專利名稱：門冬氨酸洛美沙星水合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供一種門冬氨酸洛美沙星水合物新的制 備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶水合物和用途。
背景技術(shù)：
文獻(xiàn)僅報(bào)道了門冬氨酸洛美沙星[C17H19F2N303 *C4H7N04,分子量484. 46]及其用途 以及門冬氨酸洛美沙星的水合物及制備方法，但專利在制備門冬氨酸洛美沙星的水合物時(shí) 使用的是洛美沙星堿，該起始物堿較難獲得，價(jià)格貴，且純化較麻煩，不有利于門冬氨酸洛 美沙星的水合物的制備和質(zhì)量控制。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是一種門冬氨酸洛美沙星水合物新的制備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶 水合物和用途。本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物(其化學(xué)名稱為1_乙基_6，8_二氟-1， 4- 二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)_4_氧代-3-喹啉羧酸門冬氨酸水合物)，其分子式為 C17H19F2N303 C4H7N04 nH20，n = 0. 5 2. 5，n 為 0. 5、1、1. 5、2、2. 5 及其之間的數(shù)字，其熱分 析圖譜，即TG-DTA圖譜的失重平臺(tái)對(duì)應(yīng)具有特征吸熱峰，門冬氨酸洛美沙星水合物可以是 L-門冬氨酸、D-門冬氨酸或者DL-門冬氨酸鹽的水合物。過去的專利在制備門冬氨酸洛美沙星的水合物時(shí)使用的是洛美沙星堿，該堿較難 獲得，價(jià)格貴，且純化較麻煩，該類化合物的雜質(zhì)對(duì)藥物使用的有很大的安全性隱患！相反 鹽酸洛美沙星很容易獲得，作為反應(yīng)起始物容易純化，容易從一開始控制產(chǎn)物的純度，使得 以此為起始原料來制備門冬氨酸洛美沙星的水合物變得簡(jiǎn)單而且質(zhì)量容易控制，有利于制 備門冬氨酸洛美沙星的水合物，且有利于最終產(chǎn)物的雜質(zhì)的控制，從而提高藥物臨床使用 的安全性。我們通過研究發(fā)現(xiàn)，我們獲得的含有結(jié)晶水的門冬氨酸洛美沙星 [C17H19F2N303 *C4H7N04 nH20，n = 0. 5 2. 5]能穩(wěn)定的存在，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸，能夠方便用于 藥物制劑的制備。熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)圖譜明顯看出門冬氨酸洛美沙星的結(jié)晶水合物包 括半水合物、1水合物、1. 5水合物、2水合物等。無水的門冬氨酸洛美沙星易吸潮，含有結(jié)晶 水的門冬氨酸洛美沙星不僅容易溶解于水，而且具有良好的室溫儲(chǔ)存穩(wěn)定性，較低的吸濕 性，也不同于較難溶于水的洛美沙星和鹽酸洛美沙星，便于制備易直接溶解和吸收的制劑， 同時(shí)，門冬氨酸洛美沙星水合物的LD5(i也較洛美沙星和鹽酸洛美沙星大，毒性減少。本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物為類白色至淡黃色粉末，在室溫下具有良好的 水溶性。本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物能穩(wěn)定存儲(chǔ)，將門冬氨酸洛美沙星水合物樣品 模擬上市包裝，在RH75%、40°C條件下進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)，用HPLC法(C18反相柱，0. 1% 的磷酸二氫鉀溶液-乙腈(85 15)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為288nm)檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)的變化情 況，出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物含量和有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化，因 此，說明門冬氨酸洛美沙星水合物具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性?！?007〕 門冬氨酸洛美沙星水合物制備方法為
〔0008〕 在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及4-0；的低級(jí)酮或1-0；的低分子醇中的 一種或幾種為溶劑，用堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或其溶液、或氨水等，調(diào) 節(jié)值6-8^ 5之間，加匕0或01門冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入 的低級(jí)酮、或1-0；的低分子醇的低級(jí)醚中的一種或幾種，冷卻到-20-201，待固體析 出，過濾，固體物用有機(jī)溶劑1-0；的低分子醇、03~08的低級(jí)酮、02~06的低級(jí)醚、低級(jí) 鹵代烴中一種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門冬氨酸洛美沙星水合物；進(jìn)一步，將第一次結(jié)晶 的產(chǎn)物重新溶解于水或水與的低級(jí)酮或仏-0；的低分子醇中的一種或幾種的溶劑中， 加1-10倍量的的低級(jí)酮或01-0；的低分子醇中的一種或幾種，放置、冷卻、使結(jié)晶充 分析出，過濾、干燥、得門冬氨酸洛美沙星水合物。重結(jié)晶純化過程可進(jìn)行一次或多次。 〔0009〕 本發(fā)明中的低級(jí)醇或低分子醇的碳原子數(shù)定義為即1-6個(gè)碳原子的醇、， 如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等士-0；的低級(jí)腈的碳原子數(shù)定義為4-0；，如乙腈、丙腈等；低 級(jí)醚或低分子醚的碳原子數(shù)定義為，如乙醚、異丙醚、丁醚等；低級(jí)鹵代烴的碳原子數(shù) 定義為1-0；(即1-6個(gè)碳原子〉，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低級(jí)酯的碳原子數(shù)定義 為4-0^即2-8個(gè)碳原子〉，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；0348的低分子酮定義 為3-8個(gè)碳原子的酮，包括丙酮、丁酮、戊酮、己酮、異己酮等；
