專利名稱：作為her－2酪氨酸激酶抑制劑的2－‘(e)－2－(苯基)乙烯基－4－(芳基烷氧基)－噁唑 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的芳基吡咯衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物及其制備以及這些化合物作為藥物活性劑的應(yīng)用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化與細(xì)胞生長和分化調(diào)節(jié)有關(guān)的各種蛋白質(zhì)中的酪氨酰殘基的磷酸化作用(Wilks等，Prog.Growth Factor Res.2(1990)97-111；Chan，A.C.和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。這些PTKs可以分為受體酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受體酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，許多癌基因編碼蛋白，這些蛋白是異常酪氨酸激酶，能夠造成細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶過量表達(dá)可以導(dǎo)致增殖性疾病。
已知，諸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族受體酪氨酸激酶經(jīng)常在諸如乳腺癌、胃腸癌(如，結(jié)腸、直腸或胃癌)、白血病和卵巢癌、支氣管癌和胰腺癌的常見人類癌癥中異常表達(dá)。這些受體的高水平與不良的預(yù)后及治療響應(yīng)相關(guān)(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已經(jīng)認(rèn)識到，受體酪氨酸激酶抑制劑可用作哺乳動物癌細(xì)胞生長的選擇性抑制劑。因而有幾種小分子化合物以及單克隆抗體正處于治療多種類型的癌癥的臨床試驗(yàn)中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
然而，仍然需要具有改善治療性能的新化合物，所述改善的治療性能如改善的活性、溶解性、耐受性、選擇性或穩(wěn)定性，這里僅列舉了少數(shù)幾個(gè)例子。
本發(fā)明涉及通式(I)的新化合物及其藥用鹽， 式(I)其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、-SF5、-NR5R5′、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-和R5R5′NC(O)-；或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述基團(tuán)未被取代或被下述基團(tuán)取代脂族烴基團(tuán)、脂環(huán)烴基團(tuán)、芳烴基團(tuán)、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、-NR5R5′、R6CO-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-，R6C(O)NR5-和R5R5′NC(O)-基團(tuán)；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；X是-O-、-S(O)x-或-NR4-；x是0、1或2；R4是氫或C1-C6烷基；R5和R5′彼此獨(dú)立地是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)，或R6C(O)-；R6是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)或R7S-；R7是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、或R6C(O)-；R5、R5′、R6和R7任選地被進(jìn)一步取代；Y是(be for)＝CH-或＝N-；L和M獨(dú)立地是＝CH-或＝N-；G和G′是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，前提條件是G、L或M中至少一個(gè)是-NH-或＝N-；
m是1-5的整數(shù)；n是0-10的整數(shù)；B是任選地被取代的芳族唑系環(huán)；和環(huán)A可任選地被進(jìn)一步取代；符號 表示其中使用它的芳基乙烯基的(E)-或(Z)-構(gòu)型。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出作為HER-信號傳導(dǎo)途徑抑制劑的活性，因而具有抗增殖活性。本發(fā)明目的是式(I)的化合物及其藥用鹽、對映體形式、非對映異構(gòu)體和外消旋物、上述化合物的制備、含有它們的藥物及其制備以及上述化合物在控制或預(yù)防疾病、尤其是如上所述的疾病和病癥中的應(yīng)用，或上述化合物在制備相應(yīng)藥物中的應(yīng)用。
更具體地，本發(fā)明提供了(1)雜環(huán)化合物(I)或其鹽；(2)含有一種或多種式(I)化合物和藥用賦形劑的藥物組合物；(3)一種如上文定義的用于抑制腫瘤生長的藥物組合物；(4)式(I)化合物用于治療癌癥的應(yīng)用；(5)式(I)化合物用于制備抑制腫瘤生長的藥物的應(yīng)用；(6)式(I)化合物或其鹽的制備方法。
術(shù)語“脂族烴基團(tuán)”表示具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或具有2-15個(gè)碳原子的不飽和直鏈或支鏈脂族烴基團(tuán)，如鏈烯基或炔基。
“烷基”的實(shí)例包括C1-15烷基，更優(yōu)選C1-6烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基、異己基、庚基、辛基、壬基、癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
