一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑及其制備方法與流程

本發(fā)明涉及一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，屬藥物制劑領域。

背景技術：

N-{3-氯-4-[(3-氯芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物，又稱一水合二甲苯磺酸拉帕替尼，作為一種蛋白酪氨酸激酶EGFR(表皮生長因子受體-簡稱erbB-1)和erbB-2雙重抑制劑的4-喹唑啉胺化合物，于2002年01月10日公布于專利(WO02/02552)。同時被證明該化合物可以用于治療各種癌癥，包括乳腺癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌和胃癌。該化合物在生理相關pH范圍內(nèi)的可溶性特差，對于這種溶解性特差同時規(guī)格較大、流動性差的藥物，采用常規(guī)的制備工藝不能獲得所需要的高溶出性質和良好的流動特性[CN200680021941.7,藥物組合物]。原研制劑專利(CN200680021941.7)通過采用流化床制粒技術，以微晶纖維素為填充劑、聚維酮K30為流化床造粒的潤濕劑、羧甲淀粉鈉為外加崩解劑、硬脂酸鎂為潤滑劑的制備工藝，在工藝過程中，能夠較好的保證物料的流動性，片劑的溶出度也較高，能夠達到可以接受的生物利用度。其中原研制劑專利中列出的處方配比如下：

上述專利雖然采用流化床技術解決了物料流動性問題，顆粒疏松，最終溶出度較高，但是仍然存在很大的問題。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，N-{3-氯-4-[(3- 氯芐基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-(甲磺?；?乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸鹽一水合物粘性強，溶解性差，達到較高的生物利用度需要進行嚴格的粒度控制。一般對于該類型藥物，需要進行微粉化處理，但是本化合物粒度過細會導致溶出分析時樣品絮凝，不利于產(chǎn)品的最終溶出，因此僅需要將活性成分控制在一定的粒度范圍。同時粘度太大的物料直接進行微粉化處理或者振蕩篩過篩處理均不容易操作，因此開發(fā)合適的活性成分粒徑控制方法是本產(chǎn)品順利工業(yè)化生產(chǎn)的關鍵問題，然而原研專利并未給予明確的解決辦法。

因此開發(fā)一種成熟穩(wěn)定的二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，對于我國制藥企業(yè)廣泛推廣具有重要的意義。

技術實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑。本發(fā)明另一技術方案是提供了該片劑的制備方法。

本發(fā)明提供了一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，它含有原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼和輔料膠體二氧化硅制備而成，其重量配比為：

二甲苯磺酸拉帕替尼45～60份、膠體二氧化硅0.25～2份。

進一步優(yōu)選地，所述的原料藥和膠體二氧化硅的重量配比為：

二甲苯磺酸拉帕替尼45～60份、膠體二氧化硅0.5～1.5份。

更進一步優(yōu)選地，所述的原料藥和膠體二氧化硅的重量配比為：

二甲苯磺酸拉帕替尼45～60份、膠體二氧化硅0.8～1.2份。

該用量范圍內(nèi)的膠態(tài)二氧化硅加入，有助于藥物的分散溶出，從而保證開發(fā)產(chǎn)品與原研制劑的生物等效性。

其中，所述的輔料還包括甘露醇、微晶纖維素、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、包衣預混劑，其重量配比為：

甘露醇10～30份、微晶纖維素15～35份、崩解劑1～8份、粘合劑1.5～6份、潤滑劑0.3～1.8份、包衣預混劑0.5～6份。

其中，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或羧甲淀粉鈉、粘合劑為聚維酮K30或羥丙甲纖維素；所述的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉；所述的片劑是由下述重量配比的原料藥和輔料制備而成：

二甲苯磺酸拉帕替尼45～54份、膠體二氧化硅0.5～1.5份、甘露醇15-25份、微晶纖維素20～30份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2～6份、羥丙甲纖維素2.5～3.5份、硬脂酸鎂0.8～1.5份、包衣預混劑1～6份。

