹)和食物過敏和其它特應性病癥；自身免疫和/或炎性疾病，包括但不限于銀屑病、克羅恩病、腸易激綜合癥、干燥綜合征、組織移植排斥反應、以及移植器官的超急性排斥反應、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(和相關的腎小球腎炎)、皮肌炎、多發(fā)性硬化、硬皮病、血管炎(ANCA相關和其它血管炎)、自身免疫溶血性疾病及血小板減少性狀態(tài)、肺出血腎炎綜合征(和相關的腎小球腎炎和肺出血)、動脈粥樣硬化、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、艾迪生病、帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿病(1型)、感染性休克、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、再生障礙性貧血、Coeliac病、韋格納肉芽腫、和其中細胞和抗體由個體的自身組織引起并直接對抗個體的自身組織的其它疾?。患毙匝装Y反應，包括但不限于皮膚曬傷、盆腔炎癥性疾病、炎性腸病、尿道炎、葡萄膜炎、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齦炎、闌尾炎、胰腺炎和膽囊炎；癌癥，包括但不限于惡性血液病如B細胞淋巴瘤、和急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性和急性淋巴細胞白血病、多毛細胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、和其他以血液或淋巴系統(tǒng)的癌癥為特征的疾??；和骨病，包括但不限于骨質(zhì)疏松。Btk是已知的淋巴瘤B細胞凋亡的抑制劑。缺陷凋亡有助于人白血病和淋巴瘤的發(fā)病和抗藥性。因此，還提供促進或誘導表達Btk的細胞凋亡的方法，其包括使所述細胞與本發(fā)明化合物及其藥學可接受的鹽、溶劑合物和混合物接觸。聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以作為單獨的活性試劑給藥，或者可以與其它治療劑聯(lián)合給藥，包括具有相同或相似治療活性并且對于此類聯(lián)合給藥確定為安全且有效的其它化合物。一方面，本發(fā)明提供治療、預防或改善疾病或病癥的方法，包括給予安全有效量的包含本發(fā)明公開化合物與一種或多種治療活性劑的聯(lián)合藥物。在一實施方案中，聯(lián)合藥物包含一種或兩種其他治療劑。其它治療劑的實例包括但不限于：抗癌劑，包括化療劑和抗增殖劑；抗炎劑；和免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑。另一方面，本發(fā)明提供包括本發(fā)明化合物和至少一種其它治療劑的產(chǎn)品，可制備成在治療中同時、分別或順序施用的組合。在一實施方案中，治療是針對由JAK激酶活性介導的疾病或病征的治療。在一實施方案中，治療是針對由BTK激酶活性介導的疾病或病征的治療。聯(lián)合制備提供的產(chǎn)品包括存在于同一藥物組合物中包含本文公開化合物和其他治療劑的組合物，或者以不同形式存在的本文公開化合物和其他治療劑，例如，藥盒。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本文公開化合物和另外一種或多種治療劑的藥物組合物。在一實施方案中，藥物組合物可以包含如上所述的藥學上可接受的賦形劑、載體、佐劑或溶媒。另一方面，本發(fā)明提供包含兩種或以上的單獨藥物組合物的藥盒，其中至少一種藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物。在一實施方案中，藥盒包括單獨保持所述組合物的工具，例如容器、分開的瓶或分開的箔盒。這類藥盒的實例是泡罩包裝，其通常用于包裝片劑、膠囊劑等。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物在治療JAK或BTK激酶活性介導的疾病或病征中的用途，其中患者先前(例如在24小時內(nèi))已經(jīng)用其他治療劑進行了治療。本發(fā)明還提供了其他治療劑在治療JAK或BTK激酶活性介導的疾病和病征中的用途，其中患者先前(例如在24小時內(nèi))已經(jīng)用本發(fā)明化合物進行了治療。本文公開化合物可以作為單一活性組分施用或作為例如佐劑，與其它藥物共同施用。所述其它藥物包括，免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、其它抗炎劑，例如用于治療或預防同種異體或異種移植物急性或慢性排斥、炎性、自身免疫性疾病的藥物；或化療劑，例如惡性細胞抗增殖劑。例如，本發(fā)明公開化合物可以與如下活性組分聯(lián)合：鈣神經(jīng)素抑制劑，例如環(huán)孢菌素A或FK506；mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578、AP23573、TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；來氟米特；咪唑立賓；麥考酚酸或鹽；麥考酚酸嗎乙酯；15-脫氧精胍菌素或其免疫抑制同源物、類似物或衍生物；PKC抑制劑，例如WO02/38561或WO03/82859中所述的，例如實施例56或70的化合物；免疫抑制單克隆抗體，例如白細胞受體的單克隆抗體，例如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD8，CD25，CD28，CD40，CD45，CD52，CD58，CD80，CD86或其配體；其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有CTLA4的至少部分胞外域的重組結合分子或其突變體，例如與非CTLA4蛋白質(zhì)序列相連的CTLA4的至少胞外部分或其突變體，例如CTLA4Ig(例如命名為ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y；黏著分子抑制劑，例如LFA-1拮抗劑，ICAM-1或-3拮抗劑，VCAM-4拮抗劑或VLA-4拮抗劑；或化療劑，例如紫杉醇、吉西他濱、順鉑、多柔比星或5-氟尿嘧啶；或抗感染劑。在本發(fā)明公開化合物與其它免疫治療劑/免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化學治療或抗感染治療聯(lián)合給藥的情況下，聯(lián)合給藥的免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化學治療劑或抗感染化合物的劑量當然會根據(jù)所用的聯(lián)合藥物的類型，例如其是否是甾體或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，所用的具體藥物，待治療的病癥等而變化。一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和β2-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)合。β2-腎上腺素受體激動劑的實例包括沙美特羅、沙丁胺醇、福莫特羅、沙甲胺醇、非諾特羅、卡莫特羅、伊坦特羅、那明特羅、克倫特羅、吡布特羅、氟丁特羅、茶丙特羅、頒布特羅、茚達特羅、特布他林，以及它們的鹽，例如沙美特羅的昔萘酸鹽(1-羥基-2-萘甲酸鹽)、沙丁胺醇的硫酸鹽或游離堿、或福莫特羅的富馬酸鹽。在一實施方案中，長效β2-腎上腺素受體激動劑，例如提供有效支氣管擴張達12小時或更長時間的化合物，是優(yōu)選的。β2-腎上腺素受體激動劑可以與藥學上可接受的酸形成鹽的形式。所述藥學上可接受的酸選自硫酸、鹽酸、富馬酸、羥萘甲酸(如1-或3-羥基-2-萘甲酸)、肉桂酸、取代的肉桂酸、三苯基乙酸、氨基磺酸、對氨基苯磺酸、3-(1-萘基)丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羥基苯甲酸、4-氯苯甲酸和4-苯基苯甲酸。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合。合適的皮質(zhì)類固醇是指那些口服和吸入的皮質(zhì)類固醇，及其有抗炎活性的前藥。實例包括甲基潑尼松龍、潑尼松龍(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯(糠酸氟替卡松)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-(2-氧代-四氫呋喃-3S-基)酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-乙基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、倍氯米松酯(如17-丙酸酯或17,21-二丙酸脂)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)、莫米松酯(如糠酸莫米松)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、羅氟萘德(rofleponide)、環(huán)索奈德(ciclesonide)(16α,17-[[(R)-環(huán)己基亞甲基]雙(氧基)]-11β,21-二羥基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541和ST-126。優(yōu)選的皮質(zhì)類固醇包括丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-羰基)氧基]-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯、6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氰基甲酯和6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-17α-(1-甲基環(huán)丙基羰基)氧基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲酯。在一些實施方案中，皮質(zhì)類固醇為6α,9α-二氟-17α-[(2-呋喃羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和非甾體類GR激動劑的聯(lián)合。對轉錄抑制具有選擇性(與轉錄激活相比)、可用于聯(lián)合治療的具有糖皮質(zhì)激素激動活性的非甾體化合物包括那些被涵蓋在下列專利中的化合物：WO03/082827、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009017、WO04/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651和WO03/08277。更多的非甾體化合物在WO2006/000401、WO2006/000398和WO2006/015870中被涵蓋。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和非甾體抗炎藥物(NSAID's)的聯(lián)合。NSAID's的實例包括色甘酸鈉、奈多羅米鈉(nedocromilsodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(如茶堿、PDE4抑制劑、或混合型PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(如孟魯司特)、iNOS抑制劑、胰蛋白酶和彈性蛋白酶抑制劑、β-2整聯(lián)蛋白拮抗劑和腺苷受體激動劑或拮抗劑(如，腺苷2a受體激動劑)、細胞因子拮抗劑(如趨化因子受體拮抗劑，包括CCR3拮抗劑)、細胞因子合成抑制劑、或5-脂氧化酶抑制劑。其中，iNOS(誘導性一氧化氮合酶)抑制劑優(yōu)選口服給藥。iNOS抑制劑的實例包括那些在WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534和WO99/62875中公開的化合物。CCR3抑制劑包括那些在WO02/26722中公開的化合物。在一實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明公開化合物在與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合中的應用，尤其是在吸入劑型中的應用。用于本發(fā)明該方面的PDE4特異性抑制劑可以是已知的抑制PDE4酶或被發(fā)現(xiàn)用作PDE4抑制劑的任何化合物，它們僅僅是PDE4抑制劑，不是抑制PDE家族中其他成員，如PDE3和PDE5的化合物?；衔锇樖?4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸，2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-酮和順式-[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-醇]；也包括順式-4-氰基-4-[3-(環(huán)丙氧基)-4-甲氧基苯基]環(huán)己烷-1-羧酸(也稱西洛司)及其鹽，酯，前藥或物理形式，其在1996年09月03號授予的美國專利US5,552,438中公開，這篇專利和其公開的化合物通過引用整體并入本文。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和抗膽堿能劑的聯(lián)合?？鼓憠A能劑的實例是那些用作毒蕈堿受體拮抗劑的化合物，特別是那些作為M1或M3受體拮抗劑、M1/M3或M2/M3受體雙重拮抗劑或M1/M2/M3受體泛拮抗劑的化合物。吸入給藥的示例化合物包括異丙托銨(例如，作為溴化物，CAS22254-24-6，為商品名售賣)，氧托銨(例如，作為溴化物，CAS30286-75-0)和噻托銨(例如，作為溴化物，CAS136310-93-5，為商品名售賣)；同樣感興趣的還有瑞伐托酯(例如，作為氫溴酸鹽，CAS262586-79-8)和在WO01/04118中公開的LAS-34273?？诜o藥的示例化合物包括哌侖西平(CAS28797-61-7)，達非那新(CAS133099-04-4，或其氫溴酸鹽CAS133099-07-7，以為商品名售賣)，奧昔布寧(CAS5633-20-5，為商品名售賣)，特羅地林(CAS15793-40-5)，托特羅定(CAS124937-51-5，或其酒石酸鹽CAS124937-52-6，為商品名售賣)，奧替銨(例如，作為溴化物，CAS26095-59-0，以為商品名售賣)，曲司氯銨(CAS10405-02-4)和索非那新(CAS242478-37-1，或其琥珀酸鹽CAS242478-38-2，即化合物YM-905，為商品名售賣)。另一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和H1拮抗劑的聯(lián)合。H1拮抗劑的實例包括，但不限于，氨來呫諾(amelexanox)、西斯咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、阿伐斯汀(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、氯馬斯汀(clemastine)、賽克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、賽庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、多西拉敏(doxylamine)、二甲茚(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羥嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、諾伯斯汀(noberastine)、敏克靜(meclizine)、諾爾阿司咪唑(norastemizole)、奧洛他定(olopatadine)、哌西他嗪(picumast)、比拉明(pyrilamine)、普魯米近(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、異丁嗪(trimeprazine)和曲普利啶(triprolidine)，優(yōu)選西替利嗪(cetirizine)、左西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)和非索非那定(fexofenadine)。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物和H3拮抗劑(和/或反激動劑)的聯(lián)合。H3拮抗劑的實例包括那些在WO2004/035556和WO2006/045416中公開的化合物?？捎糜谂c本發(fā)明公開化合物聯(lián)合的其他組胺受體拮抗劑包括H4受體拮抗劑(和/或反激動劑)，例如在Jablonowskietal.,J.Med.Chem.,2003,46:3957-3960中公開的化合物。又一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物，與PDE4抑制劑和β2-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)合。還在一方面，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明公開化合物，與抗膽堿能藥和PDE-4抑制劑的聯(lián)合。以上所述的聯(lián)合可以方便地制備成藥物組合物來使用，因此，包括以上定義的組合與藥學上可接受的賦形劑或載體的藥物組合物代表本發(fā)明的另一個方面。這些聯(lián)合的各化合物可以以單獨的或組合的藥物制劑形式順序給藥或同時給藥。在一個實施例中，各化合物組分是以組合的藥物制劑形式同時給藥的。已知治療劑的適合劑量易于為本領域的技術人員所理解。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含本發(fā)明公開的化合物與其他治療活性劑的聯(lián)合。在一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的聯(lián)合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與β2-腎上腺素受體激動劑的聯(lián)合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與非甾體類GR激動劑的聯(lián)合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與抗膽堿能藥的聯(lián)合。在又一實施方案中，本發(fā)明提供的藥物組合物包含本發(fā)明公開化合物與抗組胺藥的聯(lián)合。在內(nèi)科腫瘤學領域，使用不同治療形式的聯(lián)合來治療癌癥患者是常用手段。在內(nèi)科腫瘤學中，加入到本發(fā)明組合物的一種或多種其它共同治療形式可以是，例如，手術、放療、化療、單轉導抑制劑或調(diào)節(jié)劑(例如，激酶抑制劑或調(diào)節(jié)劑)和/或單抗。本發(fā)明公開化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合，或與其他治療劑，尤其是抗增殖劑的組合中。這樣的抗增殖劑包括，但不限于，芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；組蛋白去乙酰化酶抑制劑；誘導細胞分化過程的化合物；環(huán)氧合酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗腫瘤抗代謝藥；鉑化合物；靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其他抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)磷酸酯酶活性的化合物；戈那瑞林類激動劑；抗雄激素；蛋氨酸氨肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調(diào)節(jié)劑；抗增殖抗體；乙酰肝素酶抑制劑；Ras致癌亞型抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；治療血液腫瘤的藥劑；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺和亞葉酸鈣。本發(fā)明所用術語“芳香酶抑制劑”，是指抑制雌激素產(chǎn)生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睪酮分別轉化成雌酮和雌二醇的化合物。該術語包括，但不限于：甾族化合物，尤其是阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)；以及，特別是非甾族化合物，尤其是氨魯米特(aminoglutethimide)、洛太米特(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)、酮康唑(ketoconazole)、氟氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。依西美坦可以以市售的，如商標為的形式給藥。福美坦(formestane)可以以市售的，如商標為的形式給藥。法倔唑(fadrozole)可以以市售的，如商標為的形式給藥。阿那曲唑(anastrozole)可以以市售的，如商標為的形式給藥。來曲唑(letrozole)可以以市售的，如商標為或的形式給藥。氨魯米特(aminoglutethimide)可以以市售的，如商標為的形式給藥。本發(fā)明包括芳香酶抑制劑化療藥的組合特別用于治療激素受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。本發(fā)明所用術語“抗雌激素”，是指在雌激素受體水平拮抗雌激素效用的化合物。該術語包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifenehydrochloride)。他莫昔芬(tamoxifen)可以以市售的，如商標為的形式給藥。雷洛昔芬鹽酸鹽(raloxifenehydrochloride)可以以市售的，如商標為的形式給藥。氟維司群(fulvestrant)可以以美國專利US4,659,516中公開的劑型，或者市售的，如商標為的形式給藥。本發(fā)明包括抗雌激素化療藥的組合特別用于治療雌激素受體呈陽性的腫瘤，如乳腺腫瘤。本發(fā)明所用術語“抗雄激素”是指任何能抑制雄性激素生物學作用的物質(zhì)，它包括，但不限于，比卡魯胺(bicalutamide，商品名)，其劑型可以按照美國專利US4,636,505來制備。