〔0010〕 門冬氨酸洛美沙星水合物，其衍射角2 0利用粉末射線衍射法測(cè)量〈8-80。、， 在其測(cè)量范圍內(nèi)，包含在如下位置約9^ 5-1 9，10. 3，11. 6，11. 8，11. 9，12. 0，12. 6-13. 3， 15. 7-16. 3，18. 5-22^ 5，25-26丨7，31. 4等可以具有相應(yīng)的特征值。同一化合物可以具有不同 的晶形。
〔0011〕 本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物用于制備注射用凍干粉針制劑、或者無菌分裝 粉針制劑、或者大輸液制劑、或者小水針注射劑，經(jīng)胃腸道給藥制劑，包括片劑，膠囊，顆粒 劑，泡騰片，經(jīng)皮膚給藥的軟膏和凝膠，泡騰片、陰道凝膠、經(jīng)陰道給藥的泡騰片、以及經(jīng)陰 道或者直腸給藥的栓劑。
〔0012〕 用于制備經(jīng)胃腸道給藥制劑的片劑，膠囊，顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填 充劑，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等中的 一種或幾種；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián) 聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕 劑和粘合劑，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海 藻酸及其鹽中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的潤(rùn)滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙 二醇4000-6000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等中的一種或幾種；藥學(xué)上可接受的 甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等中的一種或幾種。
〔0013〕 本發(fā)明的固體制劑不同于洛美沙星難溶解于水的特性，導(dǎo)致其固體制劑的溶出度 受制劑工藝影響較大特點(diǎn)，門冬氨酸洛美沙星水合物易溶解于水，所以其制備的固體制劑 具有良好的溶出性能，使得其容易被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，提高生物利用度，并有利于快速發(fā) 揮其抗菌作用。
〔0014〕 門冬氨酸洛美沙星水合物的栓劑門冬氨酸洛美沙星水合物1-50^、栓劑基質(zhì) 50-99^組成，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、甘油明膠、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、半合成硬脂 肪酸脂、卡波姆系列〈931、934、940、974、魈-1、1342等〉、吐溫60-80中的一種或幾種。制備方法將主藥與基質(zhì)混合，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的 栓劑的模具中，至稍微溢出栓模，待冷后削平，起模即得。門冬氨酸洛美沙星水合物的軟膏和凝膠制備(包括眼用凝膠、眼用在體凝膠、陰 道凝膠、普通外用凝膠)門冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星計(jì)，投料)與50-99%基 質(zhì)混勻，基質(zhì)可以是乙醇、甘油、三乙醇胺、甘油明膠、聚乙二醇200-8000、泊洛沙姆、聚乙烯 吡咯烷酮、半合成硬脂肪酸脂、水溶性單甘酯、卡波姆系列(931、934、940、974、AA-1U342 等)、吐溫60-80中的一種或幾種。凝膠中可含有藥學(xué)上可接收的防腐劑和穩(wěn)定劑，制備時(shí) 可分別將卡波姆用水分散，加入甘油、聚乙二醇200-8000、水浴加熱，攪拌混合，加處方量的 門冬氨酸洛美沙星水合物、攪拌、用藥學(xué)上可接受的無機(jī)堿或者有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH = 3. 0-7. 0 之間，加水至全量、攪拌至勻、分裝，即得。門冬氨酸洛美沙星水合物的眼藥水的制備制備時(shí)可將門冬氨酸洛美沙星水合 物(以洛美沙星計(jì)，投料)加水溶解，制劑中可含有藥學(xué)上可接收的防腐劑和穩(wěn)定劑，將 其溶解，與主藥混合，加水至全量、攪拌、用藥學(xué)上可接收的無機(jī)堿或者有機(jī)堿調(diào)節(jié)pH =
5.0-6. 6之間，攪拌至勻、無菌過濾，置于容器中，測(cè)定中間體的pH和含量，密封，100-130°C 流通蒸汽滅菌15-35分鐘，無菌灌裝于潔凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。本發(fā)明門冬氨酸洛美沙星水合物可用于制備注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針 制劑。凍干粉針制劑的制備方法為取門冬氨酸洛美沙星水合物(按無水物計(jì))，加藥學(xué) 上可接受的凍干支持劑或輔形劑，加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓帉W(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)pH為 3. 5-6. 5，加活性碳0. 005-0. 5% (W/V)攪拌15_45min,過濾，補(bǔ)水，無菌過濾，按50_400mg/ 瓶(以主藥計(jì))分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。門冬氨酸洛美沙星水合物用于制備大輸液制劑門冬氨酸洛美沙星水合物加注射 用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的抗氧劑和 穩(wěn)定劑、藥學(xué)上可接受的等張調(diào)節(jié)劑，過濾、除菌制成大容量滅菌注射液，其pH值在3. 5
