專利名稱：一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于手性化合物的合成領(lǐng)域，特別涉及一種選擇性合成單或雙手性二茂鐵基胺的新方法。
(二)
背景技術(shù)：
手性二茂鐵類配體由于具有特殊的剛性骨架結(jié)構(gòu)和良好的電子效應(yīng)，在許多不對(duì)稱的催化反應(yīng)中起著重要的作用，可用于有機(jī)肽及具有生理活性藥物的合成。
目前制備手性二茂鐵基胺類化合物常用的方法是化學(xué)或酶動(dòng)力學(xué)拆分對(duì)
映體異構(gòu)體，這種方法的通用性差，所得產(chǎn)物的ee值不高。合成手性二茂鐵基胺主要通過(guò)有機(jī)鋰試劑對(duì)前手性亞胺的不對(duì)稱加成反應(yīng)，經(jīng)過(guò)Pearlman， s催化劑氫化裂解制得；或者有機(jī)硼烷在手性試劑作用下對(duì)前手性酮進(jìn)行CBS還原，然后用氨水進(jìn)行親核取代。但上述方法都存在反應(yīng)步驟多，反應(yīng)條件苛刻需在低溫下(-4(TC)進(jìn)行的缺點(diǎn)，限制了在工業(yè)上的應(yīng)用。
(三)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，通過(guò)手性誘導(dǎo)來(lái)制備另一個(gè)新手性碳，反應(yīng)條件溫和、簡(jiǎn)化了步驟，產(chǎn)物的產(chǎn)率、光學(xué)純度高。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，在式(I)或式(II)化合物的醇溶液中，溫度不高于5。C的條件下加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)7-10h,反應(yīng)后分離提純得到式(III)或式(IV)所示的二茂4失仲胺化合物，式(I)或式(II)化合物與硼氳化鈉的投料物質(zhì)的量比為1: 3-6,式(I)或式(II)化合物與溶劑醇的物質(zhì)的量比為1: 4-10;配制二茂鐵仲胺的醇溶液，加入曱酸銨以及把碳催化劑，加熱回流l-3h，后處理即得式(V)所示的單手性二茂 鐵基胺或式(VI)所示的雙手性二茂鐵基胺，二茂鐵仲胺與甲酸銨的投料物質(zhì) 的量比為1: 3-5, 4e^灰催化劑加入的質(zhì)量為二茂鐵仲胺質(zhì)量的5-10%;
<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R為直鏈烷基或芳基。
反應(yīng)中所用的溶劑醇優(yōu)選無(wú)水甲醇，其沸點(diǎn)較低，便于反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液 的除去以進(jìn)行下一步的萃取。二茂4失仲胺的曱醇溶液濃度沒(méi)有限制。
所述把碳鈀的負(fù)載質(zhì)量百分比為5-20%。但是從催化劑成本以及使用安全 性考慮，優(yōu)選鈀的負(fù)載質(zhì)量百分比為5%。
所述的分離提純?yōu)槌ト軇┐?，加入乙醚和水進(jìn)行萃取，再用飽和食鹽水 洗滌，干燥后再過(guò)濾濃縮、柱色鐠分離。
所述的后處理為過(guò)濾出鈀碳催化劑后濃縮反應(yīng)液，水解后再用乙醚萃取， 干燥后柱色譜分離即可。
所述的式(I )或式(II )化合物可由下法制得以單或雙?；F與(R)-或(S)-a-苯乙胺為原料，惰性氣體保護(hù)下，以無(wú)水曱苯為溶劑，在活性三氧 化二鋁的作用下反應(yīng)制得，其中單或雙?；F(R)-或(S)-a-苯乙胺的 物質(zhì)的量為1: 1.0-1.5,無(wú)水曱苯的用量為每lmmol的單或雙?；F加入 10-20ml的無(wú)水甲苯，活性三氧化二鋁的量沒(méi)有限制。
在制備式(I )或式(II )化合物時(shí)，可通過(guò)紅外跟蹤監(jiān)測(cè)反應(yīng)待?；?茂鐵中羰基峰消失時(shí)視為反應(yīng)結(jié)束，濃縮、干燥后得到的式(I)或式(II) 化合物可直接參加下步反應(yīng)，將反應(yīng)液蒸干，配制其醇溶液，然后再與硼氫化 鈉反應(yīng)，反應(yīng)后分離提純得淡黃色的二茂鐵仲胺化合物；二茂鐵仲胺化合物的 醇溶液力口入甲酸銨以及把碳后，加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，后處理得黃色油狀物，為 單或雙手性二茂4失基胺。