本發(fā)明所用術語“戈那瑞林類激動劑”包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林在美國專利US4,100,274中被公開，可以以市售的，如商標為的形式給藥。阿巴瑞克(abarelix)可以按照美國專利US5,843,901中公開的方法制備劑型。本發(fā)明所用術語“拓撲異構酶I抑制劑”，包括，但不限于拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹堿(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹堿(9-nitrocamptothecin)和大分子喜樹堿共軛化合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以以市售的，如商標為的形式給藥。拓撲替康可以以市售的，如商標為的形式給藥。本發(fā)明所用術語“拓撲異構酶II抑制劑”包括，但不限于蒽環(huán)類化合物，如多柔比星(doxorubicin)，它的脂質(zhì)體劑型，商品名為道諾霉素(daunorubicin)；表柔比星(epirubicin)；伊達比星(idarubicin)；萘莫柔吡星(nemorubicin)；蒽醌類米托蒽醌(mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼毒素類依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。依托泊苷可以以市售的，如商標為的形式給藥。替尼泊苷可以以市售的，如商標為的形式給藥。多柔比星可以以市售的，如商標為或的形式給藥。表柔比星可以以市售的，如商標為的形式給藥。伊達比星可以以市售的，如商標為的形式給藥。米托蒽醌可以以市售的，如商標為的形式給藥。術語“微管活性劑”是指微管穩(wěn)定劑，微波失穩(wěn)劑和微管聚合抑制劑。其包括，但不限于紫杉烷類，如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；長春花生物堿，如長春堿(vinblastine)，尤其是硫酸長春堿，長春新堿，尤其是硫酸長春新堿和長春瑞濱(vinorelbine)；discodermolides；秋水仙堿；以及埃博霉素和其衍生物，如埃博霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以以市售的，如商標為的形式給藥。多西紫杉醇可以以市售的，如商標為的形式給藥。硫酸長春堿可以以市售的，如商標為的形式給藥。硫酸長春新堿可以以市售的，如商標為的形式給藥。Discodermolide可以按照美國專利US5,010,099中公開的方法得到。還包括在WO98/10121、美國專利6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中公開的埃博霉素類衍生物，尤其優(yōu)選埃博霉素A和/或B。本發(fā)明所用術語“烷化劑”包括，但不限于，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝脲(nitrosourea，如BCNU或卡氮芥)。環(huán)磷酰胺可以以市售的，如商標為的形式給藥。異環(huán)磷酰胺可以以市售的，如商標為的形式給藥。術語“組蛋白去乙?；敢种苿被颉癏DAC抑制劑”是指抑制組蛋白去乙?；福揖哂锌乖鲋郴钚缘幕衔?。其包括在WO02/22577中公開的化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2-羥乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其藥學上可接受的鹽。尤其包括辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)。術語“抗腫瘤的抗代謝藥”包括，但不限于，5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)或5-FU；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化試劑，如5-氮胞苷(5-azacytidine)和地西他濱(decitabine)；甲氨蝶呤(methotrexate)和依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，如培美曲塞(pemetrexed)?？ㄅ嗨麨I可以以市售的，如商標為的形式給藥。吉西他濱可以以市售的，如商標為的形式給藥。本術語還包括單克隆抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)，可以以市售的，如商標為的形式給藥。本發(fā)明所用術語“鉑化合物”包括，但不限于卡鉑(carboplatin)、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧沙利鉑(oxaliplatin)?？ㄣK可以以市售的，如商標為的形式給藥。奧沙利鉑可以以市售的，如商標為的形式給藥。本發(fā)明所用術語“靶向/降低蛋白或脂質(zhì)激酶活性、或蛋白或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物，或者其他抗血管生成的化合物”包括，但不限于，蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸抑制劑，或脂質(zhì)激酶抑制劑，例如a)靶向，降低或抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFR)活性的化合物；靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受體的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼(imatinib)，SU101，SU6668、GFB-111等；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體-1(IGF-1R)活性的化合物；靶向、降低或抑制IGF-1R活性的化合物，尤其是抑制IGF-1受體活性的化合物包括那些在專利WO02/092599中公開的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物；g)靶向、降低或者抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物；h)靶向、降低或者抑制C-kit受體酪氨酸激酶(PDGFR家族中的一部分)活性的化合物；靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受體的化合物，包括伊馬替尼(imatinib)等；i)靶向、降低或者抑制c-Abl家族及它們基因融合產(chǎn)物，如BCR-Abl激酶活性的化合物；靶向、降低或者抑制c-Abl家族成員及它們基因融合物的化合物包括N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼、PD180970、AG957、NSC680410、來自ParkeDavis的PD173955；j)靶向、降低或者抑制蛋白激酶C(PKC)和絲/蘇氨酸激酶中Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成員，Pl(3)激酶家族成員，或Pl(3)激酶相關激酶家族成員，和/或細胞周期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員活性的化合物；特別是那些在美國專利US5,093,330中公開的星形孢菌素衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；更多的化合物實例還包括，UCN-01；沙芬戈(safingol)；BAY43-9006；苔蘚抑素1；哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO318220和RO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物，如在WO00/09495中被公開的那些；FTIs；PD184352；或QAN697(一種P13K抑制劑)；k)靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物；靶向、降低或者抑制蛋白酪氨酸激酶抑制劑活性的化合物包括伊馬替尼甲磺酸鹽或酪氨酸磷酸化抑制劑；酪氨酸磷酸化抑制劑優(yōu)選低分子量(Mr<1500)化合物，或其藥學上可接受的鹽，尤其選自芐烯丙二睛類或S-芳基本丙二睛類或雙底物喹啉類的化合物，更進一步選自酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810,AG99,酪氨酸磷酸化抑制劑AG213,酪氨酸磷酸化抑制劑AG1748,酪氨酸磷酸化抑制劑AG490,酪氨酸磷酸化抑制劑B44,酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對映體,酪氨酸磷酸化抑制劑AG555,AG494,酪氨酸磷酸化抑制劑AG556,AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷酯、NSC680410、adaphostin)；和I)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶中表皮生長因子受體家族(EGFR,ErbB2,ErbB3,ErbB4的均或雜二聚體)活性的化合物；靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族的化合物尤其是指能抑制EGF受體家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3、ErbB4，或可以與EGF或EGF相關配體結合的物質(zhì))的化合物，蛋白或抗體，特別是在下列文獻中被概括或具體公開的化合物、蛋白或單抗：WO97/02266(如實施例39)，EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688和WO97/38983，WO96/30347(如CP358774)，WO96/33980(如化合物ZD1839)，WO95/03283(如化合物ZM105180)，曲妥珠單抗(赫賽汀)，西妥昔單抗，易瑞沙，特羅凱，OSI-774，CI-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3，E7.6.3，以及在WO03/013541中被公開的7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物。此外，抗血管生成化合物包括具有其他活性機制(例如，與蛋白或脂質(zhì)激酶抑制不相關)的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。靶向、降低或抑制蛋白或脂質(zhì)激酶活性的化合物是磷酸酶-1抑制劑，磷酸酶2A抑制劑，PTEN抑制劑或CDC25抑制劑，例如岡田酸或其衍生物。誘導細胞分化過程的化合物為維甲酸，α-，γ-或δ-生育酚，α-，γ-或δ-生育三烯酚。本發(fā)明所用術語“環(huán)氧合酶抑制劑”包括，但不限于，Cox-2抑制劑，5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和其衍生物，如塞來考昔羅非考昔艾托考昔、伐地考昔，或者5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸或蘆米考昔。本發(fā)明所用術語“雙膦酸鹽”包括，但不限于，依替膦酸、氯膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。依替膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。氯膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。替魯膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；帕米膦酸(Pamidronicacid)可以以市售的，如商品名為阿可達TM(AREDIATM)的形式給藥；阿侖膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；伊班膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；利塞膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥；唑來膦酸可以以市售的，如商品名為的形式給藥。術語“mTOR抑制劑”是指抑制哺乳動物雷帕霉素(mTOR)靶蛋白，具有抗增殖活性的化合物，例如西羅莫司(sirolimus，)，依維莫司(CERTICANTM)，CCI-779和ABT578。本發(fā)明所用術語“乙酰肝素酶抑制劑”是指，靶向、降低或抑制乙酰硫酸肝素降解的化合物。本術語包括，但不限PI-88。本發(fā)明所用術語“生物反應調(diào)節(jié)劑”是指淋巴因子或干擾素，例如干擾素γ。本發(fā)明所用術語“Ras致癌亞型(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)抑制劑”是指靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法尼基轉移酶抑制劑”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。本發(fā)明所用術語“端粒酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是指抑制端粒酶受體的化合物，例如端粒霉素。本發(fā)明所用術語“蛋氨酸氨肽酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋氨酸氨肽酶活性的化合物包括bengamide或其衍生物。本發(fā)明所用術語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括PS-341和MLN341。本發(fā)明所用術語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或“MMPinhibitor”包括，但不限于，膠原蛋白肽類和非肽類抑制劑，四環(huán)素衍生物，如氧肟酸肽類抑制劑巴馬司他(batimastat)和它的口服生物等效同系物馬立馬司他(marimastat、BB-2516)，普馬司他(prinomastat、AG3340)，美他司他(metastat、NSC683551)，BMS-279251，BAY12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。本發(fā)明所用術語“用來治療血液腫瘤的試劑”包括，但不限于，F(xiàn)MS-樣酪氨酸激酶抑制劑。靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物；干擾素，1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制劑，如靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的化合物尤其指抑制Flt-3受體激酶家族成員的化合物，蛋白或抗體，例如PKC412，米哚妥林(midostaurin)，星形孢菌素衍生物，SU11248和MLN518。本發(fā)明所用術語“HSP90抑制劑”包括，但不限于靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物；通過泛素蛋白體酶途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物尤其是指抑制HSP90的內(nèi)源性ATP酶活性的化合物，蛋白或抗體，例如，17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)，其他格爾德霉素相關的化合物，赤殼菌素和HDAC抑制劑。本發(fā)明所用術語“抗增殖抗體”包括，但不限于，曲妥珠單抗(HERCEPTINTM)，曲妥珠單抗-DM1，厄洛替尼(TARCEVATM)，貝伐單抗(AVASTINTM)，利妥昔單抗PR064553(anti-CD40)和2C4抗體?？贵w意指完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2個完整的抗體形成的多特異性抗體和抗體片段(只要他們具有期望的生物活性)。對于急性髓細胞樣白血病(AML)的治療來講，可以將本發(fā)明公開化合物與標準的白血病療法聯(lián)合使用，尤其是與用于AML治療的療法聯(lián)合使用。具體來講，可以將本發(fā)明公開化合物與例如法呢基轉移酶抑制劑和/或其他用于AML治療的藥物如柔紅霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑和PKC412聯(lián)合給藥。本發(fā)明公開的化合物也可以有利地用在與其他化合物的組合、或與其他治療劑的組合中，尤其是其他抗瘧劑。這樣的抗瘧劑包括，但不限于氯胍(proguanil)、氯丙胍(chlorproguanil)、甲氧芐啶(trimethoprim)、氯喹(chloroquine)、甲氟喹(mefloquine)、本芴醇(lumefantrine)、阿托伐醌(atovaquone)、乙胺嘧啶-磺胺(pyrimethamine-sulfadoxine)、乙胺嘧啶-氯苯(pyrimethamine-dapsone)、鹵泛群(halofantrine)、奎寧(quinine)、奎尼丁(quinidine)、阿莫地喹(amodiaquine)、阿莫吡喹(amopyroquine)、磺胺類藥物、青蒿素、阿替夫林(arteflene)、蒿甲醚、青蒿琥酯、伯氨喹、吸入NO、L-精氨酸、二丙烯三胺NONO酯(NOdonor)、羅格列酮(PPARy激動劑)、活性炭、促紅細胞生成素、左旋咪唑、和咯萘啶。本發(fā)明公開的化合物也可以有利地用于與其他化合物的組合、或其他治療劑的組合中，例如治療利什曼病、錐蟲病、弓形體病和腦囊蟲病的其他治療劑。這樣的藥劑包括，但不限于硫酸氯喹、阿托伐醌-氯胍、蒿甲醚-本芴醇、硫酸奎寧、青蒿琥酯、奎寧、強力霉素(doxycycline)、克林霉素(clindamycin)、葡甲胺銻(meglumineantimoniate)、葡萄糖酸銻鈉(sodiumstibogluconate)、米替福新(miltefosine)、酮康唑(ketoconazole)、噴他脒(pentamidine)、兩性霉素B(AmB)、AmB脂質(zhì)體、巴龍霉素(paromomycine)、依氟鳥氨酸(eflornithine)、硝呋莫司(nifurtimox)、蘇拉明(suramin)、美拉胂醇(melarsoprol)、潑尼松龍(prednisolone)、苯并咪唑、磺胺嘧啶、乙胺嘧啶、增效磺胺甲基異惡唑、新諾明、阿奇霉素(azitromycin)、阿托伐醌、地塞米松、吡喹酮、阿苯達唑(albendazole)、β-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮類藥、大環(huán)內(nèi)酯類藥、氨基糖苷類藥、磺胺嘧啶和乙胺嘧啶。由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構及其制備可以從標準著作“TheMerckIndex(默克索引)”的現(xiàn)行版本(例如M.J.O’Neil等人編‘TheMerckIndex’，第13版，MerckResearchLaboratories，2001)或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMSWorldPublications))中獲知。以上所述的、可以與本發(fā)明公開化合物組合使用的化合物，可以由本領域技術人員，按照上述文獻所記載的方法制備和給藥。本發(fā)明公開的化合物還可以與治療過程聯(lián)合，提高療效。例如，給予激素治療或者特殊的放射治療。本發(fā)明公開的化合物尤其被用作放射增敏劑，特別用于對那些放射治療敏感性弱地腫瘤治療?！奥?lián)合”表示在單個劑量單位形式中的固定聯(lián)合或用于聯(lián)合給藥的部分的藥盒，其中本發(fā)明公開的化合物和聯(lián)合伴侶可以在同一時間獨立施用或者可以在一定的時間間隔內(nèi)分別施用，特別是使聯(lián)合伴侶表現(xiàn)出合作、例如協(xié)同作用。如本文所用的術語“共同給藥”或“聯(lián)合給藥”等意欲囊括將所選的聯(lián)合伴侶施用于需要其的單個個體(例如患者)，并且意欲包括其中物質(zhì)不必通過相同給藥途徑或同時給藥的治療方案。如本文所用的術語“藥物聯(lián)合”表示將一種以上活性成分混合或聯(lián)合所得到的產(chǎn)品，并且既包括活性成分的固定聯(lián)合也包括非固定聯(lián)合。術語“固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶以單一實體或劑量的形式同時施用于患者。術語“非固定聯(lián)合”表示活性成分如本發(fā)明公開的化合物，和聯(lián)合伴侶均作為單獨實體同時、共同或無特定時間限制地先后對患者給藥，其中該給藥方式在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的治療有效水平。后者還適用于雞尾酒療法，例如施用三種或更多種活性成分。治療方法在一實施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實施方案包括通過對有需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，來治療上面所提到疾病的方法。在一實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服給藥、胃腸外給藥、透皮給藥和直腸給藥。典型的胃腸外給藥是指通過注射或輸注給藥，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)和皮下注射或輸注給藥。局部給藥包括施用于皮膚以及眼內(nèi)、耳、陰道內(nèi)、吸入和鼻內(nèi)給藥。在一個實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是口服給藥。在另一實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以是吸入給藥。還有一實施例中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物可以是經(jīng)鼻內(nèi)給藥。在一實施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可以一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時間段內(nèi)，在不同的時間間隔給藥若干次。