一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應(yīng)用與流程

本發(fā)明涉及晶型領(lǐng)域，尤其涉及一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

在各種正常細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(如細胞的生長，分化，存活，遷移等)中都涉及到激酶，激酶被認(rèn)為在各種疾病以及障礙中發(fā)揮作用。激酶中最大的集團是蛋白激酶，其作用于特定的蛋白質(zhì)并且修正所述特定蛋白質(zhì)的活性。它們被廣泛應(yīng)用于信號的傳輸以及控制細胞內(nèi)復(fù)雜的反應(yīng)。蛋白酪氨酸激酶(PTK)可以被劃分為兩個種類，膜受體蛋白酪氨酸激酶(如，生長因子受體蛋白酪氨酸激酶)以及非受體蛋白酪氨酸激酶(如，原致癌基因產(chǎn)物中的Src家族)。在多種人類癌癥中，均報道了Src的過度活化，包括結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、皮膚癌以及胃癌等。因為在許多人類腫瘤類型中，腫瘤的形成、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移都涉及到過度活化(不存在變異)，因此近來建議將Src作為癌癥治療的通用靶點。

二芳基化合物，化學(xué)名稱為：2-(5-(4-(2-嗎琳基乙氧基)苯基)呲啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺，研發(fā)代碼KX-01、KX2-391，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)。

專利CN10118473B、US7300931B中公開了化合物KX2-391，并公開了其在治療細胞增殖性紊亂方面的應(yīng)用。KX2-391及其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的Src酪氨酸激酶抑制劑，可以有效的治療受Src激酶調(diào)控的疾病和紊亂。KX2-391在癌細胞系中的GI50為9-60nM，目前處于臨床II期。

KX2-391存在多晶型現(xiàn)象。多晶型現(xiàn)象是指同一化合物通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象，同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們在外觀形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。多晶型現(xiàn)象直接影響藥物的制劑加工性能，并且會影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，進而影響到藥物的質(zhì)量、安全性、有效性及其應(yīng)用。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。目前，KX2-391仍處于研發(fā)階段，全面研究其固體形式，對KX2-391的研究開發(fā)以及批準(zhǔn)上市具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種二芳基化合物的晶型及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，且該晶型具有好的穩(wěn)定性和好的溶解性。

本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

優(yōu)選的，所述晶型的DSC圖譜在126.9℃和137.4℃有吸熱峰。

本發(fā)明還提供一種本發(fā)明所述的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型的制備方法，包括：

1)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液，

所述溶劑為C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烴、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；

2)向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物；

所述反溶劑為水、C5～C9的烷烴、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述二芳基化合物與所述溶劑的用量比為1g∶(2～50)mL。

優(yōu)選的，所述二芳基化合物與所述反溶劑的用量比為1g∶(10～70)mL。

優(yōu)選的，所述析晶的溫度為-5～40℃。

本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的混合晶型，包括本發(fā)明所述的晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物。

本發(fā)明還提供了一種Src酪氨酸激酶抑制劑組合物，包括本發(fā)明所述的晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物或本發(fā)明所述的混合晶型的的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

優(yōu)選的，所述抑制劑的劑型為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、糊劑、緩釋制劑或控釋制劑。

優(yōu)選的，所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；通過實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的晶型化合物具有很好的穩(wěn)定性，且具有相對較好的溶解性。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1制備得到的具有式(I)結(jié)構(gòu)的晶型二芳基化合物的XRPD圖譜；

圖2為本發(fā)明實施例1制備得到具有式(I)結(jié)構(gòu)的晶型二芳基化合物的DSC圖譜；

圖3為本發(fā)明實施例1制備得到的具有式(I)結(jié)構(gòu)的晶型二芳基化合物的TGA圖譜。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.16±0.5，12.53±0.5，16.75±0.5，18.33±0.5，21.00±0.5，21.50±0.5，25.35±0.5有衍射峰；

更具體的，本發(fā)明所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、23.16±0.5、25.35±0.5有衍射峰；

更具體的，本發(fā)明所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.5、3.68±0.5、4.16±0.5、6.24±0.5、8.33±0.5、12.53±0.5、16.26±0.5、16.75±0.5、18.33±0.5、19.05±0.5、19.85±0.5、21.00±0.5、21.50±0.5、21.92±0.5、22.50±0.5、23.16±0.5、25.08±0.5、25.35±0.5、25.70±0.5、27.49±0.5、29.67±0.5、33.97±0.5、38.43±0.5有衍射峰；

具體的，本發(fā)明所述的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的X射線衍射的詳細參數(shù)見表1，表現(xiàn)為衍射峰位置：2θ值(°)；衍射峰相對強度：峰高值(Height％)。

表1 具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的X射線衍射結(jié)果

應(yīng)該理解，X射線粉末衍射圖的2θ值可在機器之間或樣品之間稍有變化，其數(shù)值可能相差大約0.5個單位，或者相差大約0.4個單位，或者相差大約0.3個單位，或者相差大約0.2個單位，或者相差大約0.1個單位，因此所引用的數(shù)值不能解釋為絕對值。同樣應(yīng)該理解，峰高的大小同樣可能相差大約5個單位，或者相差大約4個單位，或者相差大約3個單位，或者相差大約2個單位，或者相差大約1個單位，因此包括于本發(fā)明中的XRPD跡線(trace)強度為說明性的，并非意欲用于絕對比較。

