專利名稱：一種二對甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及拉帕替尼的合成方法。
背景技術(shù)：
二對甲苯磺酸拉帕替尼(Iapatinib)，學(xué)名為N-(3_氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二對甲苯磺酸鹽，是新一類的靶向HER2的治療藥物，2007年3月美國批準(zhǔn)上市，用于治療那些HER2過表達的晚期乳腺癌病人，拉帕替尼的特殊性在于已經(jīng)接受過其他化療藥物治療的病患并不會對其產(chǎn)生交叉抗藥性，以及可以有效的減緩乳癌的疾病進展。目前還有許多其他臨床實驗正在進行以研究拉帕替尼對于其他癌癥的治療效果。拉帕替尼分子結(jié)構(gòu)式如下:
權(quán)利要求
1.一種二對甲苯磺酸拉帕替尼的合成方法，其特征是它包括如下步驟: 步驟1.氮氣保護下，將2-糠醛縮二乙醇和干燥的十倍量乙二醇二甲醚或四氫呋喃溶劑降溫至_40°C，將正丁基鋰的四氫呋喃溶液滴加至反應(yīng)體系中，維持-4(T-50°C攪拌2.5^3h ;滴加三異丙基硼酸酯，然后在-60°C攪拌Ih后，讓體系自然升溫至室溫，緩慢滴加冰醋酸，攪拌30min，再滴加適量水；向其中加入溶劑甲醇或乙醇和三乙胺，然后加入N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺和10%鈀碳，將反應(yīng)體系升溫至回流溫度，反應(yīng)14h，將反應(yīng)混合物溫度降至室溫后過濾，濾餅用乙二醇二甲醚或四氫呋喃溶劑洗滌，合并濾液，濃縮，其中:所述的2-乙縮糠醛與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物質(zhì)的量比為2.0:廣4.0:1，所述的正丁基鋰與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物質(zhì)的量比為2.0:廣3.0:1，所述的三異丙基硼酸酯與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹 唑啉胺的物質(zhì)的量比為1.0: Γ2.0:1,所述的三乙胺與N-[3-氯-4-[ (3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物質(zhì)的量比為1.0: f 2.0:1，所述的10%鈀碳與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的質(zhì)量比為0.1:Γθ.2:1 ；步驟2.加入三乙胺和2-(甲磺?；?乙胺的甲醇或乙醇溶液，然后室溫攪拌lh，再加入還原劑，室溫攪拌1.5h，所述的2-(甲磺?；?乙胺與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物質(zhì)的量比為1.0:廣2.0:1 ;所述的還原劑為三乙酰氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉或硼氫化鉀； 步驟3.在步驟2得到的反應(yīng)混合物中，冰浴冷卻下，滴加5N氫氧化鈉水溶液，然后室溫攪拌15min，靜置分層，分出有機相，向有機相中滴加對甲苯磺酸的乙二醇二甲醚或四氫呋喃溶液，對甲苯磺酸與N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺的物質(zhì)的量比為5.0:1飛.0:1，攪拌40min后，將固體過濾，用乙二醇二甲醚或四氫呋喃洗滌濾餅，然后重結(jié)晶，真空干燥，得到二對甲苯磺酸拉帕替尼。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種合成二對甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib)的方法。本方法以2-糠醛縮二乙醇、N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-碘-4-喹唑啉胺等為原料經(jīng)過三步反應(yīng)制備得到拉帕替尼。本方法一鍋反應(yīng)，操作簡單，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高達70%，純度達98%。涉及溶劑毒性小、回收利用率高，三廢少。涉及到的中間體粗品純度好，無需后處理和純化直接用于后面的反應(yīng)，適合工業(yè)放大生產(chǎn)。
文檔編號C07D405/04GK103159747SQ20131005966
公開日2013年6月19日 申請日期2013年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月26日
發(fā)明者莊韋, 岳邦毅, 陳強 申請人:常州鴻創(chuàng)高分子科技有限公司