6.5之間。門冬氨酸洛美沙星水合物小容量注射液及其制備工藝門冬氨酸洛美沙星水合物 加注射用水和藥學(xué)上可接受的附加劑，例如藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的 抗氧劑、惰性氣體，過濾、除菌制成滅菌小容量注射液，其pH值在3. 5 6. 5之間。其藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸或有機(jī)酸、無機(jī)堿或 有機(jī)堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、硫酸、磷酸、 硝酸、氫溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、硼酸、乳酸及藥用鹽、枸 櫞酸、枸櫞酸鹽、枸櫞酸二鈉、枸櫞酸三鈉、枸櫞酸鈉、一水檸檬酸、枸櫞酸鉀、無水碳酸鈉、 結(jié)晶碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、 磷酸二氫鉀、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、順丁烯二酸、琥珀酸及鹽、植酸酒石酸鹽、酒石酸氫 鈉、DL-酒石酸、酒石酸氫鉀、酒石酸鉀鈉、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳 酸銨、次磷酸、偏磷酸鈉、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鉀，三羥基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙 醇胺、異丙醇胺、二異丙醇胺、2-氨基_2_(羥甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡 萄胺、二異丙胺以及它們的鹽，多羥基羧酸及鹽，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、 半乳糖醛酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸，煙酸、苯甲酸及鹽、苯甲酸鈉、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲 苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、蛋氨酸，等氨基酸及氨基酸鹽等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連 ニ亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機(jī)硫化合物硫脲、谷胱甘肽、ニ巰基丙醇、巰基こ酸及鹽、甲醛 次硫酸鈉、硫甘油、硫代乳酸及鹽、硫代ニ丙酸及鹽、沒食子酸及鹽、沒食子酸こ酷、沒食子 酸丙酷、沒食子酸辛酷、沒食子酸十二酷、咖啡酸及鹽、阿魏酸及鹽、ニ丁基羥基甲苯、叔丁 基對(duì)羥基茴香醚、ニ叔丁基對(duì)苯酚、去甲ニ氫愈創(chuàng)木酸(NDGA) ,2,5- ニ羥基苯甲酸及鹽、植 酸及鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽；氨基酸或及其鹽，如谷氨酸鈉、甘氨酸、半胱氨酸、 蛋氨酸等；甘草次酸鹽、甘草酸鹽、烯醇類化合物，如抗壞血酸及抗壞血酸鹽、抗壞血酸棕櫚 酷、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、丙酮合抗壞血酸、a-生育酚、煙酰胺、酒石酸、磷酸鹽、醋酸 藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA ニ鈉、EDTA四鈉、依地酸鈣鈉、⑶TA、DTPA、N-ニ(2-羥こ基)甘氨 酸、ニこ烯基三氨基戊こ酸、ニこ基三胺基戊こ酸等中的ー種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的等滲調(diào)節(jié)劑可以是葡萄糖、果糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、轉(zhuǎn)化 糖、麥芽糖、右旋糖酐、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉等中的ー種或幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005-1%的活性炭去熱源，微孔濾膜除菌 和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管式、 中空纖維式和圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對(duì)分子質(zhì)量為5萬至 30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細(xì)菌后，再采用截留相對(duì)分子質(zhì)量3000-30000的超 濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對(duì)分子質(zhì)量3000-10000的超濾膜。由于本發(fā)明制備的門冬氨酸洛美沙星水合物為氟喹諾酮類抗菌藥，具廣譜抗菌作 用，對(duì)革蘭氏陰性菌，革蘭氏陽(yáng)性菌及部分厭氧菌均有殺菌作用，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡 萄菌、耐氨芐青霉素的流感桿菌及耐吡哌酸的大腸桿菌及對(duì)其他藥物耐藥的細(xì)菌抗菌效果 較好。其抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA螺旋酶的活性，從而抑制細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，對(duì)多種革 蘭氏陽(yáng)性及陰性細(xì)菌均有殺菌作用。本發(fā)明目標(biāo)物的臨床應(yīng)用本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物為氟喹諾酮類抗菌藥，用于適用于敏感菌所致 的1.呼吸道感染慢性支氣管炎急性發(fā)作、支氣管擴(kuò)張伴感染、急性支氣管炎及肺炎等。 2.泌尿生殖系統(tǒng)感染急性膀胱炎、急性腎盂腎炎、復(fù)雜性尿路感染，慢性尿路感染急性發(fā) 作、急慢性前列腺炎及淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸炎(包括產(chǎn)酶株所致者)等。3.胃腸道 細(xì)菌感染由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血弧菌等所致。 4.腹腔、膽道、傷寒等感染。5.骨和關(guān)節(jié)感染。6.皮膚軟組織感染。7.敗血癥等全身感染。 8.其他感染，如副鼻竇炎、中耳炎、眼瞼炎、結(jié)膜炎等。其用量用法一般情況下，50 200mg可溶于生理鹽水中，作肌內(nèi)注射，毎日二次； 或取本發(fā)明制劑50 400mg(以洛美沙星計(jì))于5%葡萄糖50 1000亳升中，作靜脈滴 注，每日1-2次。或取本發(fā)明制劑50 200mg (以洛美沙星計(jì))的5%葡萄糖或者0. 9%氯 化鈉輸液靜脈滴注，毎日1-2次，7 14日為ー療程。ロ服給藥劑量為(以洛美沙星計(jì)) 200 400mg/天；經(jīng)眼給藥0. 3%的眼用凝膠一天1_2次，外用一次性適量涂患處，一日 1-3次，栓劑一日1-2次。