“鏈烯基”的實(shí)例包括C2-15鏈烯基，更優(yōu)選C2-6鏈烯基，如乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基。
“炔基”的實(shí)例包括C2-15炔基，更優(yōu)選C2-6炔基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
術(shù)語“脂環(huán)烴基團(tuán)”表示飽和或不飽和環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)二烯基或具有3-12個(gè)碳原子的部分不飽和稠合二環(huán)烴基。
“環(huán)烷基”的實(shí)例包括C3-12環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基；和C6-10二環(huán)烷基，如二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基、二環(huán)[3.2.1]辛基、二環(huán)[3.2.2]壬基、二環(huán)[3.3.1]壬基、二環(huán)[4.2.1]壬基和二環(huán)[4.3.1]癸基。
“環(huán)烯基”的實(shí)例包括C5-10環(huán)烯基，如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基和3-環(huán)己烯-1-基。
“環(huán)二烯基”的實(shí)例包括C5-12環(huán)二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基和2，5-環(huán)己二烯-1-基。
“部分不飽和稠合二環(huán)烴基”的實(shí)例包括具有9-12個(gè)碳原子的基團(tuán)。所述基團(tuán)的實(shí)例是二氫萘基，如3，4-二氫-2-萘基；和四氫萘基，如1，2，3，4-四氫萘基。
術(shù)語“芳族烴基”表示單環(huán)或稠合多環(huán)芳族烴基，優(yōu)選例舉為C6-14芳基，如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基和9-芴酮-2-基，特別是單環(huán)或稠合二環(huán)芳烴基團(tuán)，例如，苯基、1-萘基和2-萘基。
術(shù)語“非芳族雜環(huán)基團(tuán)”包括含有1或2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的3-至7-元非芳族雜環(huán)基團(tuán)團(tuán)，所述基團(tuán)的實(shí)例是環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)茂烷基(thiolanyl)、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
術(shù)語“芳族雜環(huán)基團(tuán)”表示具有1-4個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳族單環(huán)雜環(huán)基。所述芳族雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、噠嗪基(例如，3-噠嗪基、4-噠嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、異噁唑基、異噻唑基、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噁唑基(例如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、二唑基(例如，諸如1，2，4-二唑-5-基的1，2，4-二唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-二唑基)、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基)、三唑基(例如，諸如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-5-基的1，2，4-三唑基；諸如1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基的1，2，3-三唑基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-3-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基)、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基)、吡咯并噠嗪基(例如，吡咯并[1，2-b]噠嗪基)、吡唑并吡啶基(例如，吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并噠嗪基(例如，咪唑并[1，2-b]噠嗪基)、咪唑并嘧啶基(例如，咪唑并[1，2-a]嘧啶基)、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。優(yōu)選的實(shí)例包括5-元環(huán)芳族唑系(azole)基團(tuán)，如噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、咪唑基、三唑基、二唑基和噻二唑基。
