凝血因子viia調(diào)節(jié)劑的制造、組合物和用途
【專利摘要】本文揭示使用因子VIIA的抑制劑，使用式I化合物來(lái)治療癌癥和血栓栓塞性病癥。
【專利說(shuō)明】凝血因子Vl IA調(diào)節(jié)劑的制造、組合物和用途
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年10月16日，申請(qǐng)?zhí)枮?00880116583.7，發(fā)明名稱為“凝血因子VIIA調(diào)節(jié)劑的制造、組合物和用途”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
_2] 交叉參照
[0003]本申請(qǐng)案主張2007年10月16日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)案第60/980，386號(hào)的權(quán)利，此申請(qǐng)案以引用的方式并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本文描述通過(guò)抑制凝血因子VIIa和/或TF:因子VIIa復(fù)合物來(lái)治療增生性病癥(包括癌癥)和血栓栓塞性病癥的組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0005]因子VII (FVII)的主要作用是與組織因子(TF)結(jié)合來(lái)引發(fā)凝血過(guò)程。一旦與TF結(jié)合，F(xiàn)VII就活化成FVIIa。
[0006]在癌癥中，胰腺、胃、乳房、肺、前列腺、卵巢和結(jié)腸腫瘤中都發(fā)現(xiàn)大量的TF-FVIIa復(fù)合物，并且此復(fù)合物引發(fā)了許多促進(jìn)血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和侵襲的生理過(guò)程。如動(dòng)物模型中所展示，因子VIIa的抑制劑阻斷腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本文描述式I化合物溶于水(任選其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑)中的組合物，其中所述組合物的PH值在約8.0與9.5之間。pH值任選通過(guò)加入堿和/或緩沖劑而獲得。組合物中的其它任選組分是抗結(jié)晶劑。在周圍溫度(或室溫)的15°C內(nèi)，包括在室溫的10°C內(nèi)且包括在室溫的5°C內(nèi)，這些組合物呈非粘性水溶液的形式。因此，在室溫下或在室溫左右，這些組合物可易于皮下，例如通過(guò)窄孔針投與人類患者。因而，組合物的粘度和PH值使得所述組合物適于皮下投與人類患者而不會(huì)引起刺激或其它不良副作用。在一些實(shí)施例中，組合物的粘度隨著溫度從室溫降低而增加。此外，冷凍(廣泛描述為包括冷卻組合物的任何方式)后，這些組合物會(huì)形成稠化組合物，包括凝膠組合物(即，粘度為至少lOOOcps ;在一些實(shí)施例中，至少2500cps ;在一些實(shí)施例中，至少5000cps ;和在一些實(shí)施例中，至少10，OOOcps)。此類稠化形式的組合物相比非稠化形式不易降解，并且式I化合物保持溶解狀態(tài)(即，不從溶液沉淀或結(jié)晶出來(lái))。此外，在將組合物從冷凍移開(kāi)后，組合物再次形成式I化合物保持溶解狀態(tài)的非稠化溶液(即，適于通過(guò)窄孔針皮下投與)。在一些實(shí)施例中，使用搖蕩或其它形式的攪動(dòng)來(lái)加速此相變。此外，通過(guò)調(diào)節(jié)組合物的溫度，這些組合物根據(jù)需要任選可逆地形成稠化調(diào)配物和非稠化溶液。因而，式I化合物的這些組合物在室溫下或在室溫左右保留其作為皮下投與的調(diào)配物的用途，同時(shí)在冷凍后能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存和穩(wěn)定(呈無(wú)沉淀的粘稠溶液/凝膠形式)。
[0008] 在一些實(shí)施例中，本文揭示一種包含溶于水中的式I化合物或其鹽的組合物，
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，其包含溶于水中的式I化合物或其鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其呈粘度小于lOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)IOOcps的溶液形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物呈溶液形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含堿、其鹽或其組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述堿是氫氧化鈉。`
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含緩沖劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述緩沖劑是選自堿性磷酸鹽(alkaliphosphate)、有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸、氨基酸的鹽或其組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述緩沖劑是選自檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺、谷氨酸鹽或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一權(quán)利要求所述的組合物，其pH值在約8.1與約9.4之間。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度為約 120mg/mL。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物在約2°C到約8 °C下形成稠化溶液。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3°C到8°C的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
22.—種組合物，其包含堿或其鹽和溶于水中的式I化合物或其鹽:
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述堿是氫氧化鈉。
24.根據(jù)權(quán)利要求22至23中任一權(quán)利要求所述的組合物，其呈粘度小于lOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)lOOcps的溶液形式。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含緩沖劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求25所述的組合物，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
29.根據(jù)權(quán)利要求22至28中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的組合物，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
33.根據(jù)權(quán)利要求22至32中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
34.根據(jù)權(quán)利要求22至32中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
35.根據(jù)權(quán)利要求22至32中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
36.根據(jù)權(quán)利要求22至32中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度為約 120mg/mL。
37.根據(jù)權(quán)利要求22至36中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述溶液為水溶液。