具體實(shí)施方式
除了在實(shí)施例中以及另有指示時(shí)，說明書和權(quán)利要求書中所用的所有的數(shù)值應(yīng)被 理解為在所有的實(shí)例中以術(shù)語(yǔ)“約”進(jìn)行修飾，因此，除非有相反的指示，本說明書和所附的 權(quán)利要求書中所給出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可以根據(jù)通過本公開內(nèi)容所尋求的所需要性 質(zhì)而改變，最起碼地，并且不是意欲限制等同原則權(quán)利要求范圍的應(yīng)用，每個(gè)數(shù)值參數(shù)應(yīng)考 慮有效數(shù)字的數(shù)和常規(guī)四舍五入方法來解釋。雖然設(shè)定公開內(nèi)容的寬范圍的數(shù)值范圍和參數(shù)是近似值。但是在具體實(shí)施例中所 給出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道，任意數(shù)值本質(zhì)上包含某些由在它們各自的測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的 標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的誤差。需要指出的是，除非文中明確地另外說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求中使用 的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”以及“該”包括指代物的復(fù)數(shù)形式，所以，例如。如果提及含有 “一種化合物”的組合物時(shí)包括兩種或多種化合物的混合物，另外需要注意的是，除非本文 明確地另外說明，術(shù)語(yǔ)“或”通常包括“和/或”。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“得到”是指有價(jià)值的純度水平分離得到的化合物，所述的純度 水平包括但不限于大于90%，95%、96 %、97 %、98 %和99%的純度水平。所述的純度水平 可以通過高效液相色譜測(cè)定或微生物法測(cè)定。藥物組合物本文所用“藥物組合物”是指藥物的組合物，所述的藥物組合物可以含有至少一種 藥學(xué)上可接受的載體。本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”是指適用于本文所偶提供的化合物給藥的藥 用載體或溶媒，其包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的適用于特定給藥方式的任何此類載體，例如， 用于胃腸外、真皮內(nèi)、皮下、或局部應(yīng)用的溶液劑可以包括無菌稀釋劑(例如，注射用水、鹽 溶液、不揮發(fā)油等)；抗氧化劑(例如，抗壞血酸、亞硫酸氫鈉等)；螯合劑(例如，EDTA等)； 和或緩沖劑(磷酸鹽、檸檬酸鹽等)；或他們的混合物。作為非限定性實(shí)例，DL-門冬氨酸洛美沙星0. 5水合物或L、D型或DL-門冬氨酸 洛美沙星2水合物可以任選與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，并且可以以注射給 藥或以下列形式口服給藥口服給藥的劑型可為片齊IJ、膠囊、顆粒齊IJ、含有例如約10-50% 蔗糖的糖漿劑、或以無菌溶液劑的形式胃腸外給藥，這些藥物制劑可以含有例如約25%至 約90%的活性成分以及載體，更通常含有5%至60% (重量)的活性活性成分。為了進(jìn)一步了解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，但是 應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的 限制。熱分析方法熱分析測(cè)試條件Setaram公司Setsys 16,樣品量3-lOmg左右，升溫速度10K/ min, N2流速:50ml/min,溫度:室溫 400°C左右。令人意外的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DTA或者TG-DSC)圖譜的 約50 165°C左右的失重平臺(tái)下具有對(duì)應(yīng)的吸熱峰。以下以具體實(shí)施例說明本發(fā)明的效果，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受以下實(shí)施例的限 制。實(shí)施例1在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星10g和等摩爾的L-門冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的L-門 冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過濾，在濾液中緩慢加入無水こ醇80ml，冷卻至0°C以 下，待固體析出，過濾，固體物用こ醇潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，用適量的こ醇水重結(jié)晶，減壓過濾， 固體55°C左右真空干燥6小時(shí)，得類白色結(jié)晶性粉末6. 03g，易溶于水，MS (ESI, EI) m/e 483(M-18)、351 (M-133) ；HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致；熔 點(diǎn)222. 4-225. 2。。(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測(cè)定 水分為2. 09%，這與樣品含有0. 