專利名稱：門冬氨酸洛美沙星化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有洛美沙星門冬氨酸鹽晶型的藥物組合物、制備方法及該晶型用于制造治療憂郁癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
感染性疾病是臨床上最常見的一類疾病，涉及臨床幾乎所有專科，也是引起患者死亡的最常見的原因之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織1997年報(bào)告，患感染性疾病死亡的人數(shù)高達(dá)各類原因死亡人數(shù)總和的33. 3%。在我國，由于廣大的農(nóng)村人口以及仍還很落后的醫(yī)療保鍵系統(tǒng)，危害人民健康的主要疾病仍是由各種致病菌引起的感染性疾患，并且也是引起致殘和死亡的主要原因。抗感染藥是人類與感染性疾病作斗爭的有力武器，其數(shù)量最大、種類最多、發(fā)展最快，并且這方面藥物的市場需求歷來十分旺盛。據(jù)統(tǒng)計(jì)，抗感染類藥物的銷售額占世界藥品銷售額的15%左右，僅次于心血管類藥物。在我國，抗感染藥占整個藥品銷售 14%左右的市場份額，在所有藥品類型中名列第一。氟喹諾酮類藥物(fluoroquinolone)是近些年來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)與其它常用抗菌藥無交叉耐藥性等諸多特點(diǎn)。其1997年世界銷售額 30. 4億美元。目前，很多新氟喹諾酮類及結(jié)構(gòu)修飾物的出現(xiàn)，使這類早期應(yīng)用有限的化合物發(fā)展成具有相當(dāng)廣譜抗菌活性，良好藥代動力學(xué)性質(zhì)的藥物，因而越來越受到世界各國的關(guān)注與重視，成為競相生產(chǎn)開發(fā)與應(yīng)用的品種。國際學(xué)術(shù)界將喹諾酮類藥物的研發(fā)劃分為四個階段第一階段為發(fā)展初期，時間為20世紀(jì)70年代，主要產(chǎn)品有萘啶酸、吡哌酸等，這些產(chǎn)品僅有中等程度的抗革蘭氏陰性菌活性，且藥代動力學(xué)及安全性不理想，現(xiàn)已基本屬于淘汰品種。從第二階段開始，喹諾酮進(jìn)入快速發(fā)展時期，化學(xué)修飾在其主環(huán)6或8位加入氟原子后又被稱為氟喹諾酮，代表產(chǎn)品有諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。氟喹諾酮類產(chǎn)品的相繼問世，使學(xué)術(shù)界對喹諾酮產(chǎn)品有了全新的評價并得到了廣泛的臨床應(yīng)用，獲得一致好評，其綜合臨床療效以革蘭氏陰性菌而言，已超過了青霉素家族，達(dá)到了第一、二代頭孢菌素的效果。其中環(huán)丙沙星的抗菌活性最強(qiáng)，在國際上占此階段產(chǎn)品銷量之首，1990年銷售額超過8億美元，位居所有抗生素類藥物第二位，1989-1995年連續(xù)穩(wěn)居美國處方藥物第四位，據(jù)預(yù)測今后幾年內(nèi)，環(huán)丙沙星仍將保持暢銷，年貿(mào)易額將達(dá)到15億美元。第三階段是進(jìn)入20世紀(jì)90年代以來的新上市產(chǎn)品， 與老的氟喹諾酮類化合物相比，藥效學(xué)上的抗菌譜擴(kuò)大到抗革蘭氏陰性及陰性菌，衣原體、 支原體及細(xì)胞內(nèi)致病菌，抗菌活性也大大提高，同時藥代動力學(xué)及安全性也有了很大的改善，綜合臨床療效達(dá)到新的水平，學(xué)術(shù)界公認(rèn)已完全達(dá)到了超過第三代頭孢菌素的效果。近年來，微生物對其耐藥性的增長引起很大的關(guān)注。在過去的幾年中，新氟喹諾酮藥的研究是以改善微生物特性為靶標(biāo)的⑴增強(qiáng)抗肺炎球菌的活性；⑵增強(qiáng)抗革蘭氏陽性球菌的活性；⑶增強(qiáng)抗葡萄球菌的活性，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)M^I強(qiáng)抗厭氧菌的活性；ω增強(qiáng)抗耐環(huán)丙沙星和氧氟沙星的活性；(6)增強(qiáng)抗革蘭氏陰性菌的活性；(7)降低耐藥性出現(xiàn)率。隨后出現(xiàn)的藥物在某些方面趨于滿足上述要求。在品種上，已上市的喹諾酮產(chǎn)品有幾十個品種，是抗感染藥物中開發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。