38.根據(jù)權(quán)利要求22至37中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物在約2°C到約8 °C下形成稠化溶液。
39.根據(jù)權(quán)利要求22至38中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3°C到8°C的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
40.根據(jù)權(quán)利要求22至39中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
41.一種組合物，其包含緩沖劑和溶于水中的式I化合物:
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求40所述的組合物，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
45.根據(jù)權(quán)利要求40至44中任一權(quán)利要求所述的組合物，其呈粘度小于IOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)lOOcps的溶液形式。
46.根據(jù)權(quán)利要求40至45中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含堿、其鹽或其組口 ο
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，其中所述堿是氫氧化鈉。
48.根據(jù)權(quán)利要求40至47中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
49.根據(jù)權(quán)利要求40至47中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
50.根據(jù)權(quán)利要求40至47中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
51.根據(jù)權(quán)利要求40至47中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
52.根據(jù)權(quán)利要求40至51中任一權(quán)利要求所述的組合物，其另外包含堿、其鹽或其組八口 ο
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的組合物，其中所述堿是氫氧化鈉。
54.根據(jù)權(quán)利要求40至53中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
55.根據(jù)權(quán)利要求40至53中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
56.根據(jù)權(quán)利要求40至53中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
57.根據(jù)權(quán)利要求40至53中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述式I化合物的濃度為約 120mg/mL。
58.根據(jù)權(quán)利要求40至57中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述溶液為水溶液。
59.根據(jù)權(quán)利要求40至58中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物在約2°C到約8 °C下形成稠化溶液。
60.根據(jù)權(quán)利要求40至59中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3°C到8°C的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
61.根據(jù)權(quán)利要求40至60中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
62.一種調(diào)節(jié)凝血級(jí)聯(lián)的方法，其包含向有需要的哺乳動(dòng)物投與包含溶于水中的式I化合物且pH值在約8.0與約9.5之間的組合物:
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的方法，其中所述組合物呈粘度小于lOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)IOOcps的溶液形式。
64.根據(jù)權(quán)利要求62至63中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含堿、其鹽或其組合。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
66.根據(jù)權(quán)利要求62至65中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含緩沖劑。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
68.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
69.根據(jù)權(quán)利要求66所述的方法，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
70.根據(jù)權(quán)利要求62至69中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
71.根據(jù)權(quán)利要求62至69中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
72.根據(jù)權(quán)利要求62至69中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
73.根據(jù)權(quán)利要求62至69中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
74.根據(jù)權(quán)利要求62至73中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約 30mg/mL。
75.根據(jù)權(quán)利要求62至74中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約 60mg/mL。
76.根據(jù)權(quán)利要求62至74中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約 90mg/mL。
77.根據(jù)權(quán)利要求62至74中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度為約 120mg/mL。
78.根據(jù)權(quán) 利要求62至77中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述溶液為水溶液。
79.根據(jù)權(quán)利要求62至78中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物在約2°C到約8 °C下形成稠化溶液。
80.根據(jù)權(quán)利要求62至79中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3°C到8°C的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
81.根據(jù)權(quán)利要求62至80中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
82.根據(jù)權(quán)利要求62至81中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物經(jīng)皮下投與。
83.根據(jù)權(quán)利要求82所述的方法，其中所述皮下投與用注射器來(lái)實(shí)現(xiàn)。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述注射器上針的規(guī)格在約20與約30之間。
85.根據(jù)權(quán)利要求62至84中任一權(quán)利要求所述的方法，其另外包含向所述哺乳動(dòng)物投與放射療法。