總的反應(yīng)路線如下所示
H^_^臓4 * H^_^本發(fā)明中，采用硼氫化鈉為還原劑，相對(duì)于有機(jī)鋰試劑價(jià)格便宜，而且反
應(yīng)在O'C左右就能進(jìn)行，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)步驟也大為簡(jiǎn)化；后釆用鈀碳為 催化劑脫去千基，其合成路線簡(jiǎn)單，便于操作，有利于工業(yè)化。本發(fā)明方法可 制備單手性(左旋或右旋)以及雙手性的二茂鐵基胺，且立體選擇性高，經(jīng)簡(jiǎn) 單提純，產(chǎn)物的光學(xué)純度高達(dá)99%以上，對(duì)環(huán)境污染小。 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，有以下優(yōu)點(diǎn)
本發(fā)明采用廉價(jià)的硼氫化鈉為還原劑，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，降低了反應(yīng)成本， 反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)合成；非對(duì)映體過(guò)量>99%。
(四) 說(shuō)明書(shū)附圖
圖1為實(shí)施例1制得的二茂鐵基仲胺化合物(R,R)-1的分子結(jié)構(gòu)圖； 圖2為實(shí)施例1制得的二茂鐵基仲胺化合物(S,S)-1的分子結(jié)構(gòu)圖。
(五)
具體實(shí)施例方式
以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于
此
實(shí)施例1
(R， R) -N-苯乙基-1-二茂鐵基乙胺或(S, S) - N-苯乙基-1-二茂鐵基乙胺的制備 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將乙?；F(228mg，lmmo1)溶于15mL的無(wú)水曱苯中，加 入(R)-oc-苯乙胺或(S)-ct-苯乙胺(145. 2mg, 1. 2隨o1 ),攪拌0. 5小時(shí)，分 批加入活化三氧化二鋁，回流，通過(guò)紅外光i普檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束(羰基峰吸收 峰(1657ckT1)消失)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，除去甲苯，不經(jīng)分離，加入50mL 無(wú)水曱醇，冰浴，分批加入硼氬化鈉(185mg， 5mmo1)，攪拌8小時(shí)，旋轉(zhuǎn)除 去甲醇，加入50mL乙醚和20mL水，攪拌O. 5小時(shí)，分層，飽和食鹽水洗滌兩 次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，殘液用氯仿/乙酸乙酯(5:1)為展開(kāi)劑， 柱色語(yǔ)分離，得到淡黃色的二茂鐵基仲胺化合物(R，R)-1或(S,S)-1。 (R，R)-l, 200mg，產(chǎn)率82%，m. p. 65-66。 C， [ ct ] D2。-43. 7。(c 1. 2，苯)，NMR (CDC13，ppm): 5 1.23(d， 3H, J=6. 6Hz， PhCHC約，1.40(d, 3H， J=6. 7Hz， CpCHC私)， 3.33(q， 1H, J=6. 6Hz， PhC勸，3. 82(q， 1H, J=6. 7Hz， CpC歷，4. 07(s, 5H, 畫(huà)ubstituted Cp-歷，4.01, 4.11， 4.12， 4. 16(s, 4H, substituted Cp-歷， 7. 28-7. 36 (m, 5H， Ph-歷.(S, S)-1， 206mg，產(chǎn)率85。/。，m. p. 65-66° C， [a]D2。 +43.2° (c 1.2， 苯)，^一NMR(CDCl3， ppm): 5 1. 23(d， 3H， J=6. 8Hz， PhCHC乾)，1.40(d, 3H, J=6.8Hz， CpCHC必)，3. 33(q， 1H， J=6. 7Hz， PhC勸， 3. 82(q, 1H, J=6. 6Hz， CpC歷，4. 07 (s, 5H, unsubstituted Cp—A ， 4.02， 4.11， 4.13， 4.16(s, 4H， substituted Cp-v0， 7.27—7.36 (m， 5H， Ph-歷.
