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牛蒡子苷元在治療貧血疾病中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):817085閱讀:373來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:牛蒡子苷元在治療貧血疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途,具體涉及牛蒡子苷元用于制備治療貧血的藥物中的用途。
背景技術(shù)
貧血是指人體血紅蛋白水平低于10 12g/dL或循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致需氧組織和器官產(chǎn)生“饑餓感”,由此使得患者表現(xiàn)為容易疲勞和總生活質(zhì)量下降,嚴(yán)重病例若不治療還可能有生命危險(xiǎn)。我國(guó)血液病學(xué)家認(rèn)為在我國(guó)海平面地區(qū),成年男性Hb〈120g/L,成年女性(非妊娠)ffi〈110g/L,孕婦Hb〈100g/L,就是貧血。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全球約有30億人不同程度貧血,每年因患貧血引致各類疾病而死亡的人數(shù)上千萬(wàn)。中國(guó)患貧血的人口概率高于西方國(guó)家,在患貧血的人群中,女性明顯高于男性,老人和兒童高于中青年。貧血的臨床表現(xiàn)為面色蒼白,伴有頭昏、乏力、心丨季、氣急等癥狀。造成貧血的原因有多種缺鐵、出血、溶血、造血功能障礙等。許多臨床上的慢性疾病也是造成貧血產(chǎn)生的重要原因,貧血在因慢性腎病所致腎功能損害患者中的發(fā)病率高達(dá)80%以上,在腫瘤人群中的發(fā)病率超過(guò)60%,貧血在慢性炎癥性疾病、充血性心力衰竭以及某些嚴(yán)重疾病患者和老年人群中也較常見(jiàn)。貧血按其發(fā)病原因,主要以下幾類貧血類型。慢性病貧血(anemiaof chronic disease, ACD)又稱為炎癥性貧血(anemia ofinflammation),其特點(diǎn)為血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、總鐵結(jié)合力降低、忙鐵不正?;蛎﹁F水平升高,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平不增高及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵水平增高,腸道鐵吸收受到抑制。眾多的疾病均能引起炎癥性貧血,主要分為四大類慢性感染(骨髓炎、肺炎、深部膿腫、感染性心內(nèi)膜炎、腦膜炎、HIV感染、真菌和分支桿菌感染)、結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、惡性腫瘤性疾病(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性骨髓瘤)、慢性病(充 血性心力衰竭、肝病、炎性腸病)。再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA,簡(jiǎn)稱再障)是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥,主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下,全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征,免疫抑制治療有效。發(fā)病原因不明確,可能為①病毒感染,特別是肝炎病毒、微小病毒B19等。臨床上可見(jiàn)到乙型肝炎相關(guān)的再生障礙性貧血病例。②化學(xué)因素,特別是氯霉素類抗生素、磺胺類藥物及殺蟲(chóng)劑引起的再障與劑量關(guān)系不大,但與個(gè)人敏感有關(guān)。③長(zhǎng)期接觸X射線、鐳及放射性核素等可影響DNA的復(fù)制,抑制細(xì)胞有絲分裂,干擾骨髓細(xì)胞生成,造血干細(xì)胞數(shù)量減少。溶血是指紅細(xì)胞遭破壞壽命縮短的過(guò)程,溶血超過(guò)造血代償時(shí)出現(xiàn)的貧血即溶血性貧血(hemolytic anemia, HA)。溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時(shí)(骨髓有正常造血6 8倍的代償能力)可以不出現(xiàn)貧血,稱為溶血性疾病。按發(fā)病機(jī)制,溶血性貧血的臨床分類如下①紅細(xì)胞自身異常性溶血性貧血,包括紅細(xì)胞膜異常性溶血性貧血、遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏性溶血性貧血、珠蛋白和血紅素異常性溶血性貧血。②紅細(xì)胞周圍環(huán)境異常所致的溶血性貧血,包括免疫性溶血性貧血、血管性溶血性貧血、生物因素、理化因素等。
腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血,是慢性腎功能不全發(fā)展到終末期常見(jiàn)的并發(fā)癥。當(dāng)腎功能開(kāi)始受損時(shí),慢性腎病病人體內(nèi)由腎臟分泌產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素的總量將不足以滿足身體的需要,從而成為引發(fā)腎性貧血的最主要原因之一。除此以外,慢性腎功能不全、尿毒癥病人,體內(nèi)堆積大量代謝毒素,縮減了紅細(xì)胞存活時(shí)間;慢性腎病病人長(zhǎng)期控制蛋白質(zhì)的攝入量,而尿蛋白則源源不斷從病人體內(nèi)流失,慢性腎病病人多發(fā)生出血傾向,這些情況都有可能導(dǎo)致慢性腎病病人發(fā)生腎性貧血。低度貧血可以通過(guò)食療來(lái)糾正血紅蛋白水平,一般要給與富于營(yíng)養(yǎng)和高熱量、高蛋白、多維生素、含豐富無(wú)機(jī)鹽和飲食,以助于恢復(fù)造血功能。但食療對(duì)血紅蛋白升高較慢,其對(duì)于中度貧血和重度貧血治療效果不佳。貧血的藥物治療市場(chǎng)目前幾乎全被促紅細(xì)胞生成藥物主導(dǎo)。這類藥物靶向促紅細(xì)胞生成素(EPO)這一生長(zhǎng)因子受體能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生紅細(xì)胞。促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種可以增加人體血液中紅細(xì)胞數(shù)量、提高血液含氧量的激素,在正常人體內(nèi)有一定的含量,用于維持和促進(jìn)正常的紅細(xì)胞代謝,因此它可以被用來(lái)增加貧血患者體內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量,用以改善貧血狀況。