86.根據(jù)權(quán)利要求62至85中任一權(quán)利要求所述的方法，其包含向所述哺乳動(dòng)物投與另一種化學(xué)治療劑。
87.根據(jù)權(quán)利要求62至86中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
88.根據(jù)權(quán)利要求62至87中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物不為人類。
89.一種治療癌癥和/或血栓栓塞性病癥的方法，其包含向有需要的哺乳動(dòng)物投與包含溶于水中的式I化合物且pH值在約8.0與約9.5之間的組合物:
90.根據(jù)權(quán)利要求89所述的方法，其中所述組合物呈粘度小于lOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)IOOcps的溶液形式。
91.根據(jù)權(quán)利要求89至90中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含堿、其鹽或其組合。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
93.根據(jù)權(quán)利要求89至92中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含緩沖劑。
94.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
95.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
96.根據(jù)權(quán)利要求93所述的方法，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
97.根據(jù)權(quán)利要求89至96中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
98.根據(jù)權(quán)利要求89至96中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
99.根據(jù)權(quán)利要求89至96中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
100.根據(jù)權(quán)利要求89至96中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
101.根據(jù)權(quán)利要求89至100中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
102.根據(jù)權(quán)利要求89至100中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
103.根據(jù)權(quán)利要求89至100中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
104.根據(jù)權(quán)利要求89至100中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度為約 120mg/mL。
105.根據(jù)權(quán)利要求89至104中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述溶液為水溶液。
106.根據(jù)權(quán)利要求89至105中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物在約2°C到約8 °C下形成稠化溶液。
107.根據(jù)權(quán)利要求89至106中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3°C到8°C的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
108.根據(jù)權(quán)利要求89至107中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
109.根據(jù)權(quán)利要求89至108中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述癌癥是選自前列腺癌、胰腺癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌和黑色素瘤。
110.根據(jù)權(quán)利要求89至109中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物經(jīng)皮下投與。
111.根據(jù)權(quán)利要求110所述的方法，其中所述皮下投與用注射器來(lái)實(shí)現(xiàn)。
112.根據(jù)權(quán)利要求111所述的方法，其中所述注射器上針的規(guī)格在約20與約30之間。
113.根據(jù)權(quán)利要求89至112中任一權(quán)利要求所述的方法，其另外包含向所述哺乳動(dòng)物投與放射療法。
114.根據(jù)權(quán)利要求89至113中任一權(quán)利要求所述的方法，其另外包含向所述哺乳動(dòng)物投與化學(xué)治療劑。
115.根據(jù)權(quán)利要求89至114中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
116.根據(jù)權(quán)利要求89至115中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物不為人類。
117.—種調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的方法，其包含向有需要的哺乳動(dòng)物投與包含溶于水中的式I化合物且pH值在約8.0與約9.5之間的組合物:
118.根據(jù)權(quán)利要求117所述的方法，其中所述組合物呈粘度小于lOOcps的溶液、凝膠或粘度超過(guò)lOOcps的溶液形式。
119.根據(jù)權(quán)利要求117至118中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物投與腫瘤部位。
120.根據(jù)權(quán)利要求117至119中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含堿、其鹽或其組合。
121.根據(jù)權(quán)利要求120所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
122.根據(jù)權(quán)利要求117至121中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物另外包含緩沖劑。
123.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
124.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
125.根據(jù)權(quán)利要求122所述的方法，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
126.根據(jù)權(quán)利要求117至125中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
127.根據(jù)權(quán)利要求117至125中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
128.根據(jù)權(quán)利要求117至125中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
129.根據(jù)權(quán)利要求117至125中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
130.根據(jù)權(quán)利要求117至129中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
131.根據(jù)權(quán)利要求117至129中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