例如，每天給藥一次、兩次、三次或四次。在一實施方案中，每天給藥一次。在又一實施方案中，每天給藥兩次。可以給藥直至達到想要的治療效果或無限期地維持想要的治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決于該化合物的藥代動力學性質(zhì)，例如稀釋、分布和半衰期，這些可以由技術人員測定。此外，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實施該方案的持續(xù)時間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴重程度、被治療患者的年齡和身體狀況、被治療患者的醫(yī)療史、同時療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術人員知識和經(jīng)驗范圍內(nèi)的因素。這樣的技術人員還應該理解，對于個體患者對給藥方案的反應，或隨著時間推移個體患者需要變化時，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。本發(fā)明公開化合物可以與一種或多種其它治療劑同時，或在其之前或之后給藥。本發(fā)明化合物可以與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之以同一藥物組合物形式給藥。對于約50-70kg的個體，本發(fā)明公開藥物組合物和聯(lián)合物可以是含有約1-1000mg、或約1-500mg、或約1-250mg、或約1-150mg、或約0.5-100mg、或約1-50mg活性成分的單位劑量形式。化合物、藥物組合物或其聯(lián)合物的治療有效量是取決于個體的物種、體重、年齡及個體情況、被治療的疾病(disorder)或疾病(disease)或其嚴重程度。具備常用技能的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易決定預防、治療或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)發(fā)展過程中所需各活性成分的有效量。以上所引用的劑量特性已在采用有利的哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴)或其離體器官、組織及標本的體外及體內(nèi)試驗中證實。本發(fā)明公開化合物以溶液，例如水溶液形式在體外使用，也可以例如懸浮液或水溶液形式在體內(nèi)的腸內(nèi)，胃腸外，尤其是靜脈內(nèi)使用。在一實施方案中，本發(fā)明公開化合物的治療有效劑量為每天約0.1mg至約2,000mg。其藥物組合物應當提供約0.1mg至約2,000mg劑量的該化合物。在一特定實施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約1mg至約2,000mg，約10mg至約1,000mg，約20mg至約500mg，或約25mg至約250mg的主要活性成分或每劑量單位形式中各主要成分的組合。在一特定實施方案中，制備的藥物劑量單位形式能提供約10mg，20mg，25mg，50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg或2000mg主要活性成分。此外，本發(fā)明公開的化合物可以以前藥形式給藥。在本發(fā)明中，本發(fā)明公開化合物的“前藥”是對患者給藥時，最終能在體內(nèi)釋放出本發(fā)明公開化合物的功能性衍生物。以前藥形式給予本發(fā)明公開的化合物時，本領域技術人員可實施下列方式中的一種及以上：(a)變更化合物的體內(nèi)起效時間；(b)變更化合物的體內(nèi)作用持續(xù)時間；(c)變更化合物的體內(nèi)輸送或分布；(d)變更化合物的體內(nèi)溶解度；及(e)克服化合物所面臨的副作用或其他難點。用于制備前藥的典型的功能性衍生物，包含在體內(nèi)以化學方式或酶的方式裂解的化合物的變體。包含制備磷酸鹽、酰胺、酯、硫代酯、碳酸鹽及氨基甲酸鹽的這些變體對本領域技術人員來講是眾所周知的。一般合成過程一般地，本發(fā)明的化合物可以通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)或式(V-d)所示。下面的反應方案和實施例用于進一步舉例說明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領域的技術人員將認識到：本發(fā)明所描述的化學反應可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當?shù)谋Ｗo干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻獥l件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應或已知的反應條件也公認地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于商品供應商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用時都沒有經(jīng)過進一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠，廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司和青島海洋化工廠購買得到。無水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過金屬鈉回流干燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一干燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠(300-400目)購于青島海洋化工廠。核磁共振氫譜的測試條件是：室溫條件下，布魯克(Bruker)400MHz或600MHz的核磁儀，以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作為參照標準。當出現(xiàn)多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰)，d(doublet，雙峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，寬峰)，dd(doubletofdoublets，雙二重峰)，ddd(doubletofdoubletofdoublets,雙二倍二重峰)，dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲(Hz)表示。低分辨率質(zhì)譜(MS)數(shù)據(jù)測定的條件是：Agilent6120QuadrupoleHPLC-MS(柱子型號：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5μm,6min,流速為0.6mL/min，流動相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV檢測，用電噴霧電離模式(ESI)?；衔锛兌鹊谋碚鞣绞綖椋篈gilent1260制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)或CalesepPump250制備型高效液相色譜(Pre-HPLC)(柱子型號：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV檢測。下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：HPLC高效液相色譜；H2O水；MeOH,CH3OH甲醇；CD3OD氘代甲醇；EtOH,ethanol乙醇；HCOOH甲酸；CH3CN,MeCN乙腈；DCM,CH2Cl2二氯甲烷；CHCl3氯仿，三氯甲烷；CDCl3氘代氯仿；Cyclohexane環(huán)己烷；CDIN,N'-羰基二咪唑；Cs2CO3碳酸銫；DAST二乙胺基三氟化硫；DCC二環(huán)己基碳二亞胺；DMSO二甲基亞砜；DIEA,DIPEAN,N-二異丙基乙胺；DMFN,N-二甲基甲酰胺；DME二甲醚；Et3N,TEA,NEt3三乙胺；EtOAc乙酸乙酯；PE石油醚；EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；HOBT1-羥基苯并三唑；HATU2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；LiOH氫氧化鋰；NaH氫化鈉；NaOH氫氧化鈉；NaHCO3碳酸氫鈉；Na2SO4硫酸鈉；KOH氫氧化鉀；KI碘化鉀；K2CO3碳酸鉀；KOAc醋酸鉀；HCl氯化氫；H2SO4硫酸；TFA三氟乙酸；THF四氫呋喃；Pd/C鈀碳；SEMCl2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯；TsCl對甲苯磺酰氯；Pd(dppf)Cl2[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀；Xantphos4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽；X-Phos2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯；DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；g克；mg毫克；mol摩爾；mmol毫摩爾；h小時；min分鐘；L升；mL,ml毫升；r.t,RT室溫；Rt保留時間；HEPES羥乙基哌嗪乙硫磺酸；Brij-35十二烷基聚乙二醇醚；DTT二硫蘇糖醇；EDTA乙二胺四乙酸；EGFR表皮生長因子受體；BTK布魯頓酪氨酸激酶；EGFRT790M表皮生長因子受體T790M突變體；PeptideFAM-P22熒光素標記肽22；ATP三磷酸腺苷；96-wellplate96孔板；384-wellplate384孔板；Staurosporine星孢菌素；CoatingReagent#3#3被膜劑。合成方法一化合物1可以通過合成方法一制備得到，其中X1，X3，X，Z1，Z2，Z3和R1具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?-1在堿(如：氫化鈉，叔丁醇鉀等)作用下與SEMCl反應得到化合物1-2；化合物1-2與化合物1-3通過金屬(如：銅(0)，銅(I)，銅(II)，鈀(0)，Ni(0)等)催化，在堿(如：碳酸鉀，碳酸銫，磷酸鉀等)催化，反應生成化合物1-4；化合物1-4在極性溶劑(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，與碘化試劑反應得到化合物1-5；化合物1-5與化合物R1-B(OH)2在過渡金屬催化下發(fā)生Suzuki交叉偶聯(lián)反應，得到化合物1-6；化合物1-6通過催化加氫得到化合物1-7；化合物1-7在堿(如：三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀等)作用下與酰氯反應生成化合物1-8；化合物1-8在酸性條件下(如：三氟乙酸，氯化氫等)反應后，濃縮溶劑，再在堿性條件下(如：乙二胺，三乙胺，氫氧化鈉，碳酸氫鈉等)反應，得到目標化合物1。合成方法二化合物2可以通過合成方法二制備得到，其中X1，X3，X，L1，Z1，Z2，Z3，R1，R2，R3和R4具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?-2與化合物2-1通過金屬(如：銅(0)，銅(I)，銅(II)，鈀(0)，Ni(0)等)催化，在堿(如：碳酸鉀，碳酸銫，磷酸鉀等)的作用下反應生成化合物2-2；化合物2-2在極性溶劑(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，與碘化試劑反應得到化合物2-3；化合物2-3通過催化氫化得到苯胺類化合物，然后在堿(如：三乙胺，二異丙基乙胺，碳酸鉀等)作用下與酰氯反應生成化合物2-4；化合物2-4與化合物R1-B(OH)2在過渡金屬催化下發(fā)生Suzuki交叉偶聯(lián)反應得到化合物2-5；化合物2-5在酸性條件下(如：三氟乙酸，氯化氫等)反應后，濃縮溶劑，再在堿性條件下(如：乙二胺，三乙胺，氫氧化鈉，碳酸氫鈉等)反應，得到目標化合物2。合成方法三化合物3可以通過合成方法三制備得到，其中X，X3，R5和R5a具有如本發(fā)明所述的含義?；衔?-1在堿(如：氫化鈉，叔丁醇鉀等)作用下與SEMCl反應得到化合物3-2；化合物3-2在極性溶劑(如：DMSO，DMF，丙酮等)中，與溴化試劑反應得到化合物3-3；化合物3-3與化合物N-(3-羥基苯基)丙烯酰胺反應得到化合物3-4；1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯衍生物3-5與化合物3-6反應得到化合物3-7；化合物3-4與化合物3-7反應得到化合物3-8；化合物3-8在酸性條件下(如：三氟乙酸，氯化氫等)反應后，濃縮溶劑，再在堿性條件下(如：乙二胺，三乙胺，氫氧化鈉，碳酸氫鈉等)反應，得到目標化合物3。實施例實施例1N-(3-((7-(1-(吡啶-2-亞甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成冰浴下，向1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(100mg,0.52mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氫化鈉(60％,51mg,1.28mmol)，室溫攪拌30分鐘后，加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(160mg,0.63mmol)，繼續(xù)室溫攪拌20小時，加飽和氯化銨溶液(15mL)淬滅，二氯甲烷(20mL×3)萃取，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到76mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：51.70％。MS(ESI,pos.ion)m/z:286.20[M+1]+。步驟2：化合物2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成將2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg,1.52mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，冰浴下加入氫化鈉(60％,91.3mg,2.28mmol)，繼續(xù)在此溫度下攪拌，30min后，加入2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(404μL,2.26mmol)，室溫攪拌12h。加水(20mL)淬滅，二氯甲烷(30mL×2)萃取，濃縮進行柱層析分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到270mg黃色油狀物，產(chǎn)率：54.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:330.10[M+1]+。步驟3：化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪的合成室溫下，向2-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.51g,1.53mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(0.29g,1.59mmol)，室溫攪拌30h。溶劑濃縮，殘留物進行柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)，得到560mg白色固體，產(chǎn)率：89.4％。MS(ESI,pos.ion)m/z:408.0[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(0.30g,0.73mmol)，N-(3-羥基苯基)丙烯酰胺(0.15g,0.92mmol)，碳酸銫(0.36g,1.10mmol)，碘化亞銅(0.16g,0.84mmol)和N,N-二甲基甘氨酸(0.08g,0.81mmol)的混合物中加入1,4-二氧六環(huán)(5mL)，氮氣保護，115℃反應5小時，冷卻至室溫，硅藻土過濾，二氯甲烷淋洗，濃縮，柱層析分離(淋洗劑：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)，得到260mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：72.59％。MS(ESI,pos.ion)m/z:491.1[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-2-亞甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(30mg,0.06mmol)的1,4-二氧六環(huán)(3mL)溶液中依次加入2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(22mg,0.07mmol)，碳酸鉀(13mg,0.09mmol)，Pd(dppf)Cl2(6mg,0.01mmol)和水(0.75mL)，在N2保護下，回流反應6小時，停止反應，冷卻至室溫，加入飽和食鹽水(8mL)淬滅，二氯甲烷(10mL×3)萃取，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到21mg棕色固體，產(chǎn)率：60.22％。MS(ESI,pos.ion)m/z:568.30[M+1]+。步驟6：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-2-亞甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向N-(3-((7-(1-(吡啶-2-亞甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(250mg,0.44mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌5小時，直接濃縮，加入四氫呋喃(6mL)溶解，飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH>7，室溫攪拌12小時。加入飽和食鹽水(20mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，用無水Na2SO4干燥，除去溶劑，濃縮液進行柱層析分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到66mg白色固體，產(chǎn)率：34.26％。MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.12(s,1H),10.22(s,1H),8.51(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.13(s,1H),7.91(s,1H),7.74(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),7.29(dd,J1＝7.2Hz,J2＝5.1Hz,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(dt,J1＝16.2Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.39(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.21(m,1H),5.73(m,1H),5.40(s,2H)。實施例2N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成在3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.40g,6.73mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(2.5g,9.9mmol)、Cs2CO3(3.91g,12.0mmol)和KI(0.41g,2.4mmol)，然后在70℃下反應10h。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.3g黃色油狀物，產(chǎn)率：65％。MS(ESI,pos.ion)m/z:300.1[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)、2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和K2CO3(0.21g,1.5mmol)混合，加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.25g黃色油狀物，產(chǎn)率：42％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:582.1[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.25g,0.43mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮，加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.05g黃色固體，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:452.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.19(s,1H),10.23(s,1H),8.50(d,J＝4.1Hz,1H),8.14(d,J＝17.7Hz,2H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.36(d,J＝10.2Hz,1H),6.20(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.71(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.29(s,2H),2.29(s,3H)。