該藥物自1989年上市后市場(chǎng)份額穩(wěn)步升高,迅速成長(zhǎng)為“重磅炸彈”級(jí)藥物。該藥物治療范圍廣,療效確切,但由于該藥物價(jià)格相對(duì)昂貴,需注射給藥而非口服用藥,從而使患者的用藥依從性并不高。促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足以及紅細(xì)胞壽命的縮短是慢性腎功能衰竭腎性貧血的主要原因。rHuEPO治療腎性貧血的療效已為國(guó)內(nèi)外大量的臨床研究所證實(shí),但部分患者特別是維持性血液透析(MHD)患者出現(xiàn)rHuEPO抵抗,治療效果不明顯。近年研究認(rèn)為,MHD患者存在微炎癥狀態(tài)是紅細(xì)胞壽命縮短的主要原因之一,且與rHuEPO抵抗有關(guān)。有研究表明,牛蒡子苷元具有明顯改善微炎癥狀態(tài)的作用,聯(lián)合rHuEPO治療MHD患者貧血是否有利于患者微炎癥狀態(tài)的改善,從而增強(qiáng)EPO的療效,國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。 牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí),又名大力子、鼠粘子、惡實(shí)等。牛蒡子屬于常用中藥,中醫(yī)認(rèn)為它具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功效,用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認(rèn)為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外,還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質(zhì)素類化合物,以牛蒡苷和牛蒡子苷元為主。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更強(qiáng)的生理活性,牛蒡苷在體內(nèi)被分解為牛蒡子苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用。Cho JY. et al.1mmunomodulatory effect of arctigenin,a lignan compoundon tumor necrosis factor-a and nitric oxide production, and lymphocyteproliferation[J]. Pharm Pharmcol. 1999;51 (11) :1267-1273.公開(kāi)了牛蒡子苷兀具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用;Gao Y,et al. Activity of in vitro ant1-1nfluenzavirus of arctigenin [J].Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草藥).2002:33(8) :724-726.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用;Kim S H, etal. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera againstCC14_induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes [J]. Biol PharmBull. 2003;26(8) :1202-1205.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。牛蒡子苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用,牛蒡子苷元的抗腫瘤活性已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注,但對(duì)于牛蒡子苷元在治療貧血方面,尚未見(jiàn)臨床應(yīng)用和文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服食療糾正貧血的治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)且效果不甚理想,而目前常用的貧血治療藥物價(jià)格昂貴、藥物依從率低的現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡子苷元在制備治療貧血藥物中的用途,該治療藥物以牛蒡子苷元為主要活性成分,制備成藥物制劑后對(duì)多種類型貧血均具有明顯的治療作用,具有成分明確、治療費(fèi)用低廉、用藥依從性高等優(yōu)勢(shì),因此具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。本發(fā)明提供牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途,即牛蒡子苷元用于制備治療貧血藥物中的應(yīng)用?,F(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有對(duì)牛蒡子苷元在治療貧血上的相關(guān)研究報(bào)道,但是本發(fā)明人通過(guò)對(duì)相關(guān)貧血?jiǎng)游锬P偷挠盟幇l(fā)現(xiàn),牛蒡子苷元在貧血的治療上取得了意想不到的治療效果,牛蒡子苷元不僅可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有一定的抗炎效果,從而對(duì)多種類型的貧血均具有很好的治療效果。本發(fā)明的藥效實(shí)施例擴(kuò)13中表明牛蒡子苷元在一個(gè)寬泛的藥物濃度范圍內(nèi)均可以表現(xiàn)出對(duì)多種類型貧血的積極的治療作用,本發(fā)明中牛蒡子苷元用于治療貧血時(shí),其對(duì)于人的日給藥量?jī)?yōu)選為
0.lmg/kg cTlOmg/kg cL本發(fā)明所述的牛蒡子苷元的醫(yī)藥用途中,牛蒡子苷元可以制備成合適的藥物制劑以滿足不同的給藥途徑需要。如牛蒡子苷元可以制備成口服藥物制劑,如口服微乳制劑、片齊U、丸劑、口服液、膠囊劑等。其中膠囊劑可以為硬膠囊,也可以為軟膠囊,優(yōu)選包含牛蒡子苷元微乳濃縮物的腸溶軟膠囊制劑。丸劑優(yōu)選滴丸制劑。牛蒡子苷元還可以制備成注射制齊U,優(yōu)選注射微乳制劑和注射液。上述制劑的制備工藝均可采用該制劑的現(xiàn)有技術(shù)所公開(kāi)的工藝制備。上述藥物制劑中,每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量?jī)?yōu)選為0.1mg^lOOmgo