進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥和輔料制備而成：二甲苯磺酸拉帕替尼45～54份、膠體二氧化硅0.8～1.2份、甘露醇15～20份、微晶纖維素22～26份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2～4份、羥丙甲纖維素2.5～3.5份、 硬脂酸鎂0.8～1.5份、包衣預混劑1～4份；

更進一步優(yōu)選地，它是由下述重量配比的原料藥和輔料制備而成：

二甲苯磺酸拉帕替尼49～50份、膠體二氧化硅0.9～1份、甘露醇18～19份、微晶纖維素24～25份、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2～3份、羥丙甲纖維素3～3.5份、硬脂酸鎂0.8～1.2份、包衣預混劑1～3份；所述的包衣預混劑為歐巴代17B620000。

其中，所述的甘露醇中50％粒徑低于100μm，90％粒徑低于250μm，采用這樣的粒徑后可以更好的保證與活性成分充分混合，同時對大劑量的難溶性藥物起到更好的分散作用；所述的微晶纖維素中50％粒徑低于150μm，90％粒徑低于250μm；所述微晶纖維素型號為微晶纖維素pH101，更優(yōu)選地，所述的微晶纖維素型號為微晶纖維素KG802。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的用量，一定范圍內(nèi)的用量增加，可以保證片劑更好的溶出，但是超過一定范圍，用量越大，越不利于最終的溶出。所述的羥丙甲纖維素優(yōu)選為羥丙甲纖維素E5，適宜的粘合劑溶度和用量可以保證本品的更好溶出。

本發(fā)明提供了一種制備所述的片劑的制備方法，它包括如下步驟：

1)將二甲苯磺酸拉帕替尼和膠體二氧化硅分別過40～80目篩網(wǎng)處理，稱取處方量混合，然后過100～200目篩處理，并且將二者混合均勻；

2)微晶纖維素、甘露醇分別過80～100目篩，然后將微晶纖維素、甘露醇、崩解劑和粘合劑按量分別稱取并加入到步驟1)中的混合物中，然后于高剪切濕法制粒機下混勻，混勻轉速優(yōu)選200～400rpm，切刀轉速優(yōu)選200～800rpm；

3)用純化水對上述混勻粉末進行軟材制備，制軟材期間，攪拌轉速為200～400rpm，切刀轉速為300～1200rpm；制粒的篩網(wǎng)目數(shù)為16～30目；

4)對制備的顆粒進行烘干，烘干溫度為50～60℃，烘干水分至1.0～3.5％，烘干顆粒的整粒目數(shù)優(yōu)選20～30目；

5)向步驟4)中所得顆粒加入潤滑劑，混合，混合時間為5～10min；

6)包衣，得片劑。

所述膠體二氧化硅具有較強的親水性能，使用之前，膠體二氧化硅需要通過40～80目篩網(wǎng)處理，然后與活性成分混合，改善了活性成分的粘性大、靜電強、流動性差等缺點，同時對于活性成分的預處理，對活性成分的粒徑控制起到非常顯著的作用。同時利用適量的微晶纖維素和甘露醇能夠改善該大規(guī)格難溶性藥物體外溶出試驗的結團堆積狀況，利用超級崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和高親水性粘合劑羥丙甲纖維素有利于難溶性藥物的最終溶出。本發(fā)明所采用的制備工藝成熟穩(wěn)定，能夠保證不同批次的穩(wěn)定性，適合目前國內(nèi)的藥物工業(yè)化生產(chǎn)。

通過上述特定的制劑處方，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本片劑經(jīng)過上述操作，可操作性強，最終的顆粒流動性好，片重差異穩(wěn)定，可壓性強。最終的片劑和原研制劑在不同介質下的體外溶出狀況和穩(wěn)定性試驗一致；同時進行初步的藥理試驗，藥效與原研一致。