5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值I. 83% ) —致；熱分析試驗(yàn) (TG-DTA) 50 140°C之間平臺(tái)失重約2. 0%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)表明50 140°C之間 具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水，這與樣品含有0.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值 1.83% ) 一致，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 02%，H5. 65%，F(xiàn)7. 57% Nil. 48% ；實(shí)施例2在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星IOg和等摩爾的DL-門冬氨酸，將鹽酸洛 美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的DL-門冬 氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過濾，在濾液中緩慢加入丙酮80ml、異丙醇10ml，冷卻至(TC 以下，待固體析出，過濾，固體物用丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，適量的水-丙酮重結(jié)晶，減壓過濾， 固體用適量的水-丙酮重結(jié)晶，減壓過濾，40°C左右真空干燥4小時(shí)得類白色粉末5.51g， MS (ESI, EI)m/e :483 (M-18)、351 (M-133) ;HPLC 分析純度 99. 5%，樣品主峰與洛美沙星對(duì) 照品的主峰保留時(shí)間一致。水分(卡氏法)2. 12%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在 70°C前失重不明顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約1. 95%，這與樣品含有0. 5個(gè)結(jié)晶水的結(jié) 果(理論值I. 83%) —致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說明樣 品中含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 23%，H5. 63%，F(xiàn)7. 55% Nil. 46% ；實(shí)施例3在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星IOg和等摩爾的D-門冬氨酸，將鹽酸洛 美沙星加水溶解，攪拌下，用0. 5M的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH值到7左右，加等摩爾的D-門 冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過濾，在濾液中緩慢加入丙酮100ml，冷卻至0°C以下，待 固體析出，過濾，固體物用丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-異丙醇20ml重結(jié)晶， 減壓過濾，固體水-丙酮重結(jié)晶，減壓過濾，60°C左右真空干燥4小時(shí)得類白色粉末5. 76g， MS (ESI, EI)m/e 483 (M-18) ,351 (M-133), HPLC 分析純度 99. 6%，樣品主峰與洛美沙星對(duì) 照品的主峰保留時(shí)間一致。水分(卡氏法)2. 06%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在 70°C前失重不明顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約1.9%，這與樣品含有0.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果 (理論值I. 83% ) 一致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說明樣品中 含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C51. 11%，H5. 52%，F(xiàn)7. 70% Nil. 35% ；實(shí)測(cè)值C 51. 19%，H5. 67%，F(xiàn)7. 83% Nil. 49% ；實(shí)施例4 DL-門冬氨酸洛美沙星2水合物的制備在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙星 12g和等摩爾的DL-門冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用IM的氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門冬氨酸，攪拌使溶解，放置I小時(shí)，過濾，在濾液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 _10°C左右，待固體析出，過濾，固體物用丙酮潤(rùn) 洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重結(jié)晶，減壓過濾，固體再用同比例的水-丙 酮-乙醇重結(jié)晶，減壓過濾，45°C左右干燥4小時(shí)得類白色粉末6. 87g，易溶于水，MS (ESI, El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰主峰的保 留時(shí)間一致，卡氏法測(cè)定水分為6. 75%，這與樣品含有2個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值6. 92% ) 一致，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA):樣品，50 140°C失重約6. 9%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)表明 50 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水，這與樣品含有2個(gè)結(jié)晶水的結(jié) 果(理論值6. 92% ) 一致，測(cè)定值與理論值在誤差范圍內(nèi)；粉末X射線衍射圖譜顯示。元素分析理論值C48. 46%，H5. 81%，F(xiàn)7. 30% N10. 