術(shù)語“芳族雜環(huán)基團(tuán)”還表示由含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-或6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)與(i)含有1或2個(gè)氮原子的5-或6-元芳族或非芳族雜環(huán)或與(ii)苯環(huán)或與(iii)含有一個(gè)硫原子的5-元芳族或非芳族雜環(huán)稠合形成的芳族稠合雜環(huán)基團(tuán)。所述稠合環(huán)的實(shí)例是苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基和1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基。
術(shù)語“任選取代的芳族唑系環(huán)”表示(1)含有1-4個(gè)氮原子和任選地含有一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5-元芳族單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，或(2)由含有1-4個(gè)氮原子并任選含有一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5-元芳族雜環(huán)與(i)含有1或2個(gè)氮原子的5-或6-元芳族或非芳族雜環(huán)或與(ii)苯環(huán)或與(iii)含有一個(gè)硫原子的5-元芳族或非芳族雜環(huán)基團(tuán)稠合形成的芳族稠合雜環(huán)基團(tuán)。
所述“芳族唑系環(huán)”的實(shí)例是吡咯基(例如，1-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基)、三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-1-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-1-基)、吡咯并吡啶基(例如，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)和咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-1-基)，特別是咪唑基和三唑基。
所述“芳族唑系環(huán)”可任選地被1-3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))取代基在任何可取代的位置上取代。所述取代基的實(shí)例包括脂族烴基、脂環(huán)烴基、芳烴基、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、芳族雜環(huán)基團(tuán)、鹵原子、硝基、氰基、NR5R5′基團(tuán)、R6CO基團(tuán)、R7O-基團(tuán)、R7S(O)x-基團(tuán)(其中，x具有以上給出的含義)，R7OC(O)-基團(tuán)、R6C(O)O-基團(tuán)、R6C(O)NR5-基團(tuán)或R5R5′NC(O)-基團(tuán)。
優(yōu)選的芳族唑系環(huán)包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或苯并咪唑基，所述基團(tuán)各自被1或2個(gè)下述取代基取代(i)烷基(例如，C1-15烷基)、(ii)芳基(例如，苯基)、(iii)羥烷基(例如，羥基-C1-15烷基)、(iv)羧基、(v)烷氧羰基(例如，C2-7烷氧羰基)和(vi)氨基甲酰基，更優(yōu)選咪唑基和三唑基。
“鹵素”表示氟、氯、溴和碘，特別是氟和氯。
“NR5R5′基團(tuán)”的實(shí)例是氨基、N-一(C1--6)烷基氨基、N，N-二(C1--6)烷基氨基，例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、丁氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、乙?；被?、丙?；被⒈郊柞；被?、苯基氨基和N-甲基-N-苯基氨基。
“R6C(O)-基團(tuán)”的實(shí)例是HCO，C1--6-烷基-CO，例如，乙?；⒈；⒍□；惗□；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；⒓乎；⒏；托刘；?，C3-12-環(huán)烷基-CO-，例如，環(huán)丁羰基、環(huán)戊羰基、環(huán)己羰基和環(huán)庚羰基，C2-6鏈烯基-CO基團(tuán)，如巴豆酰，C5-10環(huán)烯基-CO-基團(tuán)，如2-環(huán)己烯羰基，C6-14芳烴-CO-基團(tuán)，如苯基-CO和萘基-CO，和芳族雜環(huán)-CO-，如吡啶基-CO。
“R7O-基團(tuán)”的實(shí)例是羥基或C1-C15-烷氧基，其中“烷基”部分的定義同上。所述基團(tuán)的實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基和壬氧基；C3-C12-環(huán)烷氧基，如環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基；C2-C15-鏈烯基氧基，如烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基和3-己烯氧基；C5-C10-環(huán)烯基氧基，如2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基；C6-14-芳氧基或芳烷氧基，如苯基-C1-6-烷氧基(例如，芐氧基和苯乙基氧基)和萘基-C1-6-烷氧基。
“R7S(O)x-基團(tuán)”的實(shí)例包括巰基或C1-15烷硫基、C3-12環(huán)烷硫基、C2-15鏈烯基硫基、C7-12-芳烷基硫基、C6-14-芳硫基、雜芳硫基、雜芳烷硫基和?；蚧?，全部上述基團(tuán)可任選地被氧化成亞磺?；蚧酋；?。
C1-15烷硫基的實(shí)例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基。