附圖說明

圖1實施例1的片劑與原研制劑在pH1.0鹽酸+0.5％吐溫介質中的溶出曲線

圖2實施例1的片劑與原研制劑在pH4.5醋酸緩沖液+0.5％吐溫介質中的溶出曲線

圖3實施例1的片劑與原研制劑在純化水+1.0％吐溫介質中的溶出曲線

圖4實施例1的片劑與原研制劑在pH6.8+2.0％吐溫介質中的溶出曲線

圖5對比例1和對比例2的片劑與原研制劑在pH1.0鹽酸+0.5％吐溫介質中的溶出曲線

圖6對比例1和對比例2的片劑與原研制劑在pH6.8+2.0％吐溫介質中的溶出曲線

具體實施方式

為了更好地說明本發(fā)明及其所取得的效果，下面將結合具體實施例來做進一步說明，但本發(fā)明的范圍并非局限于實施例的具體方案。

實施例1本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑的制備

本發(fā)明的二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將 原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼和膠態(tài)二氧化硅初步混合，過100目篩處理后混合均勻。微晶纖維素和甘露醇分別過100目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素按量分別稱取，并按順序依次加入到上述的混合物中，于高剪切濕法制粒機下混勻，混勻轉速為300rpm，切刀轉速為500rpm；然后加入純化水制備軟材，制軟材期間，攪拌轉速為300rpm，切刀轉速為1200rpm，24目篩制粒后于55℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，得片劑，規(guī)格0.25g/片。

將實施例1制備的片劑與原研制劑(英國葛蘭素史克公司，商品名為)一起進行溶出度試驗。溶出度試驗方法參考FDA溶出數(shù)據(jù)庫推薦方法，并且和原研制劑一起比較了四種不同介質的體外溶出狀況。所用溶出方法為槳法、55rpm，溶出介質分別為900ml的pH1.0鹽酸溶液+0.5％吐溫、pH4.5醋酸緩沖液+0.5％吐溫、pH6.8磷酸緩沖液+2％吐溫和純化水+2％吐溫。不同pH的溶出介質是為了模擬體內(nèi)不同部位的生理環(huán)境，不同介質的溶出特性比較可以在一定程度上反映與原研制劑的質量一致性。結果如圖1～4所示，實施例1的片劑與原研制劑在不同介質的溶出特性一致。

以上述實施例的處方工藝連續(xù)制備三批樣品，所制備片劑的體外溶出曲線保持一致(圖1～4)，同時將實施例1的片劑和二甲苯磺酸拉帕替尼片(原研制劑，0.25g/片，英國葛蘭素史克公司)同步進行影響因素和長期穩(wěn)定性試驗，考察含量、有關物質、溶出度等關鍵質量屬性的變化，檢測結果如下表1、2所示?？梢钥闯觯瑢嵤├?的片劑穩(wěn)定性良好，相對原研制劑，甚至具有更好的穩(wěn)定性。

同時也考察了本發(fā)明實施例1的片劑和原研制劑(規(guī)格：0.25g/片，英國葛蘭素史克公司)在比格犬體內(nèi)的相對生物利用度。通過單次口服給予Beagle犬兩種不同二甲苯磺酸拉帕替尼制劑，于不同時間點采集血樣中，LC-MS/MS測定給藥后拉帕替尼的血藥濃度并計算相關藥代動力學參數(shù)，獲得的結果如下表1：

表1 Beagle犬單次口服給予實施例1片劑或原研制劑后體內(nèi)藥代動力學結果

通過實驗結果可以看出，比格犬給予實施例1的片劑和原研制劑后，血漿濃度達峰時間均在8.0h左右；實施例1的片劑的AUC的90％可信區(qū)間在原研制劑AUC的80～125％范圍內(nèi)；同時經(jīng)配對t檢驗，拉帕替尼片的藥動學參數(shù)在受試制劑和原研制劑間無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。綜上可判斷，實施例1的片劑與原研制劑生物等效。

實施例2本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑的制備

本發(fā)明的二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼和膠體二氧化硅過150目篩處理，混合均勻。微晶纖維素和甘露醇分別過100目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素按量按順序依次加入到上述的混合物中混勻，于高剪切濕法制粒機下混勻，混勻轉速為200rpm，切刀轉速為600rpm；然后加入純化水制備軟材，制軟材期間，攪拌轉速為400rpm，切刀轉速為1000rpm，20目篩制粒后于50℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂富馬酸鈉混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，包衣增重2％，得片劑，規(guī)格0.25g/片，最終的包衣片于聚乙烯塑料瓶進行包裝。