實(shí)施例2: (R)-或(S) - a-二茂鐵基乙胺制備
將二茂鐵基仲胺化合物(R，R)-1或(S，S)-1 ( 333mg， l隨ol )溶于15mL無(wú)水甲 醇中，曱酸銨(444mg, 4mmo1)和5%鈀碳(20mg)分別加入其溶液中，攪拌 20分鐘，加熱回流3小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，水解，乙醚萃取，干燥，殘液以氯仿 /乙酸乙酯(4:1)為展開(kāi)劑，柱色語(yǔ)分離得到黃色的(R)-或(S)-oc-甲基二茂 鐵乙胺。00-a-曱基二茂鐵乙胺，油狀物，產(chǎn)率，90%， [a]D2°--26.8° (c 1.1，苯)，'H-NMR(CDCl3， ppm): 5 1. 21 (d， 3H， J=6. 2Hz， CA), 1.65(br， 2H), 3.59(q, 1H， J=6. 3Hz, CH3C^ ， 3. 93-3.95 (m, 2H， Cp-歷，3.99(s， 5H)， 4.01-4.08(m, 2H， Cp-H); (S)- a-曱基二茂鐵乙胺，油狀物，產(chǎn)率，92%， [a]D2。 =-26. 2° (cl.l，苯)，'H-NMR(CDC13，卯m): 5 1. 20 (d， 3H， J=6. 3Hz， C氛 1.43(br, 2H)， 3. 62 (q, 1H, J=6. 3Hz， CH3C^ ， 3. 92-3. 95 (m, 2H， Cp-歷, 3. 98(s， 5H)， 4. 03-4.08 (m， 2H， Cp-H)。
實(shí)施例3: (S，S)- N-苯乙基-l，l-雙二茂鐵基乙胺的制備
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將雙乙酰基二茂鐵(270mg, l隨ol)溶于15mL的無(wú)水曱苯 中，加入(S)-ot-苯乙胺(290. 4mg, 2. 4畫(huà)1 ),攪拌0.5小時(shí)，分批加入活化 三氧化二鋁，加熱回流，通過(guò)紅外檢測(cè)直到反應(yīng)結(jié)束(羰基峰吸收峰(1657cnr1) 消失)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，旋轉(zhuǎn)除去甲苯，不經(jīng)分離，加入80mL無(wú)水曱醇， 冰浴，分批加入硼氫化鈉(370mg， lOmmol),攪拌10小時(shí)，旋轉(zhuǎn)除去甲醇，
8加入60mL乙醚和30mL水，攪拌O. 5小時(shí)，分層，々包和食鹽水洗滌兩次，無(wú)水 硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，殘液用氯仿/乙酸乙酯(4:1)為展開(kāi)劑，柱色譜分 離，得到淡黃色的雙二茂鐵仲胺化合物。油狀物，298mg,產(chǎn)率68.7%, [a]D2° =+13,7。 (c 1.2， 苯)，'H-NMR(CDCh， 卯m): 5 1. 21 (d， 3H，/=5.7Hz, PhCHCA) ， 1. 30 (d, 1H， /=5. 7Hz, CpCHC^) ， 3. 29 (q， 1H, /=6. 7Hz， PhC勸，3. 77 (1H q，/=6. 6Hz,CpC歷，3. 97—4. 09 (m， 4H, substituted Cp—?dú)v，7. 23—7. 34 (m， 5H， Ph-歷.