作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.4、4.16±0.4、6.24±0.4、8.33±0.4、12.53±0.4、16.75±0.4、18.33±0.4、19.05±0.4、19.85±0.4、21.00±0.4、21.50±0.4、21.92±0.4、23.16±0.4、25.35±0.4有衍射峰；

作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.3、4.16±0.3、6.24±0.3、8.33±0.3、12.53±0.3、16.75±0.3、18.33±0.3、19.05±0.3、19.85±0.3、21.00±0.3、21.50±0.3、21.92±0.3、23.16±0.3、25.35±0.3有衍射峰；

作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.2、4.16±0.2、6.24±0.2、8.33±0.2、12.53±0.2、16.75±0.2、18.33±0.2、19.05±0.2、19.85±0.2、21.00±0.2、21.50±0.2、21.92±0.2、23.16±0.2、25.35±0.2有衍射峰；

作為優(yōu)選，本發(fā)明提供的所述具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在2.10±0.1、4.16±0.1、6.24±0.1、8.33±0.1、12.53±0.1、16.75±0.1、18.33±0.1、19.05±0.1、19.85±0.1、21.00±0.1、21.50±0.1、21.92±0.1、23.16±0.1、25.35±0.1有衍射峰；

此外，本發(fā)明還通過差示掃描量熱技術(shù)對所述的新晶型進行了分析，在使用差示掃描量熱技術(shù)進行分析時，表現(xiàn)為當(dāng)升溫速率為每分鐘12℃的DSC圖譜中存在2個吸熱峰分別在126.9℃±1℃和137.4℃±1℃處，其譜圖如圖2所示。

應(yīng)該理解，與X射線粉末衍射圖數(shù)值可能有偏差具有相似情況，差示掃描量熱技術(shù)所引用的數(shù)值也不能解釋為絕對值。

本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明所述的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型的制備方法，包括：

1)將具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液，

所述溶劑為C1～C4的醇、C1～C2的氯代烷烴、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；

2)向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物；

所述反溶劑為水、C5～C8的烷烴、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。

按照本發(fā)明，將具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物與溶劑混合溶解，得到混合液；其中，所述溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙二酸二乙酯、四氫呋喃、丙酮、丁酮、DMF和DMSO中的一種或幾種；所述混合溶解的溫度優(yōu)選為10～40℃，更優(yōu)選為20～30℃；所述二芳基化合物與所述溶劑的用量比優(yōu)選為1g∶(2～50)mL，更優(yōu)選為1g∶(3～40)mL，最優(yōu)選為1g∶(5～30)mL。

按照本發(fā)明，本發(fā)明還向混合液中滴加反溶劑，析晶，得到晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物；其中，所述反溶劑優(yōu)選為水、庚烷、己烷、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。所述二芳基化合物與所述反溶劑的用量比優(yōu)選為1g∶(10～70)mL，更優(yōu)選為1g∶(20～30)mL，最優(yōu)選為1g∶(40～60)mL；所述滴加反溶劑的溫度優(yōu)選為20～50℃，更優(yōu)選為25～40℃；所述析晶優(yōu)選為攪拌析晶；所述析晶的溫度優(yōu)選為-5～40℃，更優(yōu)選為10～30℃；本發(fā)明還包括將冷卻析出的二芳基化合物與溶劑分離，所述分離的方法優(yōu)選為固體過濾或離心分離；本發(fā)明還包括將固液分離得到的本發(fā)明所述晶型的二芳基化合物干燥，所述干燥的溫度優(yōu)選為40～70℃，優(yōu)選為50～60℃；本發(fā)明對干燥的儀器沒有特殊要求，本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于干燥固體的儀器均可。

本發(fā)明還提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的混合晶型，包括本發(fā)明所述的晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物。

本發(fā)明還提供了一種Src酪氨酸激酶抑制劑組合物，包括本發(fā)明所述的晶型的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物或本發(fā)明所述的混合晶型的的具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

本發(fā)明中，所述賦形劑是指在藥物制劑中除主藥以外的附加物，也可稱為輔料。如片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；中藥丸劑中的酒、醋、藥汁等；半固體制劑軟膏劑、霜劑中的基質(zhì)部分；液體制劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、著色劑等均可稱為賦形劑，具體到本發(fā)明，優(yōu)選的，本發(fā)明所述賦形劑為潤濕劑、分散劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、矯味劑、粘合劑、崩解劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、絮凝劑、抗粘劑、助懸劑、乳化劑和防腐劑中的一種或幾種，更優(yōu)選為填充劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、潤濕劑和粘合劑中的一種或幾種，更優(yōu)選地，填充劑優(yōu)選為淀粉、微晶纖維素、乳糖和磷酸氫鈣中的一種或幾種；所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、滑石粉或二氧化硅；所述崩解劑如干淀粉、羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種；所述粘合劑優(yōu)選為淀粉糊漿、甲基纖維素、羥丙基纖維和明膠中的一種或幾種。