實施例3N-(3-((7-(3-(二氟甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛的合成向4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(1.01g,5.77mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(2g,7.91mmol)、Cs2CO3(6.6g,20mmol)和KI(1g,5.96mmol)，然后在70℃下反應10h。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到0.7g黃色油狀物，產(chǎn)率：50％。MS(ESI,pos.ion)m/z:266.1[M+1]+。步驟2：化合物2-((4-溴-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成-20℃下，將DAST(0.7g,0.6mL,5mmol)的DCM(1mL)溶液緩慢加入到4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(0.51g,1.9mmol)的DCM(20mL)溶液中，然后在室溫下攪拌反應過夜。反應液加入冰水(20mL)中，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到0.3g黃色油狀物，產(chǎn)率：50％。MS(ESI,pos.ion)m/z:288.1[M+1]+。步驟3：化合物2-((3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成將2-((4-溴-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.31g,1.1mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.5g,2mmol)、KOAc(0.31g,3.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)混合，加入DMSO(10mL)，然后在80℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/3)，得到0.12g黃色油狀物，產(chǎn)率：33％。MS(ESI,pos.ion)m/z:336.3[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-(二氟甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.15g,0.31mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入2-((3-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.12g,0.36mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和K2CO3(0.07g,0.5mmol)，再加入H2O(5mL)，置換氮氣后，120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到0.06g黃色油狀物，產(chǎn)率：32％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:618.5[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(3-(二氟甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(3-(二氟甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.06g,0.1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TFA(3mL,38.7mmol)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮，加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.01g黃色固體，產(chǎn)率：20％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:488.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.33(s,1H),10.24(s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.81-7.75(m,1H),7.66(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.16(s,1H),7.15(s,1H),6.91(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.4Hz,1H),6.38(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.20(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.72(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.44(s,2H)。實施例4N-(3-((7-(1-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成在4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.01g,4.7mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.76g,6.96mmol)、Cs2CO3(5.3g,16mmol)和KI(0.4g,2mmol)，然后在100℃下反應10h。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1.2g黃色油狀物，產(chǎn)率：83％。MS(ESI,pos.ion)m/z:308.1[M+1]+。步驟2：化合物2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成將2-((4-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.51g,1.7mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.75g,3.0mmol)、KOAc(0.50g,5.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.16mmol)混合，加入DMSO(10mL)，然后在80℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到0.4g黃色油狀物，產(chǎn)率：70％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:354.4[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.4g,0.82mmol)、2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.42g,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)和K2CO3(0.17g,1.2mmol)混合，加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.19g黃色油狀物，產(chǎn)率：37％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:636.5[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(1-(吡啶-2-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.25g,0.43mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮，加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.05g黃色固體，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:506.4[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.41(s,1H),10.26(s,1H),8.51(d,J＝4.2Hz,1H),8.46(s,1H),8.21(s,1H),7.86(s,1H),7.78(s,1H),7.67(s,1H),7.39(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(dd,J1＝13.4Hz,J2＝5.5Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,1H),6.37(d,J＝10.2Hz,1H),6.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.71(d,J＝10.5Hz,1H),5.48(s,2H)。實施例5N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物1-(3-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯的合成將3-(溴甲基)吡啶(2.67g,15.5mmol)和4-吡唑硼酸頻哪醇酯(3.01g,15.5mmol)溶于DMF(20mL)中，在體系中加入碳酸鉀(2.2g,16mmol)，升溫至80℃反應8h。將反應液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1.5)，得到280mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：6.33％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:286.30[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將1-(3-吡啶甲基)-1H-吡唑-4-硼酸頻哪醇酯(351mg,1.23mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(602mg,1.23mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(510mg,3.7mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(100mg,0.12mmol)，置換氮氣，升溫至110℃反應8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/8)，得到142mg深褐色油狀物，產(chǎn)率：20.32％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:569.10[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(170mg,0.30mmol)和三氟乙酸(3.1mL)溶于二氯甲烷(15mL)中，室溫反應6h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到40mg淡黃色固體，產(chǎn)率：30.54％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:438.40[M+1]+；1HNMR(400MHz,MeOD):δ(ppm)8.59(d,J＝20.6Hz,2H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.92(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.36(dd,J1＝14.3Hz,J2＝6.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.36-6.31(m,1H),5.73(d,J＝11.8Hz,1H),5.46(s,2H),5.33(s,1H)。實施例6N-(3-((7-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成將4-(溴甲基)吡啶鹽酸鹽(3.3g,16mmol)和4-吡唑硼酸頻哪醇酯(3.01g,15.6mmol)溶于DMF(20mL)中，在體系中加入碳酸鉀(2.25g,16.3mmol)，升溫至80℃反應8h。將反應液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到267mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：6％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:286.25[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(190mg,0.67mmol)和化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(370mg,0.76mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL，(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(290mg,2.10mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(60mg,0.07mmol)，置換氮氣，升溫至110℃反應4h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到110mg褐色油狀物，產(chǎn)率：29.09％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:568.15[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(123mg,0.22mmol)和三氟乙酸(3.1mL)溶于二氯甲烷(15mL)中，室溫反應6h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到7mg黃色固體，產(chǎn)率：7.38％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:438.20[M+1]+；1HNMR(400MHz,MeOD):δ(ppm)8.27(s,1H),8.05(d,J＝9.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(s,1H),7.67(s,1H),7.61(s,2H),7.37-7.30(m,2H),7.23-7.06(m,2H),6.92(d,J＝7.0Hz,1H),6.37-6.29(m,1H),5.72(d,J＝9.9Hz,1H),5.57(s,2H),5.32(t,J＝4.8Hz,1H)。實施例7N-(3-((7-(3-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物(4-溴-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成0℃下，向4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(6g,34.3mmol)的EtOH(100mL)溶液中加入NaBH4(1.9g,39mmol)，然后在室溫下反應過夜。用NH4Cl淬滅后，減壓濃縮，除去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：EtOAc)，得到3.3g白色固體，產(chǎn)率：50％。MS(ESI,pos.ion)m/z:179.1[M+2]+。步驟2：化合物(4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成向化合物(4-溴-1H-吡唑-3-基)甲醇(3.34g,18.9mmol)的DMF(100mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(7.1g,28mmol)、Cs2CO3(21.3g,65.4mmol)和KI(1.6g,9.5mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到2.0g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：40％。MS(ESI,pos.ion)m/z:270.1[M+2]+。步驟3：化合物(1-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇的合成將化合物(4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.51g,1.9mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.85g,3.3mmol)、KOAc(0.55g,5.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.14g,0.19mmol)混合后加入DMSO(15mL)，然后在90℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.3g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：50％。MS(ESI,pos.ion)m/z:316.1[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.31g,0.63mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入(1-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.28g,0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和K2CO3(0.13g,0.94mmol)，再加入H2O(5mL)，置換氮氣后115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.13g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：34％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:598.1[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(3-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-(羥甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.13g,0.22mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TFA(3mL,38.7mmol)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.01g黃色固體，產(chǎn)率：9.8％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:468.0[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.24(s,1H),10.23(s,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.04(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝6.8Hz,1H),6.37(d,J＝10.1Hz,1H),6.22(d,J＝15.2Hz,1H),5.74(d,J＝11.6Hz,1H),5.49(s,2H),5.35(t,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.5Hz,2H)。實施例8N-(3-((7-(3-(甲氧基甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((4-溴-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成0℃下將NaH(0.2g,5mmol)緩慢加入到(4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基)甲醇(0.51g,1.9mmol)的THF(30mL)溶液中，攪拌10min后加入CH3I(0.5g,3mmol)，然后在室溫下攪拌反應。反應液加入水(30mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到0.5g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：94％。MS(ESI,pos.ion)m/z:284.1[M+2]+。步驟2：化合物2-((3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成將2-((4-溴-3-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.5g,1.8mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.85g,3.3mmol)、KOAc(0.55g,5.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.14g,0.19mmol)混合后加入DMSO(10mL)，然后在80℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.4g黃色油狀物，產(chǎn)率：70％。