77% ；實(shí)測(cè)值C 48. 34%，H5. 92%，F(xiàn)7. 22% N10. 92% ；實(shí)施例5 L-門冬氨酸洛美沙星2水合物的制備按照實(shí)施例4的方法和投料比，制得L-門冬氨酸洛美沙星2水合物約7. 3g。實(shí)施例6 D-門冬氨酸洛美沙星2水合物的制備按照實(shí)施例4的方法和投料比，制得D-門冬氨酸洛美沙星2水合物約6. 9g。實(shí)施例7 DL-門冬氨酸洛美沙星1水合物的制備在三頸燒瓶中，取鹽酸洛美沙 星12g和等摩爾的DL-門冬氨酸，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用1M的氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門冬氨酸，攪拌使溶解，放置1小時(shí)，過濾，在濾 液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 -10°C左右，待固體析出，過濾，固體物用 丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-異己酮5ml重結(jié)晶，減壓過濾，固體再用適量的 水-丙酮重結(jié)晶，減壓過濾，78°C左右干燥6小時(shí)，得類白色粉末6. 36g，易溶于水，熔點(diǎn) 223. 2-226. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正，未校正)，MS (ESI， El)m/e :483(M-36)、351(M-133) ;HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰主峰的保 留時(shí)間一致，水分(卡氏法)3. 68%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在70°C前失重不明 顯，70 130°C之間平臺(tái)失重約3. 49%，這與樣品含有1個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值3. 58% ) 一致，熱分析試驗(yàn)顯示在80 130°C之間具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水，測(cè)定 值與理論值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C50. 19%, H5. 62%, F7. 56%, Nil. 15% ；實(shí)測(cè)值C 50. 28%, H5. 11%, VI. 67%, Nil. 24% ；實(shí)施例8 L-門冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例7的方法和投料比，制得L-門冬氨酸洛美沙星2水合物約7. 3g。實(shí)施例9 D-門冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例7的方法和投料比，制得D-門冬氨酸洛美沙星2水合物約6. 9g。實(shí)施例10DL-門冬氨酸洛美沙星1. 5水合物的制備取鹽酸洛美沙星12g和等摩 爾的DL-門冬氨酸，在三頸燒瓶中，將鹽酸洛美沙星加水溶解，攪拌下，用1M的氫氧化鈉溶 液調(diào)節(jié)PH值到7. 2左右，加等摩爾的DL-門冬氨酸，攪拌使溶解，放置1小時(shí)，過濾，在濾 液中緩慢加入丙酮80ml、乙醇40ml，冷卻至-5 -10°C左右，待固體析出，過濾，固體物用 丙酮潤(rùn)洗數(shù)次，抽干，水15ml-丙酮90ml-乙醇20ml重結(jié)晶，減壓過濾，固體再用同比例 的水_丙酮-乙醇重結(jié)晶，減壓過濾，抽干，76°C干燥4小時(shí)得類白色粉末6. 2g，MS (ESI, EI)m/e :483(M-27)、351(M-133)，熔點(diǎn)216. 0-219. 3°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINTAPPARATUS,未校正，未校正)，HPLC分析樣品主峰與洛美沙星對(duì)照品的主峰保留時(shí)間一 致。水分(卡氏法)5. 37%，熱分析試驗(yàn)(TG-DTA)顯示樣品在50°C前失重不明顯，50 130°C失重約5. 1%)，這與樣品含有1.5個(gè)結(jié)晶水的結(jié)果(理論值5. 28% ) 一致，熱分析試 驗(yàn)顯示在50 130°C之間平臺(tái)具有明顯的吸熱峰，說明樣品中含有結(jié)晶水，測(cè)定值與理論 值在誤差范圍內(nèi)。元素分析理論值C49. 31%，H5. 71%，F(xiàn)7. 43% N10. 95% ；實(shí)測(cè)值C 49. 39%，H5. 85%，F(xiàn)7. 31% Nil. 16% ；實(shí)施例11 L-門冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例10的方法和投料比，制得L-門冬氨酸洛美沙星1. 5水合物約7. lg。實(shí)施例12 D-門冬氨酸洛美沙星1水合物的制備按照實(shí)施例10的方法和投料比，制得D-門冬氨酸洛美沙星1. 5水合物約7. 6g。實(shí)施例13取L-門冬氨酸洛美沙星1水合物10. lg(按洛美沙星計(jì))，加甘露醇或 木糖醇2. 0 5g加新鮮的注射用水80 160ml攪拌，用1M的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調(diào) 節(jié)pH為4. 5左右，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0.01% (W/V)攪拌15 45min,過濾，補(bǔ)水至 100 200ml，用0. 22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜 過濾，按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以主藥計(jì))分裝、加塞、冷凍干燥、壓塞，軋鋁 蓋得成品。實(shí)施例14凍干粉針制劑的制備取DL門冬氨酸洛美沙星2水合物20. 2g(按洛美 沙星計(jì))，加甘露醇40g，加40-60°C注射用水180 450ml攪拌，用1M的乳酸和1M的氫氧 化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為4. 0左右，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0. 