两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

牛蒡子苷元在治療貧血疾病中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào):817085閱讀:373來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:牛蒡子苷元在治療貧血疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,涉及牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途,具體涉及牛蒡子苷元用于制備治療貧血的藥物中的用途。
背景技術(shù)
貧血是指人體血紅蛋白水平低于10 12g/dL或循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)量減少,導(dǎo)致需氧組織和器官產(chǎn)生“饑餓感”,由此使得患者表現(xiàn)為容易疲勞和總生活質(zhì)量下降,嚴(yán)重病例若不治療還可能有生命危險(xiǎn)。我國(guó)血液病學(xué)家認(rèn)為在我國(guó)海平面地區(qū),成年男性Hb〈120g/L,成年女性(非妊娠)ffi〈110g/L,孕婦Hb〈100g/L,就是貧血。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)全球約有30億人不同程度貧血,每年因患貧血引致各類疾病而死亡的人數(shù)上千萬(wàn)。中國(guó)患貧血的人口概率高于西方國(guó)家,在患貧血的人群中,女性明顯高于男性,老人和兒童高于中青年。貧血的臨床表現(xiàn)為面色蒼白,伴有頭昏、乏力、心丨季、氣急等癥狀。造成貧血的原因有多種缺鐵、出血、溶血、造血功能障礙等。許多臨床上的慢性疾病也是造成貧血產(chǎn)生的重要原因,貧血在因慢性腎病所致腎功能損害患者中的發(fā)病率高達(dá)80%以上,在腫瘤人群中的發(fā)病率超過(guò)60%,貧血在慢性炎癥性疾病、充血性心力衰竭以及某些嚴(yán)重疾病患者和老年人群中也較常見(jiàn)。貧血按其發(fā)病原因,主要以下幾類貧血類型。慢性病貧血(anemiaof chronic disease, ACD)又稱為炎癥性貧血(anemia ofinflammation),其特點(diǎn)為血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、總鐵結(jié)合力降低、忙鐵不正?;蛎﹁F水平升高,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平不增高及單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)鐵水平增高,腸道鐵吸收受到抑制。眾多的疾病均能引起炎癥性貧血,主要分為四大類慢性感染(骨髓炎、肺炎、深部膿腫、感染性心內(nèi)膜炎、腦膜炎、HIV感染、真菌和分支桿菌感染)、結(jié)締組織病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、惡性腫瘤性疾病(何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、肉瘤、轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性骨髓瘤)、慢性病(充 血性心力衰竭、肝病、炎性腸病)。再生障礙性貧血(aplastic anemia, AA,簡(jiǎn)稱再障)是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥,主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下,全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征,免疫抑制治療有效。發(fā)病原因不明確,可能為①病毒感染,特別是肝炎病毒、微小病毒B19等。臨床上可見(jiàn)到乙型肝炎相關(guān)的再生障礙性貧血病例。②化學(xué)因素,特別是氯霉素類抗生素、磺胺類藥物及殺蟲(chóng)劑引起的再障與劑量關(guān)系不大,但與個(gè)人敏感有關(guān)。③長(zhǎng)期接觸X射線、鐳及放射性核素等可影響DNA的復(fù)制,抑制細(xì)胞有絲分裂,干擾骨髓細(xì)胞生成,造血干細(xì)胞數(shù)量減少。溶血是指紅細(xì)胞遭破壞壽命縮短的過(guò)程,溶血超過(guò)造血代償時(shí)出現(xiàn)的貧血即溶血性貧血(hemolytic anemia, HA)。溶血發(fā)生而骨髓能夠代償時(shí)(骨髓有正常造血6 8倍的代償能力)可以不出現(xiàn)貧血,稱為溶血性疾病。按發(fā)病機(jī)制,溶血性貧血的臨床分類如下①紅細(xì)胞自身異常性溶血性貧血,包括紅細(xì)胞膜異常性溶血性貧血、遺傳性紅細(xì)胞酶缺乏性溶血性貧血、珠蛋白和血紅素異常性溶血性貧血。②紅細(xì)胞周圍環(huán)境異常所致的溶血性貧血,包括免疫性溶血性貧血、血管性溶血性貧血、生物因素、理化因素等。
腎性貧血是指各種因素造成腎臟促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生不足或尿毒癥血漿中一些毒素物質(zhì)干擾紅細(xì)胞的生成和代謝而導(dǎo)致的貧血,是慢性腎功能不全發(fā)展到終末期常見(jiàn)的并發(fā)癥。當(dāng)腎功能開(kāi)始受損時(shí),慢性腎病病人體內(nèi)由腎臟分泌產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素的總量將不足以滿足身體的需要,從而成為引發(fā)腎性貧血的最主要原因之一。除此以外,慢性腎功能不全、尿毒癥病人,體內(nèi)堆積大量代謝毒素,縮減了紅細(xì)胞存活時(shí)間;慢性腎病病人長(zhǎng)期控制蛋白質(zhì)的攝入量,而尿蛋白則源源不斷從病人體內(nèi)流失,慢性腎病病人多發(fā)生出血傾向,這些情況都有可能導(dǎo)致慢性腎病病人發(fā)生腎性貧血。低度貧血可以通過(guò)食療來(lái)糾正血紅蛋白水平,一般要給與富于營(yíng)養(yǎng)和高熱量、高蛋白、多維生素、含豐富無(wú)機(jī)鹽和飲食,以助于恢復(fù)造血功能。