C3-12環(huán)烷硫基的實(shí)例是環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基。
C2-15鏈烯基硫基的實(shí)例是烯丙基硫基、巴豆基硫基、2-戊烯基硫基和3-己烯基硫基。
C7-12-芳烷硫基的實(shí)例是苯基-C1-6烷硫基(例如，芐硫基和苯乙硫基)和萘基-C1-6烷硫基。
?；蚧膶?shí)例包括諸如C2-7烷酰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙?；蚧⒍□；蚧彤惗□；蚧?或C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲?；蚧洼良柞；蚧?的C2-15酰基硫基。
“R7OC(O)-基團(tuán)”的實(shí)例是烷氧基羰基，其中烷基部分定義同上，或芳氧基羰基。
烷氧基羰基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-7烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
芳氧基羰基優(yōu)選的實(shí)例包括任選地被C1-3烷基、或C1-3烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氨基取代的C7-15芳氧基羰基，例如，苯氧基羰基和對甲苯氧基羰基。
R6C(O)O的實(shí)例是甲?；駽2-7烷酰氧基，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和戊酰氧基。
R6C(O)NR5的實(shí)例是諸如乙酰氨基和丙酰氨基的C2-8烷酰氨基或諸如苯甲?；被洼良柞；被腃7-15芳基羰基氨基。
“R5R5′NC(O)-基團(tuán)”，其中R5和R5′獨(dú)立地表示H和任選地被取代的烴基或任選地被取代的雜環(huán)基的實(shí)例是氨基甲?；?、N-一(C1-6)烷基氨基甲?；，N-二(C1-6)烷基氨基甲?；?，例如，N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲酰基。
本發(fā)明中使用的“5或6元雜環(huán)”表示由5或6個(gè)環(huán)原子構(gòu)成的非芳族單環(huán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子可獨(dú)立地選自S、N或O，且其余環(huán)原子是碳原子。所述“5或6元雜環(huán)”可與另外的芳族或非芳族6-元雜環(huán)或碳環(huán)稠合。所述5或6元雜環(huán)的實(shí)例是吡咯烷、咪唑烷、噻唑烷、噁唑烷、四氫呋喃、[1，3]二氧戊環(huán)、[1，3]氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)、四氫噻吩、吡唑烷、四氫吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。
所述5或6元雜環(huán)優(yōu)選與苯基稠合。這種稠環(huán)體系的實(shí)例是二氫吲哚、異二氫吲哚、2，3-二氫-苯并[b]噻吩、2，3-二氫-苯并呋喃、苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯、苯并[1，3]氧硫雜茂(oxathiole)、2，3-二氫-苯并噁唑、2，3-二氫-苯并噻唑、2，3-二氫-1H-苯并咪唑、2，3-二氫-1H-吲唑、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪或1，2，3，4-四氫-喹喔啉。
R1、R2、R3以及R5、R5′、R6和R7作為脂族烴基團(tuán)、脂環(huán)族烴基團(tuán)、芳烴基團(tuán)、非芳族雜環(huán)基團(tuán)和芳族雜環(huán)基團(tuán)可以進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)下述基團(tuán)取代脂族烴基團(tuán)、脂環(huán)族烴基、芳烴基團(tuán)、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、-NR5R5′、R6CO-、R7O-、R7S(O)x-(其中x是0、1或2)、R7OC(O)、R6C(O)O、R6C(O)NR5-和R5R5′NC(O)基團(tuán)。
所述取代基的實(shí)例是，但不限于，a)被取代的C1-6烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、三氯甲基、羥基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基和2，2-二甲氧基乙基；b)被1-3個(gè)C6-14芳基取代的C1-6烷基(例如，被1-3個(gè)苯基取代的C1-6烷基，如芐基、2-苯基乙基、1，2-二苯基乙基和2，2-二苯基乙基)；c)被1-3個(gè)C6-14芳基取代的C2-6鏈烯基(例如，被1-3個(gè)苯基取代的C2-6鏈烯基，如(E)-2-苯基乙烯基、(Z)-2-苯基乙烯基、2，2-二苯基乙烯基、2-(2-萘基)乙烯基和4-苯基-1，3-丁二烯基)；d)C2-6鏈烯基或被1-3個(gè)萘基取代的9-芴基-C1-6烷基；e)被如上定義的脂環(huán)族烴基取代的如上文定義的脂族烴，例如，被1-3個(gè)C3-12環(huán)烷基取代的C1-6烷基，如環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、2-環(huán)戊烯基甲基、3-環(huán)戊烯基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己烯基甲基，3-環(huán)己烯基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)己基丙基，環(huán)庚基甲基；被1-3個(gè)C3-12環(huán)烷基取代的C2-6鏈烯基；1-3個(gè)C5-10環(huán)烯基取代的C1-6烷基；和被1-3個(gè)C5-10環(huán)烯基取代的C2-6鏈烯基；f)被1-3個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))上述芳族雜環(huán)基團(tuán)取代的C1-6脂族烴基團(tuán)(例如，C1-6烷基和C2-6鏈烯基)；g)被芳族雜環(huán)基團(tuán)取代的脂族烴包括被1-3個(gè)例如呋喃基、噻吩基、咪唑基或吡啶基取代的C1-6烷基(例如，(2-呋喃基)甲基、噻吩基甲基和2-(1-咪唑基)乙基)，和被1-3個(gè)呋喃基、噻吩基、咪唑基或吡啶基取代的C2-6鏈烯基；h)被C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氨基取代的C6-14芳烴，更具體地說，其可列舉的實(shí)例是苯氧基和4-氯苯氧基；i)C1-6烷氧基(R7O-)、C1-6烷硫基(R7S(O)x-)和被1-3個(gè)下述取代基取代的被取代的C1-6烷基鹵原子(例如，氟、氯、溴和碘)、羥基和C1-6烷氧基；j)C1-6烷氧基，例如，可提及的是三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1-二氟乙氧基。
k)任選地被C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵素、硝基、羥基或氨基取代的C6-14芳硫基(R7S(O)x-)是苯硫基、萘硫基和4-氯苯硫基；
l)被上文定義的芳族雜環(huán)基團(tuán)取代的烷硫基(R7S(O)x-)是吡啶基-C1-6烷硫基(例如，2-吡啶基甲硫基和4-吡啶基甲硫基)；m)被取代的C1-6烷硫基(R7S(O)x-)的其它實(shí)例是三氟甲硫基、二氟甲硫基、2，2，2-三氟乙?guī)€基、1，1-二氟乙?guī)€基、三氟甲基亞磺?；⒍谆鶃喕酋；?、三氟甲基磺?；投谆酋；?；n)被取代的烷氧羰基(R7OC(O)-)是芳烷氧基羰基或雜芳基烷氧基羰基，其中雜芳氧基是上文定義的芳族雜環(huán)基團(tuán)，例如，苯基-C2-7烷氧基羰基(例如，芐氧基羰基)、萘基-C2-7烷氧基羰基、吡啶基-C2-7烷氧基羰基(例如，2-吡啶基甲氧基羰基和3-吡啶基甲氧基羰基)。
環(huán)A可以任選在任何可取代的位置上有1-4個(gè)(優(yōu)選1或2個(gè))取代基；所述取代基的定義與上文針對“芳族唑系環(huán)”的定義相同。
“芳基乙烯基”可以以E-構(gòu)型或Z-構(gòu)型的形式存在。
根據(jù)Y的種類(CH或N)，環(huán)A形成任選地被取代的苯環(huán)或任選地被取代的吡啶環(huán)。可提及的優(yōu)選實(shí)例是任選取代的苯環(huán)。更優(yōu)選的實(shí)例包括任選地被1或2個(gè)C1-6烷氧基或吡啶環(huán)取代的苯環(huán)。
環(huán)A 的優(yōu)選實(shí)例包括 且最優(yōu)選1，3-亞苯基或1，4-亞苯基或吡啶-2，5-二基。
X表示氧原子(O)，任選地被氧化的硫原子[S(O)x(x表示0-2的整數(shù))]，或任選地被取代的氮原子(NH或NR4，R4表示如上文定義的取代基)。
當(dāng)符號X表示任選地被取代的氮原子時(shí)，所述取代基R4可選自C1-6烷基，優(yōu)選甲基或乙基。
符號n表示0-10整數(shù)，優(yōu)選為0-6整數(shù)，更優(yōu)選為1-3整數(shù)。
符號m表示1-5整數(shù)，優(yōu)選為1。
作為本發(fā)明化合物(I)的鹽，優(yōu)選藥用鹽，例如，無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽以及堿性或酸性氨基酸鹽。無機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括諸如鈉鹽和鉀鹽的堿金屬鹽、諸如鈣鹽和鎂鹽的堿土金屬鹽、鋁鹽和銨鹽。有機(jī)堿鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺和N，N-二芐基乙二胺形成的鹽。無機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸和磷酸形成的鹽。有機(jī)酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、丙二酸、檸檬酸、丁二酸、蘋果酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘磺酸和對甲苯磺酸形成的鹽。堿性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸形成的鹽。酸性氨基酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸和谷氨酸形成的鹽。本發(fā)明化合物(I)或其鹽可任選地作為水合物使用。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是式I-1化合物 (式I-1)，其中G表示-O-或-S-；X、Y和環(huán)狀基團(tuán)B定義同上；m和n各自是1；和R表示下式基團(tuán) 其中R1、R2、R3、G′定義如上。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式(I-2)化合物及其藥用鹽
(式I-2)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；X、G和G′具有以上給出的含義。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是式I或I-2的化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫；或鹵素；R3是氫；
X是-S-；-N(CH3)-或-NH-；和G′和G是-O-；或者備選地X和G是-O-；和G′是-S-。
