一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法與流程

本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，公開了一種抗癌藥物的晶體化合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明公開了一種凡德他尼的晶體化合物及其制備方法。
背景技術：
：凡德他尼(Vandetanib)是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，屬苯胺喹唑啉類化合物，被稱“二代易瑞沙”，不僅作用于腫瘤細胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可抑制其他酪氨酸激酶以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。凡德他尼是第一個批準的髓樣甲狀腺癌(medullarythyroidcancer)治療藥物，適用于治療不能切除、局部晚期或r移的有癥狀或進展的髓樣甲狀腺癌。Vandetanib化學名稱為：4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，分子式為C22H24BrFN4O2，分子量為475.36?；瘜W結構式如下：本領域技術人員都知道，藥物的多晶形已經成為藥物研究過程和藥品生產質量控制及檢測過程中必不可少的重要組成部分。對藥物多晶形的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇，有助于提高生物利用度，增進臨床療效，有助于藥物給藥途徑的選擇與設計，以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產質量。同一藥物晶形不同，其生物利用度可能差異顯著。同一種藥物，某些晶形可能比其他晶形具備更高的生物活性。目前，關于凡德他尼的晶型研究已經公開了的專利如下：專利CN200680036335.2(一水合4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉)公開了一水合凡德他尼及一水合凡德他尼的制備方法、包含一水合凡德他尼作為活性成分的藥物組合物、一水合凡德他尼用于制造在溫血動物(如人類)體內產生抗血管生成和/或降低血管滲透性作用的藥物的用途、一水合凡德他尼在治療溫血動物(如人類)體內與血管生成和/或提高的血管滲透性相關的病狀(如癌癥)的方法中的用途。其說明書中公開了凡德他尼的無水形式和一水合物形式，其中無水形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5；一水合物形式的10個最顯著的X-射線粉末衍射峰2θ角度分別為：10.8、21.0、18.4、11.9、18.9、18.1、22.1、11.4、20.1、24.0。專利CN200680036468.X(化學方法)公開了制備某些喹唑啉衍生物或其藥學可接受的鹽的化學方法及制備某些用于制備喹唑啉衍生物的中間體的方法，和使用所述中間體來制備喹唑啉衍生物的方法。特別是用于制備化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉的化學方法和中間體。其說明書實施例19公開了由該發(fā)明方法合成的無水凡德他尼的十個最凸出的X射線粉末衍射峰，其2θ角度分別為：15.0、21.4、23.3、20.7、18.9、18.1、23.7、8.3、22.1、29.5。我們經過不斷的研究改進，在進行了大量的試驗后，提供了一種新的不同于現(xiàn)有技術的凡德他尼晶體化合物。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種抗癌藥物的晶體化合物，該化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長時間保存、易溶解于水等優(yōu)點，非常適合臨床應用。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案為：本發(fā)明提供一種抗癌藥物的晶體化合物，該晶體化合物為凡德他尼的晶體化合物。本發(fā)明提供的晶體化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X-射線粉末衍射圖譜在3.26°、4.13°、6.22°、6.91°、9.53°、14.19°、17.45°、22.39°、24.52°、31.17°、33.92°、36.37°、37.65°、39.58°處顯示有特征衍射峰。本發(fā)明提供的晶體化合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。該晶體化合物為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時，少于0.2％w/w的水分被吸收。本發(fā)明的另一目的在于提供一種反應條件溫和、簡單易操作，適合大規(guī)模生產的制備方法。該目的是以如下技術方案實現(xiàn)的：本發(fā)明提供一種抗癌藥物晶體化合物的制備方法，優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種凡德他尼晶體化合物的制備方法，具體包括如下步驟：(1)將凡德他尼粗品加入有機溶劑1中，加熱至70～80℃，攪拌0.5～1.5小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭，繼續(xù)升溫至回流，保溫10～30分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入有機溶劑2，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1～3小時，冰浴降溫至-15℃～-5℃析晶，養(yǎng)晶6～10小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，干燥，得凡德他尼晶體化合物。優(yōu)選地，步驟(1)中所述凡德他尼粗品與有機溶劑1的質量體積比為1g：10～12ml。優(yōu)選地，步驟(2)中所述活性炭的質量為凡德他尼粗品質量的0.1～0.3％。優(yōu)選地，步驟(3)中所述有機溶劑2與有機溶劑1的體積比為1:0.25～0.50。