但食療對(duì)血紅蛋白升高較慢,其對(duì)于中度貧血和重度貧血治療效果不佳。貧血的藥物治療市場(chǎng)目前幾乎全被促紅細(xì)胞生成藥物主導(dǎo)。這類藥物靶向促紅細(xì)胞生成素(EPO)這一生長(zhǎng)因子受體能夠刺激機(jī)體產(chǎn)生紅細(xì)胞。促紅細(xì)胞生成素(EPO)是一種可以增加人體血液中紅細(xì)胞數(shù)量、提高血液含氧量的激素,在正常人體內(nèi)有一定的含量,用于維持和促進(jìn)正常的紅細(xì)胞代謝,因此它可以被用來(lái)增加貧血患者體內(nèi)的紅細(xì)胞數(shù)量,用以改善貧血狀況。該藥物自1989年上市后市場(chǎng)份額穩(wěn)步升高,迅速成長(zhǎng)為“重磅炸彈”級(jí)藥物。該藥物治療范圍廣,療效確切,但由于該藥物價(jià)格相對(duì)昂貴,需注射給藥而非口服用藥,從而使患者的用藥依從性并不高。促紅細(xì)胞生成素(EPO)分泌的相對(duì)或絕對(duì)不足以及紅細(xì)胞壽命的縮短是慢性腎功能衰竭腎性貧血的主要原因。rHuEPO治療腎性貧血的療效已為國(guó)內(nèi)外大量的臨床研究所證實(shí),但部分患者特別是維持性血液透析(MHD)患者出現(xiàn)rHuEPO抵抗,治療效果不明顯。近年研究認(rèn)為,MHD患者存在微炎癥狀態(tài)是紅細(xì)胞壽命縮短的主要原因之一,且與rHuEPO抵抗有關(guān)。有研究表明,牛蒡子苷元具有明顯改善微炎癥狀態(tài)的作用,聯(lián)合rHuEPO治療MHD患者貧血是否有利于患者微炎癥狀態(tài)的改善,從而增強(qiáng)EPO的療效,國(guó)內(nèi)鮮見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。 牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實(shí),又名大力子、鼠粘子、惡實(shí)等。牛蒡子屬于常用中藥,中醫(yī)認(rèn)為它具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功效,用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認(rèn)為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外,還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質(zhì)素類化合物,以牛蒡苷和牛蒡子苷元為主。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),牛蒡子苷元比牛蒡苷具有更強(qiáng)的生理活性,牛蒡苷在體內(nèi)被分解為牛蒡子苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用。Cho JY. et al.1mmunomodulatory effect of arctigenin,a lignan compoundon tumor necrosis factor-a and nitric oxide production, and lymphocyteproliferation[J]. Pharm Pharmcol. 1999;51 (11) :1267-1273.公開(kāi)了牛蒡子苷兀具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用;Gao Y,et al. Activity of in vitro ant1-1nfluenzavirus of arctigenin [J].Chinese Traditional and Herbal Drugs (中草藥).2002:33(8) :724-726.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有抗病毒的作用;Kim S H, etal. Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignans of Torreya nucifera againstCC14_induced toxicity in primary cultured rat hepatocytes [J]. Biol PharmBull. 2003;26(8) :1202-1205.公開(kāi)了牛蒡子苷元具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。牛蒡子苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用,牛蒡子苷元的抗腫瘤活性已經(jīng)受到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究人員的廣泛關(guān)注,但對(duì)于牛蒡子苷元在治療貧血方面,尚未見(jiàn)臨床應(yīng)用和文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服食療糾正貧血的治療時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)且效果不甚理想,而目前常用的貧血治療藥物價(jià)格昂貴、藥物依從率低的現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡子苷元在制備治療貧血藥物中的用途,該治療藥物以牛蒡子苷元為主要活性成分,制備成藥物制劑后對(duì)多種類型貧血均具有明顯的治療作用,具有成分明確、治療費(fèi)用低廉、用藥依從性高等優(yōu)勢(shì),因此具有廣闊的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。本發(fā)明提供牛蒡子苷元的一種新的醫(yī)藥用途,即牛蒡子苷元用于制備治療貧血藥物中的應(yīng)用?,F(xiàn)有技術(shù)沒(méi)有對(duì)牛蒡子苷元在治療貧血上的相關(guān)研究報(bào)道,但是本發(fā)明人通過(guò)對(duì)相關(guān)貧血?jiǎng)游锬P偷挠盟幇l(fā)現(xiàn),牛蒡子苷元在貧血的治療上取得了意想不到的治療效果,牛蒡子苷元不僅可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有一定的抗炎效果,從而對(duì)多種類型的貧血均具有很好的治療效果。本發(fā)明的藥效實(shí)施例擴(kuò)13中表明牛蒡子苷元在一個(gè)寬泛的藥物濃度范圍內(nèi)均可以表現(xiàn)出對(duì)多種類型貧血的積極的治療作用,本發(fā)明中牛蒡子苷元用于治療貧血時(shí),其對(duì)于人的日給藥量?jī)?yōu)選為