132.根據(jù)權(quán)利要求117至129中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
133.根據(jù)權(quán)利要求117至129中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度為約120mg/mL。
134.根據(jù)權(quán)利要求117至133中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述溶液為水溶液。
135.根據(jù)權(quán)利要求117至134中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物在約2V到約8°C下形成稠化溶液。
136.根據(jù)權(quán)利要求117至135中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中當(dāng)升溫到超出約3 V到8 V的溫度時(shí)，所述組合物恢復(fù)成非稠化溶液。
137.根據(jù)權(quán)利要求117至136中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述稠化溶液相較于所述非稠化溶液較耐降解。
138.根據(jù)權(quán)利要求117至137中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述組合物經(jīng)皮下投與。
139.根據(jù)權(quán)利要求138所述的方法，其中所述皮下投與用注射器來(lái)實(shí)現(xiàn)。
140.根據(jù)權(quán)利要求139所述的方法，其中所述注射器上針的規(guī)格在約20與約30之間。
141.根據(jù)權(quán)利要求117至140中任一權(quán)利要求所述的方法，其另外包含向所述哺乳動(dòng)物投與放射療法。
142.根據(jù)權(quán)利要求117至141中任一權(quán)利要求所述的方法，其另外包含向所述哺乳動(dòng)物投與化學(xué)治療劑。
143.根據(jù)權(quán)利要求117至142中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人類。
144.根據(jù)權(quán)利要求117至143中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物不為人類。
145.一種調(diào)節(jié)凝血級(jí)聯(lián)的方法，其包含向哺乳動(dòng)物投與因子Vila的調(diào)節(jié)劑，其中所述因子VIIa的調(diào)節(jié)劑的Cmax(以μ g/ml表示)與AUC^^ (以μ g/ml表示)的比率小于約I: 15。
146.根據(jù)權(quán)利要求145所述的方法，其中所述因子VIIa的調(diào)節(jié)劑以溶液形式投與。
147.根據(jù)權(quán)利要求146所述的方法，其中所述溶液為水溶液。
148.根據(jù)權(quán)利要求145至147中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述因子VIIa的調(diào)節(jié)劑經(jīng)皮下投與。
149.根據(jù)權(quán)利要求145至148中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述因子VIIa的調(diào)節(jié)劑的分子量小于lOOOamu。
150.根據(jù)權(quán)利要求145至149中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述因子Vila的調(diào)節(jié)劑具有式I結(jié)構(gòu):
151.—種調(diào)配包含式I化合物的組合物的方法，其包含混合式I化合物的水溶液與緩沖劑和一種或一種以上PH值調(diào)節(jié)劑，
152.根據(jù)權(quán)利要求151所述的方法，其中所述緩沖劑是堿性磷酸鹽、或有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或氨基酸的鹽。
153.根據(jù)權(quán)利要求151所述的方法，其中所述緩沖劑是檸檬酸鹽、碳酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、三乙醇胺、緩血酸胺和谷氨酸鹽。
154.根據(jù)權(quán)利要求151所述的方法，其中所述緩沖劑是緩血酸胺。
155.根據(jù)權(quán)利要求151至154中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值調(diào)節(jié)劑是堿、酸或其組合。
156.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中所述堿是氫氧化鈉溶液。
157.根據(jù)權(quán)利要求156所述的方法，其中所述氫氧化鈉的當(dāng)量濃度為約2N。
158.根據(jù)權(quán)利要求155所述的方法，其中所述酸是鹽酸溶液。
159.根據(jù)權(quán)利要求158所述的方法，其中所述鹽酸的當(dāng)量濃度為約IN。
160.根據(jù)權(quán)利要求151至159中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
161.根據(jù)權(quán)利要求151至159中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
162.根據(jù)權(quán)利要求151至159中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
163.根據(jù)權(quán)利要求151至159中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式I化合物的濃度為約120mg/mL。
164.根據(jù)權(quán)利要求151至163中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
165.根據(jù)權(quán)利要求151至163中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述pH值在約8.4與9.1之間。`
166.根據(jù)權(quán)利要求151至163中任一權(quán)利要求所述的方法,其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
167.根據(jù)權(quán)利要求151至163中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述pH值在約8.6與8.9之間。
168.一種投與包含溶于水中的式I化合物且pH值在約8.0與約9.5之間的組合物的裝置，
169.根據(jù)權(quán)利要求168所述的方法，其中所述注射器上針的規(guī)格在約20與約30之間。
170.根據(jù)權(quán)利要求168所述的裝置，其中所述pH值在約8.2與9.3之間。
171.根據(jù)權(quán)利要求168所述的裝置，其中所述pH值在約8.4與9.1之間。
172.根據(jù)權(quán)利要求168所述的裝置，其中所述pH值在約8.5與9.0之間。
173.根據(jù)權(quán)利要求168至172中任一權(quán)利要求所述的裝置，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約30mg/mL。
174.根據(jù)權(quán)利要求168至172中任一權(quán)利要求所述的裝置，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約60mg/mL。
175.根據(jù)權(quán)利 要求168至172中任一權(quán)利要求所述的裝置，其中所述式I化合物的濃度超過(guò)約90mg/mL。
176.根據(jù)權(quán)利要求168至172中任一權(quán)利要求所述的裝置，其中所述式I化合物的濃度為約120mg/mL。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK103705507SQ201310334580
【公開(kāi)日】2014年4月9日 申請(qǐng)日期:2008年10月16日 優(yōu)先權(quán)日:2007年10月16日
【發(fā)明者】戴維·勞里, 諾伯特·普羅 申請(qǐng)人:環(huán)狀藥物公司