牛蒡子苷元對(duì)貧血的作用機(jī)制目前尚不明確,但我們發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物貧血模型實(shí)驗(yàn)中,牛蒡子苷元除能夠顯著增加貧血模型大鼠的紅細(xì)胞和血紅蛋白的作用外,還具有顯著的白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。牛蒡子苷元對(duì)慢性炎癥貧血(ACD)的治療時(shí),可以降低慢性炎癥白細(xì)胞升高,從而從根本上抑制貧血的誘因。在對(duì)由乙酰苯肼引起的溶血性貧血具有治療作用,機(jī)制可能是增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化作用,減少乙酰苯肼對(duì)紅細(xì)胞的破壞而發(fā)揮作用。與目前臨床上治療再障貧血藥物不同,牛蒡子苷元通過(guò)激活骨髓造血功能增加紅細(xì)胞生成和提高血紅蛋白含量,可以避免雄性激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。臨床上腎性貧血的治療主要采用促紅細(xì)胞生成素(EP0),但有部分人會(huì)產(chǎn)生EPO抵抗,目前沒(méi)有很好的治療方法,而牛蒡子苷元微乳可以保護(hù)腎臟,提高腎臟分泌EPO水平,對(duì)腎性貧血具有良好的治療作用??傊?,牛蒡子苷元可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力來(lái)發(fā)揮治療貧血的作用,為治療貧血提供新的治療藥物,具有非常重要的臨床意義。本發(fā)明提供牛蒡子苷元在制備用于治療貧血藥物中的用途,其特征在于藥物為口服制劑。具體來(lái)說(shuō)牛蒡子苷元制備成膠囊、滴丸、口服液等制劑產(chǎn)生了良好的效果。本發(fā)明中牛蒡子苷元用于貧血疾病治療時(shí),與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下治療優(yōu)勢(shì)1、牛蒡子苷元為天然提取產(chǎn)物,毒性非常小,副作用和不良反應(yīng)率低,不但可以降低患者的用藥費(fèi)用,而且可以提高患者的用藥依從性。2、牛蒡子苷元不但可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,能夠升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有白細(xì)胞調(diào)節(jié)效果,能夠?qū)Χ喾N類型的貧血標(biāo)本兼治,具有很好的治療效果。3、牛蒡子苷元可以對(duì)多種類型的貧血均有顯著的治療作用,而且用量小,可以通過(guò)口服方式用藥,因此可以大大降低貧血患者的治療費(fèi)用,提高貧血患者的用藥依從性。4、牛蒡子苷元用于貧血治療時(shí),對(duì)多種類型的貧血均有顯著的治療作用,牛蒡子苷元不僅可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有一定的抗炎效果,從而對(duì)貧血的治療能夠?qū)崿F(xiàn)標(biāo)本兼治。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容,但應(yīng)該理解,具體實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明。藥劑學(xué)實(shí)施例部分實(shí)施例1牛蒡子苷元微乳制劑
權(quán)利要求
1.牛蒡子苷元在制備治療貧血藥物中的醫(yī)藥用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為慢性炎癥貧血。
3.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為再生障礙性貧血。
4.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為溶血性貧血。
5.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為腎性貧血。
6.如權(quán)利要求1飛任一所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元日給藥量為0.1mg/kg d 10mg/kg d0
7.如權(quán)利要求6所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元為口服制劑或注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于所述口服制劑為口服微乳制劑、片劑、口服液、膠囊劑或丸劑,所述注射劑為注射微乳制劑或注射液。
9.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量為0.1mg^lOOmg0
10.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元具有白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡苷元的一種新的醫(yī)藥用途,屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地說(shuō),本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡苷元用于制備治療貧血癥藥物中的用途,牛蒡苷元用于貧血治療時(shí)日給藥量?jī)?yōu)選為0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。本發(fā)明藥效實(shí)施例證明牛蒡苷元對(duì)于慢性炎癥貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血以及腎性貧血均有積極的治療效果,因此牛蒡苷元在貧血治療方面具有很好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P37/04GK103027906SQ20121037599
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月8日
發(fā)明者趙志全, 馮芹, 董芬 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
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