0.lmg/kg cTlOmg/kg cL本發(fā)明所述的牛蒡子苷元的醫(yī)藥用途中,牛蒡子苷元可以制備成合適的藥物制劑以滿足不同的給藥途徑需要。如牛蒡子苷元可以制備成口服藥物制劑,如口服微乳制劑、片齊U、丸劑、口服液、膠囊劑等。其中膠囊劑可以為硬膠囊,也可以為軟膠囊,優(yōu)選包含牛蒡子苷元微乳濃縮物的腸溶軟膠囊制劑。丸劑優(yōu)選滴丸制劑。牛蒡子苷元還可以制備成注射制齊U,優(yōu)選注射微乳制劑和注射液。上述制劑的制備工藝均可采用該制劑的現(xiàn)有技術(shù)所公開(kāi)的工藝制備。上述藥物制劑中,每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量?jī)?yōu)選為0.1mg^lOOmgo
牛蒡子苷元對(duì)貧血的作用機(jī)制目前尚不明確,但我們發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物貧血模型實(shí)驗(yàn)中,牛蒡子苷元除能夠顯著增加貧血模型大鼠的紅細(xì)胞和血紅蛋白的作用外,還具有顯著的白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。牛蒡子苷元對(duì)慢性炎癥貧血(ACD)的治療時(shí),可以降低慢性炎癥白細(xì)胞升高,從而從根本上抑制貧血的誘因。在對(duì)由乙酰苯肼引起的溶血性貧血具有治療作用,機(jī)制可能是增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化作用,減少乙酰苯肼對(duì)紅細(xì)胞的破壞而發(fā)揮作用。與目前臨床上治療再障貧血藥物不同,牛蒡子苷元通過(guò)激活骨髓造血功能增加紅細(xì)胞生成和提高血紅蛋白含量,可以避免雄性激素治療帶來(lái)的不良反應(yīng)。臨床上腎性貧血的治療主要采用促紅細(xì)胞生成素(EP0),但有部分人會(huì)產(chǎn)生EPO抵抗,目前沒(méi)有很好的治療方法,而牛蒡子苷元微乳可以保護(hù)腎臟,提高腎臟分泌EPO水平,對(duì)腎性貧血具有良好的治療作用??傊?,牛蒡子苷元可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力來(lái)發(fā)揮治療貧血的作用,為治療貧血提供新的治療藥物,具有非常重要的臨床意義。本發(fā)明提供牛蒡子苷元在制備用于治療貧血藥物中的用途,其特征在于藥物為口服制劑。具體來(lái)說(shuō)牛蒡子苷元制備成膠囊、滴丸、口服液等制劑產(chǎn)生了良好的效果。本發(fā)明中牛蒡子苷元用于貧血疾病治療時(shí),與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下治療優(yōu)勢(shì)1、牛蒡子苷元為天然提取產(chǎn)物,毒性非常小,副作用和不良反應(yīng)率低,不但可以降低患者的用藥費(fèi)用,而且可以提高患者的用藥依從性。2、牛蒡子苷元不但可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,能夠升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有白細(xì)胞調(diào)節(jié)效果,能夠?qū)Χ喾N類型的貧血標(biāo)本兼治,具有很好的治療效果。3、牛蒡子苷元可以對(duì)多種類型的貧血均有顯著的治療作用,而且用量小,可以通過(guò)口服方式用藥,因此可以大大降低貧血患者的治療費(fèi)用,提高貧血患者的用藥依從性。4、牛蒡子苷元用于貧血治療時(shí),對(duì)多種類型的貧血均有顯著的治療作用,牛蒡子苷元不僅可以顯著減輕貧血的臨床癥狀,升高紅細(xì)胞數(shù)目和血紅蛋白值,而且還具有一定的抗炎效果,從而對(duì)貧血的治療能夠?qū)崿F(xiàn)標(biāo)本兼治。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容,但應(yīng)該理解,具體實(shí)施例并不以任何方式限制本發(fā)明。藥劑學(xué)實(shí)施例部分實(shí)施例1牛蒡子苷元微乳制劑
權(quán)利要求
1.牛蒡子苷元在制備治療貧血藥物中的醫(yī)藥用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為慢性炎癥貧血。
3.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為再生障礙性貧血。
4.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為溶血性貧血。
5.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于貧血類型為腎性貧血。
6.如權(quán)利要求1飛任一所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元日給藥量為0.1mg/kg d 10mg/kg d0
7.如權(quán)利要求6所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元為口服制劑或注射劑。
8.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于所述口服制劑為口服微乳制劑、片劑、口服液、膠囊劑或丸劑,所述注射劑為注射微乳制劑或注射液。
9.如權(quán)利要求7所述的用途,其特征在于每一制劑單位中牛蒡子苷元的含量為0.1mg^lOOmg0
10.如權(quán)利要求1所述的用途,其特征在于牛蒡子苷元具有白細(xì)胞調(diào)節(jié)作用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡苷元的一種新的醫(yī)藥用途,屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地說(shuō),本發(fā)明公開(kāi)了牛蒡苷元用于制備治療貧血癥藥物中的用途,牛蒡苷元用于貧血治療時(shí)日給藥量?jī)?yōu)選為0.1mg/kg·d~10mg/kg·d。本發(fā)明藥效實(shí)施例證明牛蒡苷元對(duì)于慢性炎癥貧血、再生障礙性貧血、溶血性貧血以及腎性貧血均有積極的治療效果,因此牛蒡苷元在貧血治療方面具有很好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P37/04GK103027906SQ20121037599