MS(ESI,pos.ion)m/z:330.4[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-(甲氧基甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.33g,0.67mmol)的1,4-二氧六環(huán)(16mL)溶液中加入2-((3-(甲氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.33g,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和K2CO3(0.14g,1.0mmol)，再加入H2O(4mL)，置換氮氣后115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.33g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：80％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:612.6[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-(甲氧基甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-(甲氧基甲基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.33g,0.54mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TFA(3mL,38.7mmol)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.07g黃色固體，產(chǎn)率：27％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:482.5[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.25(s,1H),10.24(s,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝2.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(dd,J1＝9.2Hz,J2＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.28(dd,J1＝6.9Hz,J2＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.90(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.39(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.45(s,2H),4.57(s,2H),3.09(s,3H)。實施例9N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯胺的合成將化合物2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(1.51g,3.71mmol)、3-氨基苯硫酚(1g,0.9mL,8mmol)、Pd(PPh3)4(0.34g,0.29mmol)和KOBu-t(0.88g,7.4mmol)混合后加入EtOH(40mL)，置氮氣后加熱回流反應過夜。反應液冷卻后用硅藻土過濾，二氯甲烷洗滌濾餅，收集濾液，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到1g黃色油狀物，產(chǎn)率：60％。MS(ESI,pos.ion)m/z:452.4[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺的合成0℃下，向3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯胺(0.21g,0.47mmol)的DCM(20mL)溶液中加入TEA(0.087g,0.12mL)和丙烯酰氯(0.6g,6mmol)的DCM(1mL)溶液，然后慢慢恢復到室溫下反應過夜。反應液減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.19g淡黃色固體，產(chǎn)率：81％。MS(ESI,pos.ion)m/z:506.1[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺的合成向化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)和K2CO3(0.21g,1.5mmol)，再加入H2O(5mL)，置換氮氣后115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.18g黃色油狀物，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:598.3[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)硫基)苯基)丙烯酰胺(0.15g,0.25mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.06g黃色固體，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:468.4[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.23(s,1H),10.24(s,1H),8.53(d,J＝4.6Hz,1H),8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),6.35(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.20(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.75-5.70(m,1H),5.33(s,2H),2.31(s,3H)。實施例10N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成0℃下將TEA(1.4g,1.9mL,14mmol)滴加到(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇(1.61g,9.09mmol)的DCM(20mL)溶液中，氮氣保護下加入MsCl(1.2g,11mmol)，然后在0℃下繼續(xù)反應。反應液減壓濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到2.2g黃色固體，產(chǎn)率：95％。MS(ESI,pos.ion)m/z:256.1[M+1]+。步驟2：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶的合成在3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.00g,4.81mmol)的DMF(40mL)溶液中加入(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(1.9g,7.4mmol)和K2CO3(2.5g,7.7mmol)，然后在100℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.7g淡黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：40％。MS(ESI,pos.ion)m/z:368.4[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.84mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(0.5g,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g,0.1mmol)和K2CO3(0.17g,1.2mmol)，再加入H2O(5mL)，置換氮氣后115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.4g黃色油狀物，產(chǎn)率：70％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:650.6[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.63mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮，加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.06g黃色固體，產(chǎn)率：22％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:520.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.19(s,1H),10.19(s,1H),8.18(d,J＝18.9Hz,2H),8.03(t,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.34(dt,J1＝16.1Hz,J2＝7.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.41-6.29(m,1H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.69(d,J＝9.9Hz,1H),5.42(s,2H),2.31(s,3H)。實施例11N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯的合成0℃下將TEA(2.1g,21mmol)滴加到嘧啶-2-基甲醇(1.50g,13.6mmol)的DCM(20mL)溶液中，氮氣保護下加入MsCl(1.9g,17mmol)，然后在0℃下繼續(xù)反應1h。反應液減壓濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到1.3g黃色油狀物，產(chǎn)率：51％。步驟2：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶的合成向3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(0.91g,4.4mmol)的DMF(25mL)溶液中加入嘧啶-2-基甲基甲磺酸酯(1.2g,6.4mmol)和Cs2CO3(2.3g,7.1mmol)，然后在100℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到1.1g黃色油狀物，產(chǎn)率：84％。MS(ESI,pos.ion)m/z:301.4[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.84mmol)、2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶(0.5g,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和K2CO3(0.17g,1.2mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.35g黃色油狀物，產(chǎn)率：72％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:583.7[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.36g,0.62mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后，加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.03g黃色固體，產(chǎn)率：14％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:453.5[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.16(s,1H),10.18(s,1H),8.74(d,J＝4.9Hz,2H),8.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(dd,J1＝10.7Hz,J2＝5.9Hz,2H),7.32(t,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.36(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.1Hz,1H),6.19(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),5.76-5.68(m,1H),5.41(s,2H),2.27(s,3H)。實施例12N-(3-((7-(1-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-(溴甲基)-4-氟吡啶的合成將4-氟-2-甲基吡啶(4.32g,4.01mL,38.9mmol)、NBS(6g,33.7mmol)和AIBN(0.56g,3.4mmol)混合后加入CCl4(50mL)，然后加熱到80℃反應3h。反應液冷卻后用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到1.3g棕色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：16％。MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1[M+1]+。步驟2：化合物4-氟-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成向3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.01g,4.85mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)-4-氟吡啶(1.2g,6.3mmol)、Cs2CO3(5.5g,17mmol)和KI(0.4g,2mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到1g黃色油狀物，產(chǎn)率：65％。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.3[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.35g,0.72mmol)、4-氟-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.35g,1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和K2CO3(0.15g,1.1mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到0.21g黃色油狀物，產(chǎn)率：49％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:600.3[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(1-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(1-((4-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.21g,0.35mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.03g黃色固體，產(chǎn)率：16％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:470.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.18(s,1H),10.20(s,1H),8.54(dd,J1＝8.8Hz,J2＝5.7Hz,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,2H),7.94(s,1H),7.63(s,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.16(m,1H),6.90(dd,J1＝9.8Hz,J2＝2.5Hz,2H),6.36(dd,J1＝16.9Hz,J2＝10.1Hz,1H),6.19(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),5.33(s,2H),2.30(s,3H)。實施例13N-(3-((7-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-(溴甲基)-6-氟吡啶的合成將2-氟-6-甲基吡啶(4.32g,38.9mmol)、NBS(6g,33.7mmol)和AIBN(0.56g,3.4mmol)混合后加入CCl4(50mL)，然后加熱到80℃反應3h。反應液冷卻后用硅藻土過濾，濾液濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝9/1)，得到4g黃色油狀物，產(chǎn)率：54％。MS(ESI,pos.ion)m/z:191.1[M+1]+。步驟2：化合物2-氟-6-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成向3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.51g,7.26mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)-6-氟吡啶(2.1g,11mmol)、Cs2CO3(8.3g,25mmol)和KI(0.6g,4mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到1.5g黃色油狀物，產(chǎn)率：65％。MS(ESI,pos.ion)m/z:318.3[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.41g,0.84mmol)、2-氟-6-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.4g,1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g,0.1mmol)和K2CO3(0.17g,1.2mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到0.31g黃色油狀物，產(chǎn)率：62％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:600.3[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(1-((6-氟吡啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.3g,0.52mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.04g黃色固體，產(chǎn)率：16％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:470.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.19(s,1H),10.21(s,1H),8.23-8.09(m,2H),7.93(d,J＝9.0Hz,2H),7.60(d,J＝24.0Hz,1H),7.46-7.28(m,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.3Hz,1H),6.88(d,J＝4.8Hz,1H),6.44-6.34(m,1H),6.20(t,J＝15.3Hz,1H),5.71(d,J＝10.3Hz,1H),5.36(s,1H),5.27(s,1H),2.31(d,J＝8.2Hz,3H)。實施例14N-(3-((7-(3-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛的合成向4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(5g,28.6mmol)的DMF(150mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(11g,43.49mmol)、Cs2CO3(33g,101.28mmol)和KI(2.4g,14mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液冷卻后過濾，濾液濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到2g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：26.3％。MS(ESI,pos.ion)m/z:268.1[M+2]+。步驟2：化合物2-((4-溴-3-乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成0℃下將MeLi(3.5mL,5.6mmol)(1.6M乙醚溶液)滴加到甲基三苯基溴化磷(2.27g,6.35mmol)的THF(35mL)溶液中，攪拌反應1h后，再緩慢滴加4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.21g,4.55mmol)的THF(5mL)溶液，0℃下反應1h，恢復到室溫繼續(xù)反應1h。反應液加入到飽和氯化銨水溶液(30mL)中，EtOAc(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.26g黃色油狀物，產(chǎn)率：22％。MS(ESI,pos.ion)m/z:265.1[M+1]+。步驟3：化合物2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成將化合物2-((4-溴-3-乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.26g,0.98mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.5g,2mmol)、KOAc(0.3g,3mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)混合后加入DMSO(15mL)，然后在90℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到0.18g黃色油狀物，產(chǎn)率：59％。