這樣的化合物是例如1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是式I或I-2化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；X、G′和G都是-O-。
這種化合物是例如1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或
1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案是式I或I-2化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；G是-S-；G′是-S-或-O-；和X是-O-；-NH-或-N(CH3)-。
所述化合物是例如1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I-3)化合物及其藥用鹽 式(I-3)其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；
-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；和R3是氫；W是-N＝；或-C(R8)＝；其中R8是氫或是被羥基取代一次或多次的C1-6烷基；X是-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；-NH-或-N(CH3)-；和G′和G獨(dú)立地是-O-或-S-。
所述化合物是例如2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，2-[(E)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或2-{1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I-4)的化合物及其藥用鹽
式(I-4)其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們相連的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；R8是氫或被羥基取代一次或多次的C1-6烷基；X、G′和G具有以上提供的含義。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式I或I-4化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；G′和G獨(dú)立地是-O-或-S-；和X是-O-、-NH-或-N(CH3)-。
所述化合物是例如1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑，或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑。
本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是式(I-5)的化合物及其藥用鹽， 式(I-5)其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們相連的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；X、G′和G具有在式I中定義的含義。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物的制備方法，其中，將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)， (式II)，其中B、X、Y、G、L、M和n具有以上給出的含義，R-(CH2)m-E(式III)，
其中，R和m具有本文提供的含義，E表示合適的離去基團(tuán)；和如果X表示基團(tuán)-NH-，則可任選將取代基(R4)引入所述基團(tuán)以得到式(I)化合物，其中R4是任選地被羥基取代一次或多次的C1-6烷基；和如果X表示硫原子，則所述硫可任選地被氧化以提供亞砜或砜基團(tuán)；和將所述式(I)化合物從其反應(yīng)混合物中分離出來；且如果需要，將其轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以采用適合于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來制備通式(I)的化合物或其藥用鹽。當(dāng)用于制備式(I)化合物或其藥用鹽時(shí)，這些方法作為本發(fā)明的另一個(gè)特征提供，且通過下列反應(yīng)圖解1、2和3加以說明，其中，除非另有說明，符號的含義同上。必需的原料可通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法獲得。在所附的非限制性實(shí)施例中描述了這些原料的制備?；蛘撸梢酝ㄟ^與所列舉的方法類似的方法獲得必需的原料，這屬于有機(jī)化學(xué)家的常規(guī)技能。
式(II)化合物是新化合物并且也是本發(fā)明的目的。
反應(yīng)圖解1 其中，R表示下式基團(tuán)。
合成X表示氧的式(I)化合物的優(yōu)選方法是從O-保護(hù)的羥苯甲酰胺或羥苯并硫代甲酰胺，例如(IV)開始，其中G表示氧或硫。通過與1，3-二氯丙酮縮合得到式(V)化合物。這類反應(yīng)所用的典型溶劑是二甲苯、甲苯、苯、丙酮和氯仿。如果需要，反應(yīng)可以在無溶劑條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為50-200℃。在堿性條件下，用化合物(V)將基團(tuán)H-B烷基化得到式(VI)的中間體，該中間體可以用反應(yīng)圖解1中公開的常規(guī)方法脫保護(hù)，得到酚化合物(IIa)。在反應(yīng)圖解1的最后步驟中，通過本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員公知的反應(yīng)，例如，用式(III)化合物烷基化式(IIa)酚類化合物，可制得式(Ia)衍生物。