公開(kāi)日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年10月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月8日
發(fā)明者趙志全, 馮芹, 董芬 申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
  • 還沒(méi)有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
1
久久精品国产综合久久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国产成人免费无遮挡视频| 多毛熟女@视频| 制服人妻中文乱码| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产成人啪精品午夜网站| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产精品一区二区在线不卡| 真人做人爱边吃奶动态| 成人特级黄色片久久久久久久| av欧美777| 男女之事视频高清在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 国产1区2区3区精品| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产亚洲精品久久久久5区| 很黄的视频免费| 久久 成人 亚洲| 老汉色∧v一级毛片| 久久天堂一区二区三区四区| 亚洲五月婷婷丁香| 精品国产乱子伦一区二区三区| 亚洲成人免费电影在线观看| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品永久免费网站| 国产视频一区二区在线看| 久久久精品免费免费高清| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 夫妻午夜视频| 亚洲五月色婷婷综合| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 成年女人毛片免费观看观看9 | 一进一出抽搐gif免费好疼 | 视频区图区小说| 看免费av毛片| 久久人人97超碰香蕉20202| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 丁香六月欧美| 极品少妇高潮喷水抽搐| а√天堂www在线а√下载 | 国产午夜精品久久久久久| 香蕉国产在线看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美 日韩 精品 国产| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 91国产中文字幕| 久久人妻av系列| 亚洲熟女毛片儿| 国产欧美日韩一区二区三| 色精品久久人妻99蜜桃| 夫妻午夜视频| 久久婷婷成人综合色麻豆| 天堂√8在线中文| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 中文字幕制服av| 欧美激情极品国产一区二区三区| 一区在线观看完整版| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 美女视频免费永久观看网站| 黄色视频,在线免费观看| 免费在线观看亚洲国产| 岛国在线观看网站| 精品视频人人做人人爽| 91国产中文字幕| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产成人欧美在线观看 | 高清毛片免费观看视频网站 | 亚洲午夜理论影院| 国产又爽黄色视频| 国产精品偷伦视频观看了| 我的亚洲天堂| 亚洲少妇的诱惑av| 交换朋友夫妻互换小说| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 免费看a级黄色片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 午夜成年电影在线免费观看| 999久久久精品免费观看国产| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 精品久久久久久久久久免费视频 | 在线观看www视频免费| 日韩制服丝袜自拍偷拍| ponron亚洲| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 久久久久久久精品吃奶| 女警被强在线播放| av天堂久久9| 国产免费男女视频| 午夜视频精品福利| 久久精品国产清高在天天线| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产不卡一卡二| 国产午夜精品久久久久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 两人在一起打扑克的视频| 国产99久久九九免费精品| 午夜激情av网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久精品国产亚洲av高清一级| 午夜精品在线福利| av网站在线播放免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久热爱精品视频在线9| 精品亚洲成国产av| 亚洲熟妇中文字幕五十中出 | 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产精品.