MS(ESI,pos.ion)m/z:312.3[M+1]+。步驟4：化合物2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成向化合物2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.29g,0.93mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Pd/C(10％,0.03g)，置換H2后室溫下攪拌反應過夜。反應液用硅藻土過濾，濾液濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到0.24g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：82％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:314.3[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(3-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成向化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.21g,0.43mmol)的1,4-二氧六環(huán)(20mL)溶液中加入2-((3-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.18g,0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和K2CO3(0.09g,0.7mmol)，再加入H2O(5mL)，置換氮氣后115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到0.08g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+1]+。步驟6：化合物N-(3-((7-(3-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-乙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.08g,0.14mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，0℃下加入TFA(3mL,38.7mmol)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.01g黃色固體，產(chǎn)率：18％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:466.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.17(s,1H),10.21(s,1H),8.50(d,J＝4.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(td,J1＝7.7Hz,J2＝1.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.37(dd,J1＝23.7Hz,J2＝8.2Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(dd,J1＝7.9Hz,J2＝1.5Hz,1H),6.38(dd,J1＝16.9Hz,J2＝10.1Hz,1H),6.19(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),5.71(dd,J1＝10.1Hz,J2＝1.8Hz,1H),5.30(s,2H),3.49(q,J＝10.4,5.0Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H)。實施例15N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物5-(氯甲基)噻唑的合成室溫下，將噻唑-5-基甲醇(503mg,4.37mmol)和二氯亞砜(2.59g,21.8mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(15mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到512mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：87.73％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:134.0[M+1]+。步驟2：化合物5-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑的合成將5-(氯甲基)噻唑(502mg,3.76mmol)和3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(820mg,3.94mmol)溶于丙酮(10mL)中，在體系中加入Cs2CO3(402mg,1.23mmol)，升溫至60℃反應8h。將反應液過濾，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到異構體混合物為652mg黃色油狀物，產(chǎn)率：56.85％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:306.30[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物5-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑(301mg,0.99mmol)和N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(482mg,0.98mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(342mg,2.48mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(70mg,0.095mmol)，置換氮氣，升溫至110℃反應6h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到220mg黃色油狀物，產(chǎn)率：37.85％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:588.10[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-5-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(221mg,0.38mmol)和三氟乙酸(5mL)溶于二氯甲烷(15mL)中，室溫反應8h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，室溫攪拌20h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到25mg黃色固體，產(chǎn)率：20.18％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:458.20[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.20(s,1H),10.23(s,1H),9.00(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.55(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.8Hz,1H),6.42-6.37(m,1H),6.23(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.75(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.56(s,2H),2.35(s,3H)。實施例16N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-(氯甲基)吡嗪的合成室溫下，將吡嗪-2-基甲醇(103mg,0.094mmol)和二氯亞砜(546mg,4.59mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反應3h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(15mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到87mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：72.34％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)8.78(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,2H),4.72(s,2H)。步驟2：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡嗪的合成將2-(氯甲基)吡嗪(107mg,0.83mmol)和3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(180mg,0.87mmol)溶于丙酮(10mL)中，在體系中加入Cs2CO3(402mg,1.23mmol)，升溫至60℃反應8h。將反應液過濾，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到異構體混合物為189mg黃色油狀物，產(chǎn)率：75.64％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:301.1[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡嗪(198mg,0.66mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(327mg,0.67mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(233mg,1.69mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(51mg,0.069mmol)，置換氮氣，升溫至105℃反應6h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到208mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：54.12％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:583.60[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(182mg,0.31mmol)和三氟乙酸(10mL)溶于二氯甲烷(15mL)中，室溫反應8h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到14mg黃色固體，產(chǎn)率：11.74％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:453.20[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.20(s,1H),10.21(s,1H),8.60-8.58(m,1H),8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),7.71(s,1H),7.56(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),6.90-6.88(m,1H),6.38(s,1H),6.22(d,J＝15.2Hz,1H),5.74(d,J＝10.0Hz,1H),5.48(s,2H),2.36(s,3H)。實施例17N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物噻唑-2-基甲醇的合成0℃下，將噻唑-2-甲醛(301mg,2.66mmol)溶于甲醇(15mL)中，往體系中加入硼氫化鈉(151mg,3.99mmol)，反應2h。將反應液倒入水(10mL)中，旋干溶劑，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(15mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到285mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：93％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:116.10[M+1]+。步驟2：化合物2-(氯甲基)噻唑的合成室溫下，將噻唑-2-基甲醇(287mg,2.49mmol)和二氯亞砜(0.9mL,10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反應4h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(15mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到289mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：86.79％。步驟3：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑的合成將2-(氯甲基)噻唑(302mg,2.26mmol)和3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(463mg,2.23mmol)溶于丙酮(10mL)中，在體系中加入Cs2CO3(1.12g,3.44mmol)，升溫至60℃反應6h。將反應液過濾，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到483mg黃色油狀物，產(chǎn)率：70.01％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:306.35[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑(305mg,1mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(486mg,1mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(345mg,2.5mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(75mg,0.1mmol)，置換氮氣，升溫至105℃反應6h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/9)，得到207mg褐色油狀物，產(chǎn)率：35.24％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:588.20[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(204mg,0.35mmol)和三氟乙酸(5mL)溶于二氯甲烷(6mL)中，室溫反應6h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到29mg黃色固體，產(chǎn)率：16.35％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:458.20[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.19(s,1H),10.22(s,1H),8.15(d,J＝3.6Hz,2H),7.93(s,1H),7.74(d,J＝2.9Hz,1H),7.67-7.59(m,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,1H),6.38(dd,J1＝16.7Hz,J2＝10.0Hz,1H),6.21(d,J＝17.3Hz,1H),5.73(d,J＝9.7Hz,1H),5.56(s,2H),2.30(s,3H)。實施例18N-(3-((7-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物5-(氯甲基)-2-甲基噻唑的合成室溫下，將(2-甲基噻唑-5-基)甲醇(304mg,2.35mmol)和二氯亞砜(0.9mL,10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反應4h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(15mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到286mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：82.32％。步驟2：化合物2-甲基-5-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑的合成將化合物5-(氯甲基)-2-甲基噻唑(241mg,1.63mmol)和3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(340mg,1.63mmol)溶于丙酮(10mL)中，在體系中加入Cs2CO3(1.3g,4.0mmol)，升溫至60℃反應6h。將反應液過濾，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到312mg黃色油狀物，產(chǎn)率：59.88％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:320.10[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物2-甲基-5-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)噻唑(376mg,1.18mmol)和N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(570mg,1.17mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，在體系中加入碳酸鉀(400mg,2.9mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(86mg,0.012mmol)，置換氮氣，升溫至105℃反應6h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/10)，得到236mg褐色油狀物，產(chǎn)率：33.29％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:602.55[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(182mg,0.30mmol)和三氟乙酸(5mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫反應6h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(10mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到48mg黃色固體，產(chǎn)率：24.67％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:472.20[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.16(s,1H),10.26(s,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.90(s,1H),7.63(s,1H),7.54(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),6.44-6.36(m,1H),6.23(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),5.75(dd,J1＝10.0Hz,J2＝1.8Hz,1H),5.37(s,2H),2.56(s,3H),2.28(s,3H)。實施例19N-(3-((7-(3-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2,4-二甲基吡啶1-氧化物的合成不斷攪拌下，向2,4-二甲基吡啶(11.1g,104mmol)中緩慢加入HOAc(30mL)，再緩慢滴加H2O2(16mL)，然后在70℃下反應24h。反應液冷卻后加入少量Na2SO3淬滅，室溫攪拌10min后，用NaOH水溶液(20％)調(diào)pH至12，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮，得到12g無色油狀液體，產(chǎn)率：93.9％。MS(ESI,pos.ion)m/z:124.3[M+1]+。步驟2：化合物(4-甲基吡啶-2-基)甲醇的合成向2,4-二甲基吡啶1-氧化物(10.11g,82.10mmol)的DCM(200mL)溶液中緩慢滴加TFAH(51.37g,244.6mmol)的DCM(50mL)溶液，然后在室溫下攪拌反應3.5天。減壓濃縮除去溶劑，加入MeOH(200mL)和飽和K2CO3溶液(250mL)，室溫攪拌3h后，減壓濃縮除去MeOH，二氯甲烷(200mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后得到4g棕色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：39.6％。MS(ESI,pos.ion)m/z:124.3[M+1]+。步驟3：化合物(4-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯的合成0℃下將TEA(1.9g,19mmol)滴加到(4-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.50g,12.