本發(fā)明中，所述抑制劑的劑型優(yōu)選為粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑糊劑、緩釋制劑或控釋制劑，更優(yōu)選為片劑或膠囊。

本發(fā)明提供了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的二芳基化合物的晶型，使用CuK_α輻射，以2θ角度表示的粉末X射線衍射在4.169±0.5，12.539±0.5，16.759±0.5，18.339±0.5，21.009±0.5，21.509±0.5，25.359±0.5有衍射峰；通過實驗結(jié)果表明，本發(fā)明提供的晶型化合物具有很好的穩(wěn)定性，且具有相對較好的溶解性。

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例1

2-(5-(4-(2-嗎琳基乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苯甲基-乙酰胺(KX2-391)晶型(即具有式(I)結(jié)構(gòu)的晶型二芳基化合物，后續(xù)實施例簡稱為KX2-391晶型B)的制備

將KX2-391(5.0g)置于500ml圓底燒瓶中，加入甲醇150ml，使KX2-391溶解完全，置于50℃下攪拌。逐漸滴加純化水300ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.83％。

實施例2 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(5.0g)置于100ml圓底燒瓶中，加入DMSO 25ml，使KX2-391溶解完全，置于室溫下攪拌。逐漸滴加純化水50ml，滴加完畢后所得漿狀物，在0℃攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.81％。

實施例3 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(5.0g)置于250ml圓底燒瓶中，加入二氯甲烷15ml，使KX2-391溶解完全，置于30℃下攪拌。逐漸滴加正庚烷100ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌0.5h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.80％。

實施例4 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(2.0g)置于500ml圓底燒瓶中，加入丙酮100ml，使KX2-391溶解完全，置于室溫下攪拌。逐漸滴加正己烷150ml，滴加完畢后所得漿狀物，在0℃攪拌1h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.79％。

實施例5 KX2-391晶型B的制備

將KX2-391(2.0g)置于250ml圓底燒瓶中，加入THF 50ml，使KX2-391溶解完全，置于40℃下攪拌。逐漸滴加甲基叔丁基醚100ml，滴加完畢后所得漿狀物，在室溫攪拌2h析晶，抽濾，50℃真空干燥，所得固體即為KX2-391晶型B。HPLC檢測純度≥99.81％。

實施例6 KX2-391晶型B的檢測

取實施例1制得的KX2-391晶型B，采用XRPD法對其進行了檢測。用到的儀器設(shè)備為RIGAKU TTR III型X-射線粉末衍射儀，測定條件與方法：Cu(靶)，40KV-30mA(工作電壓與電流)，2θ＝2～50度(掃描范圍)，4.0deg/min.(掃描速度)，得到的圖譜見圖1，由圖1可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的XRPD圖譜在2θ±0.2°為2.10、3.68、4.16、6.24、8.33、12.53、16.26、16.75、18.33、19.05、19.85、21.00、21.50、21.92、22.50、23.16、25.08、25.35、25.70、27.49、29.67、33.97、38.43的位置有峰。

本發(fā)明還采用了DSC-TGA法對本發(fā)明提供的KX2-391的晶型B進行了檢測。用到的儀器設(shè)備為梅特勒-托利多的TGA-DSC，檢測環(huán)境條件22℃，相對濕度RH68％，溫度范圍0-400℃，升溫速率12℃/min，保護氣體N₂，得到的圖譜見圖2和圖3。由圖2可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的DSC圖譜在126.9℃，137.4℃有吸熱峰。由圖3可知，實施例1提供的KX2-391晶型B的TGA圖譜在200℃以前沒有明顯失重。

實施例7 KX2-391晶型B的穩(wěn)定性和溶解性檢測

取實施例1提供的KX2-391晶型B以及實施例提供的原料KX2-391進行穩(wěn)定性測試。KX2-391的正常存儲溫度為-20℃。將實施例1提供的KX2-391晶型B在溫度25℃、相對濕度RH60％的條件下密封避光存儲，進行加速穩(wěn)定性實驗。測定在0個月、1個月、2個月和3個月的水分含量、純度、最大單個雜質(zhì)含量和總雜質(zhì)含量，試驗結(jié)果見表2。

表2 KX2-391晶型B的穩(wěn)定性試驗

從表中可以看出，實施例1提供的KX2-391晶型B具有較好的穩(wěn)定性。

通過對本發(fā)明得到的KX2-391晶型B以及KX2-391原料進行溶解性測試，結(jié)果見表3；

表3

其中，幾乎不溶：溶質(zhì)1g(ml)，在溶劑10000ml中不能完全溶解；微溶：溶質(zhì)1g(ml)，能在溶劑100～不到1000ml中溶解；略溶：溶質(zhì)1g(ml)，能在溶劑30～不到100ml中溶解；易容：溶質(zhì)1g(ml)，能在溶劑1～不到10ml中溶解。

從表3可以看出，晶型B的溶解性與原料相比，其在乙酸乙酯和乙醇中的溶解性較好。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護范圍內(nèi)。