久久久| 香蕉丝袜av| 免费看十八禁软件| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲av成人一区二区三| 女同久久另类99精品国产91| 精品久久久久久,| 热99久久久久精品小说推荐| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 久久久久国内视频| 首页视频小说图片口味搜索| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品中文字幕在线视频| 热re99久久精品国产66热6| 一进一出好大好爽视频| 国产有黄有色有爽视频| 两人在一起打扑克的视频| 成人精品一区二区免费| 欧美日韩黄片免| 成人国产一区最新在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 精品免费久久久久久久清纯 | 91九色精品人成在线观看| 妹子高潮喷水视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 国产精品一区二区精品视频观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 久久久久国产一级毛片高清牌| 9191精品国产免费久久| 在线观看免费视频日本深夜| 精品久久久久久,| 极品教师在线免费播放| 久久草成人影院| 精品久久久久久久久久免费视频 | 很黄的视频免费| 免费在线观看日本一区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 韩国精品一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 最近最新免费中文字幕在线| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99热国产这里只有精品6| 伦理电影免费视频| 亚洲色图av天堂| 中文亚洲av片在线观看爽 | 99久久综合精品五月天人人| 中文字幕av电影在线播放| 国产精品1区2区在线观看. | 啦啦啦 在线观看视频| 在线永久观看黄色视频| 国产成人精品在线电影| 大香蕉久久成人网| 在线播放国产精品三级| 热99国产精品久久久久久7| 三上悠亚av全集在线观看| 丰满的人妻完整版| 免费在线观看完整版高清| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 久久青草综合色| 九色亚洲精品在线播放| 国产在线一区二区三区精| 精品乱码久久久久久99久播| 交换朋友夫妻互换小说| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 看黄色毛片网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲人成电影免费在线| 性少妇av在线| 国产男女内射视频| 校园春色视频在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 老熟女久久久| 天堂动漫精品| 欧美成狂野欧美在线观看| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲av片天天在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美黑人欧美精品刺激| 两个人免费观看高清视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 亚洲黑人精品在线| 久久这里只有精品19| 精品第一国产精品| 欧美性长视频在线观看| 亚洲国产看品久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 校园春色视频在线观看| 女性被躁到高潮视频| 国产成人系列免费观看| 午夜亚洲福利在线播放| 首页视频小说图片口味搜索| 欧美乱色亚洲激情| 一a级毛片在线观看| 男女下面插进去视频免费观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产91精品成人一区二区三区| 大香蕉久久成人网| 亚洲在线自拍视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 久久国产乱子伦精品免费另类| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 两个人免费观看高清视频| 亚洲精华国产精华精| 制服人妻中文乱码| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲中文av在线| 亚洲人成电影免费在线| 成人永久免费在线观看视频| 色在线成人网| 亚洲五月天丁香| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲人成77777在线视频| 99热网站在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 一进一出好大好爽视频| 欧美日韩视频精品一区| 久久久久久久久免费视频了| 丝袜在线中文字幕| 黑丝袜美女国产一区| 校园春色视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 99精品欧美一区二区三区四区| 青草久久国产| 一级毛片精品| 美女视频免费永久观看网站| 美女高潮到喷水免费观看| 国产成人欧美在线观看 | 91成年电影在线观看| 国产男女内射视频| 国产亚洲av高清不卡| 国产精品久久久人人做人人爽| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美乱码精品一区二区三区| av天堂在线播放| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 999久久久国产精品视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美日韩精品网址| 日韩欧美三级三区| 波多野结衣一区麻豆| 看免费av毛片| 黄色 视频免费看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 成年女人毛片免费观看观看9 | 国产一区在线观看成人免费| 久久人妻熟女aⅴ| 免费av中文字幕在线| 丰满饥渴人妻一区二区三| 久久久水蜜桃国产精品网| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲专区国产一区二区| 少妇被粗大的猛进出69影院| 欧美色视频一区免费| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜福利乱码中文字幕| 一区二区三区精品91| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 老汉色∧v一级毛片| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | av线在线观看网站| 亚洲性夜色夜夜综合| 国产精品 欧美亚洲| 超碰97精品在线观看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品熟女少妇八av免费久了| 热re99久久国产66热| 国产在线一区二区三区精| 免费高清在线观看日韩| 成年女人毛片免费观看观看9 | 天天添夜夜摸| 黑人猛操日本美女一级片| 国产精品久久久久久精品古装| 99在线人妻在线中文字幕 | www.