一般，烷基化可以在諸如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和異丙醇的溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)中使用的堿一般是甲醇鈉、氫化鈉或二異丙基酰胺鋰。反應(yīng)溫度可以為50-150℃。優(yōu)選的烷基化方法是在諸如酮的溶劑中使用堿性碳酸鹽作為堿，例如，在回流溫度下，在丁酮中使用碳酸銫。合適的離去基團(tuán)(E)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的且在烷基化反應(yīng)中常用的離去基團(tuán)。其中，所述離去基團(tuán)的實(shí)例是鹵素陰離子，尤其是碘離子、溴離子或氯離子，對甲苯磺酸根(甲苯磺酸根)、甲磺酸根、三氟甲磺酸根或疊氮基。
反應(yīng)圖解2
X表示氮的式(I)化合物的優(yōu)選合成方法從硝化苯甲酰胺或苯并硫代甲酰胺(例如(VII)，其中G表示氧或硫)開始。通過與1，3-二氯丙酮縮合得到式(VIII)化合物。這類反應(yīng)所用的典型溶劑是二甲苯、甲苯、苯、丙酮和氯仿。如果需要，反應(yīng)可在無溶劑條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為50-200℃。在堿性條件下，用化合物(VIII)將基團(tuán)H-B烷基化得到式(IX)中間體，該中間體可用反應(yīng)圖解2指出的常規(guī)方法還原，得到氨基化合物(IIb)。在反應(yīng)圖解2中的下一反應(yīng)步驟中，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的反應(yīng)，例如，用式(III)化合物烷基化式(IIb)所示的胺類化合物，可制得式(Ib)衍生物。一般地，烷基化可以在諸如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和異丙醇的溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)中使用的堿一般是甲醇鈉、氫化鈉或二異丙基酰胺鋰。反應(yīng)溫度可以為50-150℃。如果X表示被取代的氮(NR4)，則可以在隨后步驟中，通過下述方法引入該取代基i)在上述烷基化反應(yīng)條件下，用化合物R4-E烷基化式(Ib)化合物，其中R4和E的定義同上，或ii)在還原性胺化條件下，將(Ib)與醛R4′-CHO反應(yīng)，得到式(Ic)化合物，其中R4′表示比關(guān)于R4所述但是少一個(gè)末端CH2基團(tuán)的殘基。一般，該反應(yīng)在諸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇的溶劑中、在20-150℃下進(jìn)行。通常使用的還原劑是，例如，氰基氫硼化鈉(NaCNBH3)、氫硼化鈉(NaBH4)或氫化鋁鋰(LiAlH4)。
式(VIII)化合物的另一個(gè)合成路線是將硝基引入到該化合物的非硝化衍生物中。這可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)，例如，在硫酸和硝酸混合物中進(jìn)行硝化。
反應(yīng)圖解3 X表示任選地被氧化的硫的式(I)化合物的優(yōu)選合成方法是由式(IIb)所示的氨基化合物開始。在0-5℃和酸性水溶液中，通過重氮化形成重氮鹽(X)，該重氮鹽(X)與乙基黃原酸鉀的熱水溶液反應(yīng)，形成被取代的黃原酸芳基酯，將取代的黃原酸芳基酯原位皂化得到式(XI)所示的硫醇。與化合物(III)發(fā)生的烷基化反應(yīng)可以按反應(yīng)圖解1所示方法進(jìn)行。如果需要，可以用諸如過酸的試劑將化合物(Id)氧化成亞砜得到化合物(Ie)，例如，在二氯甲烷中使用3-氯-苯甲酰過酸或在氯仿中使用2-碘水楊酸或在甲苯中使用亞碘酰苯。將化合物(Id)氧化成(If)類型的砜需要更嚴(yán)格的條件，例如，需要在氧化鉻(VI)催化下，在乙腈中使用高碘酸。
本發(fā)明化合物及其藥用鹽具有重要的藥學(xué)特性。已發(fā)現(xiàn)，所述化合物抑制HER-信號傳導(dǎo)途徑并顯示出抗增殖活性。因此，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防具有已知HER-家族受體酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)過量表達(dá)的疾病，特別地用于治療和/或預(yù)防上述疾病。
作為HER-信號傳導(dǎo)途徑抑制劑的本發(fā)明化合物的活性通過如下生物學(xué)測定證明測定說明將A549細(xì)胞(人類肺癌細(xì)胞系)在RPMI 1640、2.5％FCS、2mM谷氨酰胺、100u/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素中培養(yǎng)。對于該測定，將細(xì)胞按900個(gè)細(xì)胞/孔接種在384孔平板中的相同培養(yǎng)基中。次日，加入3μM-0.15nM(10種濃度，1∶3稀釋)范圍內(nèi)的不同濃度的化合物(溶解在DMSO中，10mM)。5天后，主要按照制造商說明書進(jìn)行MTT測定(細(xì)胞增殖試劑盒I，MTT，Roche Molecular Biochemicals)。簡而言之，加入MTT標(biāo)記試劑，使最終濃度為0.5mg/ml，并在37℃和5％CO2下溫育4小時(shí)。在該溫育時(shí)間內(nèi)，形成了紫色甲晶體。在加入增溶溶液(20％SDS，在0.02M HCl中)后，將平板在37℃和5％CO2下溫育過夜。小心混合后，在Victor 2(掃描多孔分光光度計(jì)，Wallac)上在550nm處測量平板。
活細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致樣品中總代謝活性降低。該降低與因紫色甲晶體增溶導(dǎo)致的紫色的量直接相關(guān)。