制備(S， S)-雙二茂鐵乙基胺方法可參照實(shí)施例2進(jìn)行。
9
權(quán)利要求
1. 一種選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，其特征在于在式(I)或式(II)化合物的醇溶液中，在溫度不高于5℃的條件下加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)7-10h，反應(yīng)后分離提純得到式(III)或式(IV)所示的二茂鐵仲胺化合物，式(I)或式(II)化合物與硼氫化鈉的投料物質(zhì)的量比為1∶3-6，式(I)或式(II)化合物與溶劑醇的物質(zhì)的量比為1∶4-10；配制二茂鐵仲胺的醇溶液，加入甲酸銨以及鈀碳催化劑，加熱回流1-3h，后處理即得式(V)所示的單手性二茂鐵基胺或式(VI)所示的雙手性二茂鐵基胺，二茂鐵仲胺與甲酸銨的投料物質(zhì)的量比為1∶3-5，鈀碳催化劑加入的質(zhì)量為二茂鐵仲胺質(zhì)量的5-10％； 式(I) 式(II) 式(III) 式(IV)式(V)式(VI)，其中，R為直鏈烷基或芳基。
2. 如權(quán)利要求1所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，其特 征在于所述的溶劑醇為無(wú)水曱醇。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法， 其特征在于所述4巴石灰^fe的負(fù)載質(zhì)量百分比為5-20%。
4. 如權(quán)利要求3所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，其特 征在于鈀的負(fù)載質(zhì)量百分比為5%。
5. 如權(quán)利要求1所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺的方法，其特 征在于所述的分離提純?yōu)槌ト軇┐?，加入乙醚和水進(jìn)行萃取，再用飽和食鹽 水洗滌，干燥后再過(guò)濾濃縮、柱色譜分離。
6. 如權(quán)利要求1或2或4或5所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂鐵基胺 的方法，其特征在于所述的后處理為過(guò)濾出4巴石灰催化劑后濃縮反應(yīng)液，水解后 再用乙醚萃取，干燥后柱色語(yǔ)分離即可。
7. 如權(quán)利要求6所述的選擇性合成單手性或雙手性二茂4夫基胺的方法，其特征 在于所述的式(I)或式(II)化合物由下法制得以單或雙?；F與(R)-或(S)-a-苯乙胺為原料，惰性氣體保護(hù)下，以無(wú)水甲苯為溶劑，在活性三氧 化二鋁的作用下反應(yīng)制得，其中單或雙?；F(R)-或(S)-a-苯乙胺的 物質(zhì)的量為1: 1. 0-1. 5，無(wú)水曱苯的用量為每lmmol的單或雙?；F加入 10-20ml的無(wú)水曱苯。
全文摘要
本發(fā)明屬于手性化合物的合成領(lǐng)域，特別涉及一種選擇性合成單或雙手性二茂鐵基胺的新方法。在二茂鐵亞胺化合物的醇溶液中，在溫度不高于5℃的條件下加入硼氫化鈉，攪拌反應(yīng)7-10h，反應(yīng)后分離提純得到二茂鐵仲胺化合物；配制二茂鐵仲胺的醇溶液，加入甲酸銨以及鈀碳催化劑，加熱回流1-3h，后處理即得單手性或雙手性二茂鐵基胺。本發(fā)明采用廉價(jià)的硼氫化鈉為還原劑，簡(jiǎn)化了反應(yīng)步驟，降低了反應(yīng)成本，反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)合成；非對(duì)映體過(guò)量＞99％。
文檔編號(hào)C07F17/00GK101475603SQ20091006411
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月20日
發(fā)明者吳養(yǎng)潔, 崔秀靈, 錢(qián)恒玉 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)