自偷自拍.com| 久久中文字幕一级| 亚洲国产中文字幕在线视频| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲成国产人片在线观看| 欧美成人午夜精品| 美女高潮到喷水免费观看| 婷婷丁香在线五月| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 成年人免费黄色播放视频| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 不卡av一区二区三区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 18在线观看网站| 搡老熟女国产l中国老女人| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲人成电影观看| 成人影院久久| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 免费高清在线观看日韩| 正在播放国产对白刺激| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 淫妇啪啪啪对白视频| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 1024视频免费在线观看| 精品一区二区三区av网在线观看| 一级a爱片免费观看的视频| 国产亚洲精品久久久久5区| 黑人猛操日本美女一级片| 99久久人妻综合| 中亚洲国语对白在线视频| 99国产精品99久久久久| 日韩精品免费视频一区二区三区| 欧美日韩一级在线毛片| 91在线观看av| 国产一区有黄有色的免费视频| 欧美激情高清一区二区三区| 操美女的视频在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 国产精品免费一区二区三区在线 | 亚洲成人手机| 一区福利在线观看| 国产成人av教育| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 女性生殖器流出的白浆| 女警被强在线播放| 叶爱在线成人免费视频播放| 欧美另类亚洲清纯唯美| 纯流量卡能插随身wifi吗| 在线看a的网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲五月天丁香| 黑人操中国人逼视频| 亚洲视频免费观看视频| 久久久国产成人精品二区 | 免费在线观看影片大全网站| 国产极品粉嫩免费观看在线| 亚洲伊人色综图| 美女 人体艺术 gogo| www.自偷自拍.com| 在线av久久热| 亚洲国产精品sss在线观看 | 夜夜躁狠狠躁天天躁| 99re6热这里在线精品视频| 怎么达到女性高潮| 亚洲中文av在线| 精品高清国产在线一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲专区字幕在线| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 老鸭窝网址在线观看| 手机成人av网站| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲中文字幕日韩| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产男靠女视频免费网站| av片东京热男人的天堂| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品欧美亚洲77777| 波多野结衣av一区二区av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 男女之事视频高清在线观看| 怎么达到女性高潮| 一a级毛片在线观看| 久久久国产成人精品二区 | 少妇被粗大的猛进出69影院| 女人精品久久久久毛片| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 中国美女看黄片| 黄色成人免费大全| 成人亚洲精品一区在线观看| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费看a级黄色片| 国产精华一区二区三区| 纯流量卡能插随身wifi吗| x7x7x7水蜜桃| 日本欧美视频一区| 成人影院久久| 国产午夜精品久久久久久| 看黄色毛片网站| 欧美激情高清一区二区三区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 超碰97精品在线观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 真人做人爱边吃奶动态| 日韩欧美免费精品| 国产精品一区二区精品视频观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 精品久久久精品久久久| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 中文字幕制服av| 亚洲人成伊人成综合网2020| 美女午夜性视频免费| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99re6热这里在线精品视频| 成人精品一区二区免费| 男女免费视频国产| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久9热在线精品视频| 国产在线一区二区三区精| 老司机午夜福利在线观看视频| 久热这里只有精品99| 最近最新中文字幕大全电影3 | 黑人欧美特级aaaaaa片| 午夜福利免费观看在线| 亚洲一区中文字幕在线| 成人手机av| 韩国精品一区二区三区| 成熟少妇高潮喷水视频| 午夜福利,免费看| 99国产精品99久久久久| 大型av网站在线播放| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 