優(yōu)選地，步驟(4)中所述干燥為減壓干燥，干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在5～15mmHg，干燥時間為10～15小時。優(yōu)選地，步驟(1)中所述有機溶劑1為乙醇或乙腈或二者1:1的混合物，步驟(3)中所述有機溶劑2為異丙醇。研究表明，在X-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物性狀為白色結晶性粉末，為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時，少于0.2％w/w的水分被吸收，其粉末X-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術不同的新晶型。下面通過對本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術方案：1、元素分析C22H24BrFN4O2采用美國Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析儀對本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物進行元素分析：元素分析(％)理論值為：H(5.089)，C(55.587)，N(11.786)，O(6.732)，F(xiàn)(3.997)，Br(16.809)。元素分析(％)測定值為：H(5.091)，C(55.585)，N(11.783)，O(6.735)，F(xiàn)(3.994)，Br(16.812)；與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測取本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物，使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射線粉末衍射圖在3.26°、4.13°、6.22°、6.91°、9.53°、14.19°、17.45°、22.39°、24.52°、31.17°、33.92°、36.37°、37.65°、39.58°處顯示有特征峰。3、熱重分析將所制得的凡德他尼晶體化合物采用美國Perkin-Elmer公司PEPyrisDiamondTG熱分析儀進行熱重分析，得到的熱重分析圖如圖2所示。4、水分分析采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的凡德他尼晶體化合物的水含量為0.37％，故本發(fā)明的晶體化合物不含結晶水。5、純度檢測經HPLC純度檢測，本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物的純度可達到99.79～99.93％。6、熔點檢測取本發(fā)明制備得到的凡德他尼晶體化合物進行檢測，熔點為245～248℃，熔融的同時分解。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物是一種不同于現(xiàn)有技術的新晶型，其具有不吸濕性特征，容易控制其物理特性；(2)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物具有穩(wěn)定性好、室溫下能夠較長時間保存、易溶解于水等優(yōu)點，非常適合臨床應用；(3)本發(fā)明所提供的凡德他尼晶體化合物制備方法操作簡單，適合大規(guī)模生產。附圖說明圖1為本發(fā)明制備的凡德他尼晶體化合物的X-射線粉末衍射圖譜；圖2為本發(fā)明制備的凡德他尼晶體化合物的熱分析圖譜。具體實施例以下用實施例對本發(fā)明的技術方案進行了詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權利要求來決定。實施例1：(1)將10g凡德他尼粗品加入110ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至75℃，攪拌1小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.02g，繼續(xù)升溫至回流，保溫20分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入330ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置2小時，冰浴降溫至-10℃析晶，養(yǎng)晶8小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在10mmHg，干燥時間為12小時)，得凡德他尼晶體化合物9.875g，收率98.75％，純度99.93％。實施例2：(1)將10g凡德他尼粗品加入105ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至78℃，攪拌0.8小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.025g，繼續(xù)升溫至回流，保溫15分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入420ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置2.5小時，冰浴降溫至-15℃析晶，養(yǎng)晶7小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在12mmHg，干燥時間為13小時)，得凡德他尼晶體化合物9.856g，收率98.56％，純度99.89％。實施例3：(1)將10g凡德他尼粗品加入115ml乙醇和乙腈(1:1)的混合物中，加熱至72℃，攪拌1.2小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.015g，繼續(xù)升溫至回流，保溫25分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入230ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1.5小時，冰浴降溫至-5℃析晶，養(yǎng)晶9小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在8mmHg，干燥時間為11小時)，得凡德他尼晶體化合物9.849g，收率98.49％，純度99.91％。