02% (W/V)攪拌15 45min，過 濾，補(bǔ)水至230 500ml，用0. 22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000 的超濾膜過濾，按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(按洛美沙星計(jì))分裝、加塞、冷凍干 燥、壓塞，軋鋁蓋得成品。實(shí)施例15凍干粉針制劑的制備取DL-門冬氨酸洛美沙星0. 5水合物10g (按洛美 沙星計(jì))，加乳糖6. 0g，加注射用水190 350ml攪拌，用1M的葡萄糖酸調(diào)節(jié)pH為4. 0 6. 5，使保持溶解狀態(tài)，加活性碳0. 008% (W/V)攪拌15 45min，過濾，補(bǔ)水至220 380ml， 用0. 15-0. 22微米微孔濾膜過濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過濾，按 lOOmg/瓶或200mg/瓶(以洛美沙星計(jì))分裝、加塞、冷凍干燥、壓塞，軋蓋、得成品。實(shí)施例16取無菌的D-門冬氨酸洛美沙星0. 5水合物2000g (按洛美沙星計(jì))，通 過分裝機(jī)按lOOmg/瓶或200mg/瓶或400mg/瓶(以洛美沙星計(jì))進(jìn)行無菌分裝，加蓋、壓 塞、乳蓋、得成品。實(shí)施例17取D-門冬氨酸洛美沙星0. 5水合物(以洛美沙星計(jì))10. 2g,加鹽酸半 胱氨酸0. 8g，EDTA 二鈉0. lg,加注射用水?dāng)嚢枋谷芙猓?M乳酸和乳酸鈉調(diào)節(jié)pH為3. 5 5. 5，加活性碳0. 01% (W/V)攪拌15 45min,過濾，補(bǔ)水至250ml，用0. 22微米微孔濾膜過 濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過濾，按5ml/瓶分裝，滅菌得成品。實(shí)施例18門冬氨酸洛美沙星水合物大容量注射液，稱取葡萄糖500g加入注射用 水中，攪拌使溶解完全，加入配液量0. 05%的活性炭，加熱10-30分鐘左右，放冷，經(jīng)砂濾棒 過濾脫炭；將門冬氨酸洛美沙星水合物(以洛美沙星計(jì))10. lg用新鮮的注射用水溶解完全 后，與上述濾液混合均勻，加鹽酸L-半胱氨酸lg，EDTA 二鈉0. 2g，用1M乳酸溶液調(diào)節(jié)pH值在3. 5-6. 5的范圍內(nèi)，加注射用水至5000ml，加配液量0.01%的活性炭，加熱攪拌10-30 分鐘左右，經(jīng)半成品化驗(yàn)，其含量及pH值合格后，過濾脫炭，再經(jīng)0. 22um微孔濾膜精濾或者 采用截留相對(duì)分子質(zhì)量1000-8000的超濾膜過濾，檢查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml 或200ml的玻璃瓶中，經(jīng)115°C熱壓滅菌30分鐘；成品檢查，包裝即得。實(shí)施例19門冬氨酸洛美沙星水合物氯化鈉輸液的制備將門冬氨酸洛美沙星1. 5 水合物(以洛美沙星計(jì))10. 4g、氯化鈉84g、焦亞硫酸鈉lg、EDTA 二鈉0. 2g，加入注射用水 中，攪拌使溶解完全，用1M的枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值在3. 5-6. 5的范圍內(nèi)，加注 射用水至10000ml，加配液量0. 05%的活性炭，加熱攪拌10-30分鐘左右，經(jīng)半成品化驗(yàn)， 其含量及pH值合格后，過濾脫炭，再經(jīng)0. 22um微孔濾膜精濾或者采用截留相對(duì)分子質(zhì)量 1000-8000的超濾膜過濾，檢查澄明度合格后，灌封于50ml或100ml或200ml的玻璃瓶中， 經(jīng)115°C熱壓滅菌30分鐘；成品檢查，包裝即得。實(shí)施例20 L-門冬氨酸洛美沙星水合物片劑(200mg/片，以洛美沙星計(jì))
L-門冬氨酸洛美沙星0.5水合物200g (以洛美沙星計(jì))
微晶纖維素100g
羧甲基淀粉鈉20g處方阿斯巴甜2g
聚乙烯吡咯烷酮10 %適量
微粉娃膠lg
硬脂酸鎂2g將L-門冬氨酸洛美沙星0. 5水合物、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、阿斯巴甜過100 目篩，用10 %的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整粒 后，加微粉硅膠、硬脂酸鎂混合，壓片。實(shí)施例21 D-門冬氨酸洛美沙星1水合物膠囊(200mg/粒，以洛美沙星計(jì))
D-門冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星計(jì))
微晶纖維素50g處方乳糖10g
膠化淀粉10 %適量
硬脂酸鎂2g將D-門冬氨酸洛美沙星1水合物、微晶纖維素、乳糖過100目篩，用10%的膠化淀 粉適量制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整粒后，加硬脂酸鎂混合，灌裝膠囊。實(shí)施例22 L-門冬氨酸洛美沙星1水合物的顆粒劑(200mg/包，以洛美沙星計(jì))
L-門冬氨酸洛美沙星1水合物200g (以洛美沙星計(jì))
甘露醇100g
乳糖20g處方甜蜜素2g
固體食用香精lg
聚乙烯卩比咯燒酮8 %適量
將L-門冬氨酸洛美沙星1水合物、甘露醇、乳糖、甜蜜素、食用香精過100目篩，用 8%的聚乙烯吡咯烷酮適量制軟材，過18-24目篩制粒，60°C以下干燥，過14-20目篩整粒 后，分包裝。實(shí)施例23 DL-門冬氨酸洛美沙星水合物的栓劑
DL-門冬氨酸洛美沙星2水合物15g (以洛美沙星計(jì))
聚乙二醇400080g
u、 甘油5ml處萬、&&、丨如
泊洛沙姆50g
吐溫80lml
甘油明膠235g將L-門冬氨酸洛美沙星水合物、甘油、聚乙二醇4000、泊洛沙姆、吐溫80、甘油明 膠，水浴加熱、攪拌、待融化，攪拌至勻、迅速傾入已涂有潤(rùn)滑劑的栓劑的模具中，至稍微溢 出栓模，待冷后削平，起模即得。實(shí)施例24 L-門冬氨酸洛美沙星水合物的凝膠
L-門冬氨酸洛美沙星1.5水合物 2g (以洛美沙星計(jì)，投料)
丙二醇10g
三乙醇胺2g處方甘油10ml
卡波姆9342g
鹽酸1M或氫氧化鈉1M適量
水至200g將分別將卡波姆934用水分散，加入甘油、丙二醇、三乙醇胺、攪拌混合，加L-門冬 氨酸洛美沙星水合物、水浴加熱、攪拌、鹽酸1M或氫氧化鈉1M調(diào)節(jié)pH值3-7之間，攪拌至 勻，即得。實(shí)施例25 L-門冬氨酸洛美沙星水合物滴眼液
L-門冬氨酸洛美沙星1水合物 3g (以洛美沙星計(jì)，投料)
硼砂0.6g
硼酸0.5g