隨著藥物化學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在人們可以推測許多側(cè)鏈可能具有的某種藥化性質(zhì)，因而可以通過計(jì)算機(jī)優(yōu)化結(jié)構(gòu)及選定藥物的發(fā)展方向，其發(fā)展趨勢將有可能超過內(nèi)酰胺類藥物，成為21世紀(jì)的抗感染藥物的主要品種。20世紀(jì)80年代上市的品種達(dá)11種，它們是諾氟沙星、依諾沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、羅氟沙星、氟羅沙星、妥舒沙星、左氟沙星、司帕沙星等。洛美沙星(Lomefloxacin)，由日本北陸制藥公司和鹽野義制藥公司共同研制開發(fā)的，由美國karle公司生產(chǎn)的產(chǎn)品(商品名為Maxaquin)上市。氟喹諾酮類藥物具有抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)、耐受性好等特點(diǎn)，口服制劑廣泛用于臨床，其注射劑可提高血藥濃度，增強(qiáng)療效，擴(kuò)大應(yīng)用范圍。是一種理想的非腸道給藥途徑。但由于氟喹諾酮類藥物水溶性差，一般用適應(yīng)人體生理的有機(jī)酸(如乳酸、天冬氨酸、葡萄糖酸等)或無機(jī)酸(如鹽酸等)與其成鹽來增加藥物在水中的溶解性，以達(dá)到注射劑所需的濃度。門冬氨酸洛美沙星較鹽酸洛美沙星有更好的溶解性和穩(wěn)定性。門冬氨酸洛美沙星注射液通過打針或輸液的方式直接注入人體，使洛美沙星的血藥濃度達(dá)峰時間縮短，利于患者特別是危重病患者用藥和盡快見到療效。通用名門冬氨酸洛美沙星；
化學(xué)名1-乙基-6，8- 二氟-1，4- 二氫-7- (3-甲基-1-哌嗪基)-4"氧代-3-喹啉羧酸門冬氨酸鹽；
結(jié)構(gòu)式=C17H19F2N3O3rpC4H7NO4 ； 分子量484. 46 ；
權(quán)利要求
1. 式(I)所示的門冬氨酸洛美沙星化合物，
2.權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的熔點(diǎn)為262-265 。
3.權(quán)利要求1所述的門冬氨酸洛美沙星晶型的制備方法，通過將門冬氨酸洛美沙星溶于非質(zhì)子溶劑中，加入門冬氨酸乙醚至ΡΗ1-3得到。
4.權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于包括下列步驟通過將門冬氨酸洛美沙星溶于5—10倍二甲基甲酰胺中，開動攪拌，加熱升溫到50°C —55°C，過濾，濾液冷至 50C -10°C，加入門冬氨酸乙醚至PH1-3，然后冷至0°C _5°C，保溫?cái)嚢?2 —15小時。對析出的結(jié)晶進(jìn)行過濾，用50ml無水乙醚均分三次洗滌，室內(nèi)放置1小時，然后移至真空干燥箱中，室溫真空干燥3小時，得到門冬氨酸洛美沙星白色結(jié)晶性粉末。
5.一種含有權(quán)利要求1所述晶型的門冬氨酸洛美沙星與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組成的門冬氨酸洛美沙星組合物。
6.權(quán)利所要求5所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及洛美沙星門冬氨酸鹽的晶型及其制備方法，本發(fā)明還涉及含有上述晶型的門冬氨酸洛美沙星的藥物組合物及該晶型用于制造治療對革蘭氏陽性或陰性細(xì)菌敏感菌所致的人或動物的呼吸道感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染，胃腸道細(xì)菌感染，腹腔、膽道、傷寒等感染，骨和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，敗血癥等全身感染，其他感染，如副鼻竇炎、中耳炎、眼瞼炎等藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/496GK102276582SQ201110227959
公開日2011年12月14日 申請日期2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月10日
發(fā)明者嚴(yán)潔, 黃欣 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司