實施例3本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑的制備

本發(fā)明的二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼和膠態(tài)二氧化硅過200目篩處理，混合均勻。微晶纖維素KG802和甘露醇分別過80目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素按順序依次加入到上述的混合物于高剪切濕法制粒機下混勻，混勻轉速400rpm，切刀轉速600rpm；然后加入純化水制備軟材，攪拌轉速為400rpm，切刀轉速為800rpm，16目篩制粒后于50℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，包衣增重3％，得片劑，規(guī)格0.25g/片，最終的包衣片于聚乙烯塑料瓶進行包裝。

實施例4本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑的制備

本發(fā)明的二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼和膠態(tài)二氧化硅過200目篩處理，混合均勻。微晶 纖維素和甘露醇分別過100目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30按量按順序依次加入到上述的混合物中于高剪切濕法制粒機下混勻，混勻轉速400rpm，切刀轉速優(yōu)選600rpm；然后加入純化水制備軟材，攪拌轉速為400rpm，切刀轉速為600rpm；24目篩制粒后于55℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，包衣增重2％，得片劑，規(guī)格0.25g/片，最終的包衣片于聚乙烯塑料瓶進行包裝。

試驗證明，實施例2-4具有和實施例1等同的實驗效果。

實施例5本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑輔料選擇對比試驗

發(fā)明人將本發(fā)明二甲苯磺酸拉帕替尼片劑中的部分輔料如膠體二氧化硅省去，并調(diào)整其它輔料的用量，制備成對比例1和對比例2；并與原研藥進行對比，具體試驗如下：

對比例1

一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼過200目篩處理。微晶纖維素和甘露醇分別過100目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素按處方量分別稱取，并按順序依次加入到上述的原料藥中混勻，然后加入純化水制備軟材，攪拌轉速為300rpm，切刀轉速為1200rpm，20目篩制粒后于55℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂酸鎂混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，即得。用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，包衣增重3％，得片劑，規(guī)格0.25g/片，最終的包衣片于聚乙烯塑料瓶進行包裝。

對比例2

一種二甲苯磺酸拉帕替尼片劑，包括以下重量配比的成分：

制備：該劑型可使用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)，具體制備方法如下：將原料藥二甲苯磺酸拉帕替尼過150目篩處理。微晶纖維素和甘露醇分別過100目篩，然后和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素按量分別稱取，并按順序依次加入到原料藥中混勻，混勻轉速200rpm，切刀轉速400rpm；然后加入純化水制備軟材，攪拌轉速為400rpm，切刀轉速為800rpm。20目篩制粒后于50℃條件下烘干至水分2％左右，經(jīng)過24目篩整粒后加入處方量的硬脂富馬酸鈉混勻，進行中間體含量檢測，確定片重后壓片，用歐巴代17B620000水溶液對所得片芯進行包衣，包衣增重2％，得片劑，規(guī)格0.25g/片，最終的包衣片于聚乙烯塑料瓶進行包裝。

將對比例1和對比例2制備的片劑(規(guī)格：0.25g/片)與原研制劑(規(guī)格：0.25g/片，英國葛蘭素史克公司，商品名為)一起進行溶出度試驗。溶出度試驗方法參考FDA溶出數(shù)據(jù)庫推薦方法，所用溶出方法為槳法、55rpm，溶出介質分別為900ml的pH1.0鹽酸溶液+0.5％吐溫、pH6.8磷酸緩沖液+2％吐溫。不同pH的溶出介質是為了模擬體內(nèi)不同部位的生理環(huán)境，不同介質的溶出特性比較可以在一定程度上反映與原研制劑的質量一致性。(見圖5、圖6)

由上述試驗結果表明，對比例1、對比例2的樣品與原研制劑在pH1.0鹽酸和pH6.8磷酸緩沖液下的溶出曲線差異較大，最終溶出度明顯低于原研制劑。