玻璃酸鈉lg處方依地酸二鈉O.lg
氯化鈉8.5g
尼泊金乙酯0.3g
鹽酸(1M)適量
水至1000ml將分別將L-門冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二鈉加入適量的注射用水，加熱 溶解，備用；硼砂、硼酸、氯化鈉、玻璃酸鈉、尼泊金乙酯加入適量的注射用水，加熱溶解，備 用；將上述兩種溶液合并加注射用水，鹽酸適量調(diào)節(jié)pH值到5-6. 5之間，攪拌至勻、無菌過
將分別將L-門冬氨酸洛美沙星1水合物和依地酸二鈉加入適量的注射用水，加熱 溶解，備用；硼砂、硼酸、氯化鈉、玻璃酸鈉、尼泊金乙酯加入適量的注射用水，加熱溶解，備 用；將上述兩種溶液合并加注射用水，鹽酸適量調(diào)節(jié)pH值到5-6. 5之間，攪拌至勻、無菌過
12濾，置于容器中，測(cè)定中間體的PH和含量，密封，100°C流通蒸汽滅菌30分鐘，無菌灌裝于潔 凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。實(shí)施例26 L-門冬氨酸洛美沙星水合物眼用凝膠
L-門冬氨酸洛美沙星2水合物 3g (以洛美沙星計(jì)，投料)
硼砂0.5g
硼酸0.5g
、依地酸ニ鈉O.lg處萬_______
卡波姆9415g
尼泊金こ酯0.3g
鹽酸IM或氫氧化鈉IM適量
水至IOOOg將分別將卡波姆941用水分散，分別將L-門冬氨酸洛美沙星2水合物和依地酸ニ 鈉加入適量的注射用水，加熱溶解，備用；硼砂、硼酸、尼泊金こ酯加入適量的注射用水，カロ 熱溶解，備用；將上述兩種溶液合并，過濾，加注射用水至配置量，鹽酸IM或氫氧化鈉IM適 量調(diào)節(jié)PH值到5. 5-6. I之間，攪拌至勻、置于容器中，真空脫氣，100°C滅菌30分鐘，灌裝于 潔凈的滴眼瓶中，嚴(yán)封即得。本發(fā)明并不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種門冬氨酸洛美沙星水合物的制備方法，其特征在于在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種為溶劑，用堿包括氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或其溶液、或氨水，調(diào)節(jié)PH值6-8. 5之間，加L、D或DL門冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入C3-C8的低級(jí)酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)醚中的ー種或幾種，冷卻到-20-20°C，待固體析出，過濾，固體物用有機(jī)溶劑C1-C6的低分子醇、C3-C8的低級(jí)酮、C2-C6的低級(jí)醚、C1-C6低級(jí)鹵代烴中ー種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門冬氨酸洛美沙星水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的門冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在于將第一次結(jié)晶的產(chǎn)物重新溶解于水或水與C3-C8的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種的溶劑中，カロ1-10倍量的C3-C8的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的ー種或幾種，放置、冷卻、使結(jié)晶充分析出，過濾、干燥、得門冬氨酸洛美沙星水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干分子式為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · ηΗ20，η = O. 5 2. 5，門冬氨酸為 L、D 或 DL 門冬氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · 2Η20,門冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門冬氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · I. 5Η20,門冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門冬氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門冬氨酸洛美沙星水合物，其特征在干門冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · H2O,門冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門冬氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的門冬氨酸洛美沙星半水合物，其特征在于門冬氨酸洛美沙星水合物為C17H19F2N3O3 · C4H7NO4 · O. 5Η20,門冬氨酸為L(zhǎng)、D或DL門冬氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種門冬氨酸洛美沙星水合物新的制備方法、以及相應(yīng)的結(jié)晶水合物和用途。本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物的制備方法為在反應(yīng)容器中，將鹽酸洛美沙星溶于水及C3-C6的低級(jí)酮或C1-C6的低分子醇中的一種或幾種為溶劑，用堿調(diào)節(jié)PH值6-8.5之間，加L、D或DL門冬氨酸或其溶液，攪拌，溶解，使反應(yīng)完畢，緩慢加入C3-C8的低級(jí)酮、或C1-C6的低分子醇、C2-C6的低級(jí)醚中的一種或幾種，冷卻到-20-20℃，待固體析出，過濾，固體物用有機(jī)溶劑C1-C6的低分子醇、C3-C8的低級(jí)酮、C2-C6的低級(jí)醚、C1-C6低級(jí)鹵代烴中一種或幾種潤(rùn)洗，抽干，干燥得門冬氨酸洛美沙星水合物。本發(fā)明的門冬氨酸洛美沙星水合物為類白色至淡黃色粉末，具有良好的存儲(chǔ)穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102659759SQ201210089188
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者胡梨芳 申請(qǐng)人:胡梨芳