實施例4：(1)將10g凡德他尼粗品加入100ml乙醇中，加熱至70℃，攪拌0.5小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.01g，繼續(xù)升溫至回流，保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入350ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置1小時，冰浴降溫至-12℃析晶，養(yǎng)晶10小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在5mmHg，干燥時間為15小時)，得凡德他尼晶體化合物9.827g，收率98.27％，純度99.85％。實施例5：(1)將10g凡德他尼粗品加入120ml乙腈中，加熱至80℃，攪拌1.5小時；(2)待凡德他尼粗品完全溶解，加入活性炭0.03g，繼續(xù)升溫至回流，保溫10分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮；(3)攪拌下加入300ml異丙醇，放置冷卻至室溫；(4)繼續(xù)放置3小時，冰浴降溫至-8℃析晶，養(yǎng)晶6小時，過濾，用少量冷卻到0℃的無水乙醇洗滌晶體至少1次，減壓干燥(干燥溫度控制在50℃以下，壓力控制在15mmHg，干燥時間為10小時)，得凡德他尼晶體化合物9.832g，收率98.32％，純度99.81％。下面通過實驗例進一步說明本發(fā)明：實驗例1：流動性實驗本實驗例采用固定漏斗法測定各實施例樣品的休止角，從而評價本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的流動性。具體方法如下：將漏斗置于坐標紙上的適宜高度，取實施例1制備的樣品顆粒5批，從固定的漏斗中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(shù)(休止角θ)。實驗結果如表1所示。表1：流動性實驗結果從表1的實驗結果分析，本發(fā)明實施例1制備得到的凡德他尼晶體化合物的流動性很好，有利于提高分裝的準確性，并且與其他成分混合時易于混合均勻。對本發(fā)明其他實施例制備的樣品也進行了檢測，得到了相似的實驗結果。實驗例2：溶解度測定本實驗例對本發(fā)明各實施例制備的凡德他尼晶體化合物的溶解度進行檢測，具體如下：測定在25℃條件下100ml水的飽和溶液中的凡德他尼晶體化合物的質量。實驗結果如表2所示。表2：本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在100ml水中的溶解度(mg/ml)樣品實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5對比例1對比例2對比例3溶解度1.6351.6411.6291.6251.6240.0890.1070.123對比例1：市售凡德他尼；對比例2：參照專利CN200680036335.2的實施例1制備的一水合凡德他尼；對比例3：參照專利CN200680036468.X的實施例1制備無水凡德他尼。實驗例3：有關物質檢測本實驗例對實施例1-5所制備的凡德他尼晶體化合物的有關物質進行檢測，按照中國藥典2010版第二部附錄ⅧP殘留溶劑測定法、附錄ⅪⅩF藥品雜質分析指導原則進行，其結果見表3。表3：各實施例樣品有關物質的檢測結果樣品異丙醇乙醇乙腈其他有關物質實施例10.004％0.002％0.003％0.15％實施例20.003％0.002％0.003％0.16％實施例30.004％0.003％0.002％0.16％實施例40.003％0.004％----0.15％實施例50.003％0.001％0.005％0.17％實驗例4、穩(wěn)定性試驗本實驗例通過加速試驗和長期試驗，考察本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的穩(wěn)定性。1、加速試驗取實施例1制備的樣品三批(批號：201407001、201407002、201407003)，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表4。表4：加速試驗結果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表4看出，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關物質含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，說明本品穩(wěn)定性好。其他實施例也經過如上加速試驗，試驗結果與上表相似。2、長期試驗取實施例1制備的樣品兩批(批號：201407001、201407002)，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表5。表5：長期試驗結果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表5看出，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標均無明顯變化。其他實施例也經過如上長期試驗，試驗結果與上表相似。實驗例5、引濕性試驗本實驗例考察了本發(fā)明提供的凡德他尼晶體化合物的引濕性，按照中國藥典2010版二部附錄ⅪⅩJ藥物引濕性試驗指導原則進行，設定人工氣候箱的溫度為25℃，相對濕度為95％，結果見表6。表6：引濕性試驗結果樣品1樣品2樣品3樣品4樣品5樣品6樣品7樣品8引濕增重百分率0.06％0.07％0.07％0.08％0.09％0.57％0.61％0.75％其中，樣品1是實施例1產品；樣品2是實施例2產品；樣品3是實施例3產品；樣品4是實施例4產品；樣品5是實施例5產品；樣品6是參照專利CN200680036335.2的實施例1制備的一水合凡德他尼；樣品7是參照專利CN200680036468.X的實施例1制備無水凡德他尼；樣品8是市售凡德他尼原料藥；從表6可以看出，與現(xiàn)有技術的凡德他尼結晶化合物相比，本發(fā)明凡德他尼晶體化合物為非吸濕性的，在25℃暴露于95％RH時，少于0.2％w/w的水分被吸收。當前第1頁1 2 3