一区二区三区精品91| 好男人电影高清在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 国产免费av片在线观看野外av| 高潮久久久久久久久久久不卡| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产精品国产高清国产av | 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 大码成人一级视频| 免费在线观看完整版高清| 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产在视频线精品| 久久精品成人免费网站| 18禁观看日本| 久久久久国产一级毛片高清牌| 一进一出好大好爽视频| 美女福利国产在线| 交换朋友夫妻互换小说| 婷婷成人精品国产| 在线av久久热| 欧美激情 高清一区二区三区| 日日夜夜操网爽| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 三级毛片av免费| 国产又色又爽无遮挡免费看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 中文字幕人妻熟女乱码| 亚洲第一av免费看| 精品一区二区三区av网在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 中文亚洲av片在线观看爽 | 日韩欧美一区视频在线观看| 国产激情欧美一区二区| 在线看a的网站| 999久久久精品免费观看国产| 日本vs欧美在线观看视频| 亚洲国产看品久久| 国产99久久九九免费精品| 在线观看免费高清a一片| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 欧美成人午夜精品| 99久久精品国产亚洲精品| 精品人妻在线不人妻| 人人澡人人妻人| 成人免费观看视频高清| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美色视频一区免费| 波多野结衣av一区二区av| 欧美大码av| 成人亚洲精品一区在线观看| av免费在线观看网站| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 窝窝影院91人妻| 国产成人精品久久二区二区91| 国产99白浆流出| 成人国语在线视频| 深夜精品福利| 真人做人爱边吃奶动态| 久久99一区二区三区| 国产成人欧美| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| av线在线观看网站| 免费不卡黄色视频| 午夜影院日韩av| 成年动漫av网址| 99热网站在线观看| 午夜免费成人在线视频| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲 国产 在线| 成人黄色视频免费在线看| 欧美日韩黄片免| 青草久久国产| 动漫黄色视频在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 妹子高潮喷水视频| 欧美色视频一区免费| 国产精品综合久久久久久久免费 | 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 99精国产麻豆久久婷婷| 老司机深夜福利视频在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 一级黄色大片毛片| 久久九九热精品免费| 中文字幕制服av| aaaaa片日本免费| 精品亚洲成a人片在线观看| 女人被狂操c到高潮| 午夜福利欧美成人| 黑人猛操日本美女一级片| 国产精品免费一区二区三区在线 | 精品一品国产午夜福利视频| 99精品在免费线老司机午夜| 久久亚洲真实| 亚洲精品在线观看二区| 正在播放国产对白刺激| 日韩欧美免费精品| 丝袜在线中文字幕| www.精华液| 国产精品一区二区在线观看99| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲一区高清亚洲精品| 捣出白浆h1v1| 9热在线视频观看99| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美午夜高清在线| 高清欧美精品videossex| 麻豆国产av国片精品| 在线观看免费视频网站a站| 日日爽夜夜爽网站| 母亲3免费完整高清在线观看| 乱人伦中国视频| 国产高清国产精品国产三级| 午夜亚洲福利在线播放| 午夜视频精品福利| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 99国产综合亚洲精品| 国产一区二区三区视频了| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 国产成人精品在线电影| 精品国产亚洲在线| 老司机福利观看| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 久久香蕉精品热| 大码成人一级视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 女人精品久久久久毛片| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产成人免费观看mmmm| 捣出白浆h1v1| 久热爱精品视频在线9| 在线av久久热| 国产精品九九99| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 午夜老司机福利片| 久久天堂一区二区三区四区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日韩有码中文字幕| 他把我摸到了高潮在线观看| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 操出白浆在线播放| 亚洲,欧美精品.| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲人成伊人成综合网2020| 99国产精品免费福利视频| 手机成人av网站| 亚洲免费av在线视频| 国产一区二区三区综合在线观看| 少妇 在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产99白浆流出| 国产精品永久免费网站| 男女之事视频高清在线观看|