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，氮氣保護下加入MsCl(1.6g,14mmol)，然后在0℃下繼續(xù)反應。反應液減壓濃縮，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，二氯甲烷(60mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到0.7g紅褐色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：30％。MS(ESI,pos.ion)m/z:202.1[M+1]+。步驟4：化合物4-甲基-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成在3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(0.50g,2.4mmol)的DMF(25mL)溶液中加入(4-甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(0.62g,3.1mmol)和K2CO3(1.3g,4.0mmol)，然后在100℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝7/3)，得到0.18g淡黃色油狀物，產(chǎn)率：24％。MS(ESI,pos.ion)m/z:314.3[M+1]+。步驟5：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將4-甲基-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.21g,0.43mmol)、N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.28g,0.57mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和K2CO3(0.09g,0.7mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(16mL)和水(4mL)，然后置換氮氣，加熱到120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.15g黃色油狀物，產(chǎn)率：59％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:596.3[M+1]+。步驟6：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((4-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.11g,0.18mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.04g黃色固體，產(chǎn)率：27％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.21(s,1H),10.21(s,1H),9.11(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝19.3Hz,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(dd,J1＝16.5Hz,J2＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(d,J＝10.2Hz,1H),6.21-6.15(m,1H),5.71(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.35(s,2H),2.31(s,3H)。實施例20N-(3-((7-(3-異丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((4-溴-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成室溫下，將4-溴-3-異丙基-1H-吡唑(310mg,1.64mmol)，2-(溴甲基)吡啶(812mg,1.96mmol)和Cs2CO3(1.29g,3.97mmol)溶于丙酮(15mL)中，升溫至60℃反應8h。硅藻土過濾，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到367mg淡黃色液體，產(chǎn)率：79.89％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:281.15[M+1]+。步驟2：化合物2-((3-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成室溫下，將2-((4-溴-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(681mg,2.43mmol)，乙酸鉀(721mg,7.36mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(780mg,3.06mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(130mg,0.18mmol)溶于二氧六環(huán)(20mL)中，升溫至100℃反應8h。將反應液倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(15mL)洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到198mg黃色油狀物，產(chǎn)率：24.89％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:328.25[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-異丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成室溫下，將化合物2-((3-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(263mg,0.80mmol)，N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(402mg,0.82mmol)，碳酸鉀(271g,1.96mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(45mg,0.061mmol)溶于二氧六環(huán)和水(15mL,(v/v)＝4/1)的混合溶劑中，升溫至100℃反應8h。將反應液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(15mL)洗，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，殘留物進行柱色譜分離(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/10)，得到192mg褐色油狀物，產(chǎn)率：39.17％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:610.30[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-異丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成室溫下，將化合物N-(3-((7-(3-異丙基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(192mg,0.31mmol)和三氟乙酸(5.3mL)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫反應10h。將反應液直接旋干，殘余液溶于四氫呋喃(5mL)中，加入飽和碳酸氫鈉溶液(5mL)，室溫攪拌8h。將反應液倒入水(20mL)中，二氯甲烷(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(15mL)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到12mg淡黃色固體，產(chǎn)率：29.66％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:480.50[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.15(s,1H),10.18(s,1H),8.51(d,J＝3.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.87(s,1H),7.73(s,1H),7.61(s,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.41-6.33(m,1H),6.23-6.15(m,1H),5.71(d,J＝11.9Hz,1H),5.31(s,2H),3.25(d,J＝6.0Hz,1H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。實施例21(E)-N-(3-((7-(3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物(E)-4-(4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-2-酮的合成向4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(5g,28.6mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(11g,43.5mmol)、Cs2CO3(33g,101.3mmol)和KI(1g,5.6mmol)，然后在100℃下反應過夜。反應液冷卻后過濾，濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到4g淡黃色固體，產(chǎn)率：45.6％。MS(ESI,pos.ion)m/z:306.3[M+1]+。步驟2：化合物(E)-4-(1-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-2-酮的合成將化合物(E)-4-(4-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-2-酮(0.49g,1.6mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.75g,3.0mmol)、KOAc(0.50g,5.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.12g,0.16mmol)混合后加入DMSO(10mL)，然后在90℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到0.22g淡黃色固體，產(chǎn)率：37％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+1]+。步驟3：化合物(E)-N-(3-((7-(3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.21g,0.43mmol)、(E)-4-(1-(吡啶-2-基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-3-基)丁-3-烯-2-酮(0.28g,0.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmo)和K2CO3(0.09g,0.7mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.14g淡黃色油狀物，產(chǎn)率：51％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:636.7[M+1]+。步驟4：化合物(E)-N-(3-((7-(3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物(E)-N-(3-((7-(3-(3-氧代丁-1-烯-1-基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.14g,0.22mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.04g棕色固體，產(chǎn)率：40％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:506.1[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.39(s,1H),10.19(s,1H),8.53(d,J＝3.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.77(t,J＝7.1Hz,1H),7.68(d,J＝16.1Hz,1H),7.59(s,1H),7.47-7.24(m,3H),7.18(d,J＝7.5Hz,1H),6.86(d,J＝7.1Hz,1H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.36(d,J＝10.0Hz,1H),6.20(d,J＝17.0Hz,1H),5.72(d,J＝10.1Hz,1H),5.46(s,2H),2.23(s,3H)。實施例22N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-甲基-6-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶的合成向3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.50g,7.2mmol)的丙酮(40mL)溶液中加入2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(2g,10.8mmol)、Cs2CO3(5.9g,18.0mmol)和KI(0.6g,4mmol)，然后在60℃下反應過夜。反應液冷卻后過濾，濾液減壓濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到1.5g黃色固體，產(chǎn)率：66％。MS(ESI,pos.ion)m/z:314.4[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)、2-甲基-6-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.54g,1.7mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmo)和K2CO3(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.48g淡黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：77％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:596.6[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.48g,0.81mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.07g黃色固體，產(chǎn)率：19％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:466.3[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.17(s,1H),10.21(s,1H),8.14(d,J＝15.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.60(dd,J1＝14.5Hz,J2＝6.6Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.36(d,J＝10.1Hz,1H),6.20(d,J＝16.8Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),5.24(s,2H),2.43(s,3H),2.30(s,3H)。實施例23N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物4-(溴甲基)嘧啶的合成向化合物4-甲基嘧啶(2.07g,22.0mmol)的THF(150mL)溶液中加入AIBN(0.36g,2.2mmol)，然后在0℃下加入NBS(4.7g,26mmol)的THF(20mL)溶液，然后加熱到70℃反應過夜。反應液冷卻后用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到1.5g紅褐色油狀物，產(chǎn)率：39％。MS(ESI,pos.ion)m/z:175.1[M+2]+。步驟2：化合物4-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶的合成在3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.01g,4.85mmol)的DMF(40mL)溶液中加入4-(溴甲基)嘧啶(1.2g,6.9mmol)、Cs2CO3(3.9g,12mmol)和KI(0.4g,2mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.8g黃色油狀物，產(chǎn)率：50％。MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.51g,1.0mmol)、4-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶(0.8g,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.07mmol)和K2CO3(0.21g,1.5mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.29g黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：48％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:583.3[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-(嘧啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.29g,0.5mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.02g黃色固體，產(chǎn)率：8.7％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:453.3[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.21(s,1H),10.21(s,1H),9.11(s,1H),8.72(d,J＝5.2Hz,1H),8.18(d,J＝19.3Hz,2H),7.96(d,J＝2.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.35(dd,J1＝16.5Hz,J2＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(d,J＝10.2Hz,1H),6.21-6.15(m,1H),5.71(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.35(s,2H),2.31(s,3H)。實施例24N-(2-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-胺的合成將2,7-二溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(2.01g,4.94mmol)、4-氨基-2-羥基吡啶(0.65g,5.9mmol)、DMG(0.52g,4.9mmol)、Cs2CO3(2.41g,7.39mmol)和CuI(0.94g,4.9mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(40mL)，置氮氣后在110℃下反應過夜。反應液冷卻后用硅藻土過濾，濾液減壓濃縮的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝15/1)，得到0.92g黃色固體，產(chǎn)率：43％。MS(ESI,pos.ion)m/z:437.0[M+1]+。步驟2：化合物N-(2-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺的合成-10℃下，向2-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-胺(0.71g,1.6mmol)的DCM(40mL)溶液中加入DIEA(0.43g,3.3mmol)和丙烯酰氯(0.13g,1.5mmol)的DCM(1mL)溶液，繼續(xù)反應2h后，再慢慢恢復到0℃下反應1h。用水淬滅后將反應液倒入水中，DCM(50mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.53g固體產(chǎn)物，產(chǎn)率：66％。MS(ESI,pos.ion)m/z:492.1[M+2]+。步驟3：化合物N-(2-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺的合成N-(2-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺(0.53g,1.1mmol)、2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡啶(0.5g,2mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.08g,0.1mmol)和K2CO3(0.22g,1.6mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到120℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.19g黃色油狀物，產(chǎn)率：30％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:583.2[M+1]+。步驟4：化合物N-(2-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺的合成將化合物N-(2-((7-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)吡啶-4-基)丙烯酰胺(0.19g,0.33mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(2mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.02g黃色固體，產(chǎn)率：13.3％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:453.2[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.41(s,1H),10.46(s,1H),8.58(s,1H),8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.31(s,2H),7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(dd,J1＝7.6Hz,J2＝2.1Hz,1H),6.45(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.1Hz,1H),6.35(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.5Hz,1H),5.92-5.85(m,1H),5.42(s,2H),2.38(s,3H)。實施例25N-(3-((7-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物4-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑的合成將4-溴-3-甲基-1H-吡唑(1.50g,9.3mmol)溶于四氫呋喃(25mL)，0℃條件下，緩慢加入氫化鈉(0.47g,12.0mmol，60％)，升至室溫繼續(xù)反應1h。將1-甲基-2-氯甲基咪唑(1.80g,14.1mmol)緩慢加入到上述混合溶液中，置換氮氣，加熱至70℃反應12h。停止加熱，冷卻至室溫，硅藻土過濾，濃縮濾液。加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)制備分離純化，得到0.6g淡黃色油狀產(chǎn)物，產(chǎn)率：25.0％。MS(ESI,pos.ion)m/z:256.0[M+1]+。步驟2：化合物3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑的合成將4-溴-3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑(0.33g,1.3mmol)、聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.49g,1.95mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.09g,0.12mmol)和KOAc(0.38g,3.9mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(25mL)，置換氮氣，加熱至80℃反應13h。停止加熱，冷卻至室溫，硅藻土過濾，濃縮濾液。加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到0.22g棕色油狀物，產(chǎn)率：56％。MS(ESI,pos.ion)m/z:303.1[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(0.20g,0.66mmol)、N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.20g,0.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.03g,0.04mmol)和K2CO3(0.085g,0.61mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(25mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到105℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到0.1g棕色粘稠物，產(chǎn)率：41.8％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:585.2[M+1]+。步驟4：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(3-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.1g,0.17mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應12h。反應液減壓濃縮后加入THF(10mL)和TEA(5mL)，然后再在室溫下攪拌反應12h。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝12/1)，得到0.03g淡黃色粘稠物，產(chǎn)率：41.1％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:455.1[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.27(d,J＝1.9Hz,1H),10.37(s,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.88(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.7Hz,1H),6.45(dd,J1＝17.0Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.23(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.56(s,2H),3.75(s,3H),2.43(s,3H)。實施例26N-(3-((7-(1-((4-氨基嘧啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶-4-胺的合成在3-甲基吡唑-4-硼酸頻那醇酯(1.01g,4.85mmol)的DMF(40mL)溶液中加入2-氯甲基-4-氨基-嘧啶(1.1g,7.7mmol)、Cs2CO3(5.5g,17mmol)和KI(0.4g,2mmol)，然后在70℃下反應過夜。反應液減壓濃縮除去DMF，加入水(40mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.48g黃色固體，產(chǎn)率：31％。MS(ESI,pos.ion)m/z:316.2[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(1-((4-氨基嘧啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.36g,0.74mmol)、2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶-4-胺(0.35g,1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和K2CO3(.15g,1.1mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(20mL)和水(5mL)，然后置換氮氣，加熱到115℃下反應過夜。反應液冷卻后加入水(20mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到0.39g黃色油狀物，產(chǎn)率：89％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:598.5[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(1-((4-氨基嘧啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將N-(3-((7-(1-((4-氨基嘧啶-2-基)甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.39g,0.65mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應8h。反應液減壓濃縮后加入THF(15mL)和TEA(3mL)，然后再在室溫下攪拌反應過夜。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(20mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，再經(jīng)HPLC制備分離，得到0.01g黃色固體，產(chǎn)率：3.2％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:468.3[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.17(s,1H),10.22(s,1H),8.17(s,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(t,J＝8.1Hz,1H),6.90(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.6Hz,2H),6.87(s,1H),6.42-6.36(m,1H),6.29(d,J＝5.8Hz,1H),6.22(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.7Hz,1H),5.74(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.15(s,2H),2.31(s,3H)。實施例27N-(3-((7-(3-甲基-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺步驟1：化合物5-甲基-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶的合成將3-甲基-4-吡唑硼酸頻哪醇酯(1.50g,7.2mmol)溶于DMF(15mL)中，然后依次加入2-(氯甲基)-5-甲基嘧啶(1.5g,11mmol)、Cs2CO3(8.2g,25mmol)和碘化鉀(0.6g,3.6mmol)。然后置換氮氣，氮氣保護下，加熱至70℃，反應15h。停止加熱，反應液冷卻至室溫。硅藻土過濾，減壓濃縮，濾液除去DMF，加入水(60mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到943mg淡黃色油狀物產(chǎn)物(含有同分異構體)，經(jīng)制備分離純化，得到645mg淡黃色油狀物，產(chǎn)率：28％。MS(ESI,pos.ion)m/z:315.1[M+1]+。步驟2：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成將化合物5-甲基-2-((3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嘧啶(0.385g,1.2mmol)、N-(3-((7-溴-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.40g,0.82mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.06g,0.08mmol)和K2CO3(0.17g,1.23mmol)混合后加入1,4-二氧六環(huán)(16mL)和水(4mL)，然后置換氮氣，加熱到105℃下反應12h。反應液冷卻后加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，有機相用無水Na2SO4干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝40/1)，得到0.32g橘黃色粘稠物，產(chǎn)率：65.6％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:597.2[M+1]+。步驟3：化合物N-(3-((7-(3-甲基-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺的合成N-(3-((7-(3-甲基-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(0.30g,0.50mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后加入TFA(5mL)，室溫下攪拌反應12h。反應液減壓濃縮后加入THF(10mL)和TEA(5mL)，然后再在室溫下攪拌反應12h。將反應液減壓濃縮，除去溶劑后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，飽和食鹽水洗(30mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后的粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離純化(淋洗劑：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到0.04g淡黃色固體，產(chǎn)率：17.6％。MS-ESI:(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+1]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6):δ(ppm)12.17(s,1H),10.21(s,1H),8.57(s,2H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝8.1Hz,1H),6.88(dd,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),6.36(dd,J1＝16.9Hz,J2＝10.2Hz,1H),6.19(dd,J1＝17.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.71(dd,J1＝10.2Hz,J2＝1.6Hz,1H),5.35(s,2H),2.25(d,J＝10.3Hz,6H)。通過本發(fā)明實施例的類似合成方法，以及本發(fā)明中描述的合成方法，以合適的可選起始原料，制備得到表1所示的化合物：表1化合物的名稱與表征數(shù)據(jù)生物學活性生物實施例1JAK1/2/3體外活性測試方法1.采用CaliperMobilityShiftAssay檢測化合物對JAK1/2/3酶抑制作用。2.配制1倍激酶反應液：JAK1：25mMHEPES,pH7.5；0.001％Brij-35；0.01％Triton；0.5mMEGTA；10mMMgCl2；JAK2/3：50mMHEPES,pH7.5；0.0015％Brij-35；10mMMgCl2；2mMDTT。3.配制反應終止液：100mMHEPES,pH7.5；0.0015％Brij-35；0.2％CoatingReagent#3(Caliper，貨號760050)；50mMEDTA。4.酶配制(JAK1/2/3)：用1倍激酶反應液配制酶溶液，酶配制終濃度為JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK3(4nM)。5.底物配制：用1倍激酶反應液配制底物溶液，底物配制終濃度見表2。表2底物配制終濃度根據(jù)實驗方法優(yōu)化結果，實驗采用384孔板(Corning,Cat.No.3573,Lot.No.12608008)進行檢測，將JAK1/2/3酶濃度配制為JAK1(75nM)，JAK2(5nM)，JAK3(10nM)，反應終濃度為JAK1(30nM)，JAK2(2nM)，JAK3(4nM)；底物PeptideFAM-P22濃度配制為7.5μM，反應終濃度為3μM；ATP配制濃度為JAK1(225μM)，JAK2(50μM)，JAK3(15.5μM)，反應終濃度為JAK1(90μM)，JAK2(20μM)，JAK3(6.2μM)；PeptideD(序列5-FAM-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2)濃度配制為7.5μM，反應終濃度為3μM；酶及底物均使用1倍激酶反應液配制。反應體系如表3所示。表3本發(fā)明化合物對JAK1/2/3酶IC50檢測體系采用384孔板進行檢測，實驗設置受試樣品孔、陽性對照孔、陰性對照孔，每個樣品利用雙復孔檢測8個濃度下化合物對JAK1/2/3酶的抑制作用，利用酶及底物反應孔作為陽性對照，無酶孔(激酶反應液)作為陰性對照。各孔按表3順序加入相應樣品、緩沖液及酶后，25℃(RT)恒溫箱孵育10min，然后每孔加入已配置好的Peptidesolution，并于28℃恒溫孵育60min，加入反應終止液后，利用CaliperEZReader在FP485nM激發(fā)/525nM發(fā)射波長處進行檢測，讀取數(shù)據(jù)為轉化率。利用GraphPadPrism5軟件對化合物不同濃度下對JAK1/2/3酶抑制作用進行作圖，計算IC50，實驗結果見表4。表4本發(fā)明實施例1化合物對JAK1/2/3酶的抑制數(shù)據(jù)表4數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明實施例1對JAK3激酶具有較強的抑制作用，體現(xiàn)出對JAK3良好的選擇性。實施例1是本發(fā)明化合物的典型代表，本發(fā)明其他化合物對JAK3也具有良好的選擇性。生物實施例2BTK和EGFRT790M體外活性測試方法1.1×激酶緩沖液及終止實驗緩沖液配制(1)1×激酶緩沖液(50mMHEPES,pH7.5,0.01％Brij-35,10mMMgCl2,2mMDTT)；(2)終止實驗緩沖液(100mMHEPES,pH7.5,0.015％Brij-35,0.2％CoatingReagent#3,50mMEDTA)。2.測試激酶的化合物準備：化合物連續(xù)稀釋(1)采用100％DMSO將化合物稀釋到最高終濃度的50倍，將100μL該濃度的化合物溶液轉移至96孔板的一孔；如果化合物在10000nM開始測試，則在這一步準備500μM化合物的DMSO溶液；(2)將化合物連續(xù)稀釋4倍，共10個濃度梯度；(3)將100μL100％DMSO溶液加入到兩個空孔中，作為無化合物對照和無酶對照，標記此板為源板；(4)準備一張中間板：分別將10μL各濃度化合物從源板中轉移到中間板，并加入90μL1×激酶緩沖液，振蕩混勻10min。3.準備實驗板從96孔板的中間板中對應孔轉移5μL化合物溶液到對應的384孔板中；例如，96孔板中的A1轉移到384孔板的A1和A2，96孔板中的A2轉移到384孔板的A3和A4，以此類推。4.激酶反應(1)準備2.5×酶溶液：將酶加入1×激酶緩沖液中；(2)準備2.5×肽溶液：將熒光素標記肽和ATP加入1×激酶緩沖液中；(3)384孔實驗板中已含有5μLDMSO含量為10％的化合物溶液；(4)將10μL2.5×酶溶液加入到含有5μLDMSO含量為10％的化合物溶液的384孔實驗板中；(5)室溫孵育10min；(6)將10μL2.5×肽溶液加入384孔實驗板中；(7)激酶反應及終止：28℃孵育1小時，加入25μL終止緩沖液終止反應。5.數(shù)據(jù)測量讀取數(shù)據(jù)并收集。6.曲線擬合(1)拷貝并轉換測量的數(shù)據(jù)；(2)轉換為抑制率：抑制率＝(最大值-樣本值)/(最大值-最小值)*100；其中“最大值”為DMSO對照值；“最小值”為無激酶對照孔數(shù)值。(3)將數(shù)據(jù)輸入相應分析軟件Xlfit得出IC50值，實驗結果見表5和表6。表5本發(fā)明部分實施例化合物對BTK酶的抑制數(shù)據(jù)實施例BTKIC50(nM)實施例BTKIC50(nM)實施例BTKIC50(nM)實施例137.54實施例1152.29實施例1636.41實施例214.63實施例125.77實施例1714.77實施例313.63實施例1313.80實施例1860.23實施例411.53實施例142.78實施例1910.97實施例942.35實施例1520.78實施例2214.37表5數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明部分實施例化合物對BTK有較強的抑制作用。表5中的實施例化合物為本發(fā)明化合物的典型代表，本發(fā)明其他化合物對BTK也具有較強的抑制作用。表6本發(fā)明實施例1化合物對EGFRT790M的抑制數(shù)據(jù)實施例EGFRT790MIC50(nM)實施例110表6數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明實施例1對EGFRT790M激酶具有較強的抑制作用。實施例1是本發(fā)明化合物的典型代表，本發(fā)明其他化合物對EGFRT790M激酶也具有較強的抑制作用。生物實施例3測試化合物大鼠體內(nèi)PK研究雄性SD大鼠經(jīng)口服灌胃給予5mg/kg或后肢腳靜脈注射1mg/kg的測試化合物。給藥后按時間點(0.083、0.25、0.5、1、2、5、7和24h)尾靜脈采血，采血量為200～400μL/時間點，收集于加K2EDTA的抗凝管內(nèi)。樣品在60min內(nèi)，12000rpm，4℃，離心2min，分離血漿，并儲存于-80℃，待測。血漿樣品經(jīng)液液萃取后，在三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜儀上，以多重反應離子監(jiān)測(MRM)方式進行定量分析。采用WinNonlin6.3軟件，非房室模型法計算藥動學參數(shù)。表7本發(fā)明實施例2化合物在大鼠體內(nèi)的PK參數(shù)結論：由表7可知，本發(fā)明實施例2化合物在大鼠體內(nèi)的清除速度較慢，靜注和口服給藥的半衰期長，生物利用度高。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3