細(xì)胞A549在384孔平板(Greiner)中，60μl/孔，900個(gè)細(xì)胞/孔培養(yǎng)基RPMI 1640、2.5％FCS、谷氨酰胺，青霉素/鏈霉素在37℃溫育1天誘導(dǎo)-在DMSO中稀釋化合物3μl 10mM+27μl DMSO，稀釋1∶3-將2μl化合物稀釋液行加入95μl培養(yǎng)基中-將10μl化合物稀釋液加到檢測平板中的60μl培養(yǎng)基中→0.3％DMSO/孔；-在37℃和5％CO2下溫育120小時(shí)(5天)分析-加入7μl MTT(5mg/ml/孔)，在37℃溫育4小時(shí)；-每孔加入30μl裂解緩沖液(20％SDS，0.04N HCl)；-在37℃溫育過夜測量
Victor 2；550nm使用XL-擬合測定IC50。
結(jié)果
本發(fā)明化合物及其藥用鹽可以用作藥物，例如，以藥物組合物的形式用作藥物。藥物組合物可以口服給藥，例如，以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式口服給藥。然而，還可以經(jīng)直腸給藥，例如，以栓劑的形式，或者，以諸如注射液的形式進(jìn)行腸胃外給藥。
通過用藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工本發(fā)明化合物可以獲得上述藥物組合物。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作生產(chǎn)，例如，片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體。適用于軟明膠膠囊的載體是，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊通常不需要載體。生產(chǎn)溶液和糖漿的合適載體是，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體是，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物組合物可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
優(yōu)選的藥物組合物包括如下a)片劑制劑(濕法造粒)
制備方法1、混合第1、2、3和4項(xiàng)，并用純水造粒。
2、在50℃下干燥顆粒。
3、讓顆粒通過合適的研磨設(shè)備。
4、加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在合適的壓片機(jī)上壓片。
b)膠囊制劑
制備方法1、在合適的混合器中混合第1、2和3項(xiàng)30分鐘；2、加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘；3、填充到合適的膠囊中。
含有本發(fā)明化合物或其藥用鹽以及治療惰性載體的藥物也是本發(fā)明的目的，所述藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，其包括將一種或多種本發(fā)明化合物和/或其藥用鹽，和如果需要，一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)連同一種或多種治療惰性載體配制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物及其藥用鹽可用于控制或預(yù)防疾病?；谒鼈兊腍ER-信號傳導(dǎo)途徑抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于治療人或動物疾病，例如，癌癥，并用于制備相應(yīng)的藥物。其劑量取決于各種因素而定，例如，給藥方式，種類，年齡和/或個(gè)體健康狀況。
提供下述實(shí)施例和參考文獻(xiàn)有助于理解本發(fā)明，本發(fā)明的真正范圍由后陽權(quán)利要求闡明。應(yīng)當(dāng)理解的是，在不偏離本發(fā)明實(shí)質(zhì)的情況下，可以對所述方法進(jìn)行改進(jìn)。
實(shí)施例11-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑使用迪安-斯達(dá)克塌分水器，將15.12g(100.0mmol)4-甲氧基-苯甲酰胺、15.24g(100mmol)1，3-二氯丙酮和150ml二甲苯保持在回流溫度下并連續(xù)除水24小時(shí)。再加入15g 1，3-二氯丙酮并再連續(xù)加熱24小時(shí)。真空除去溶劑以后，用1∶1異丙醇/水研磨殘余物，分離出晶體并干燥。產(chǎn)率21.29g(95％)黃褐色固體4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑，熔點(diǎn)80-82℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.83(s，3H，OCH3)，4.72(s，2H，ClCH2)，7.08(d，2H，Ar-H)，7.91(d，2H，Ar-H)，8.19(s，1H，噁唑)。
在120℃，將5.59g(25mmol)4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑、2.59g(37.5mmol)1H-[1，2，3]三唑、0.41g(2.5mmol)碘化鉀和1.5g(37.5mmol)氫氧化鈉(NaOH)在50ml 2-甲基-2-丁醇中的懸浮液攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用水驟冷并用乙酸乙酯提取。干燥提取液，濃縮并在二氧化硅上純化。用乙酸乙酯洗脫，得到4.1g(64％)白色晶體1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)126-127℃。
MSM＝257.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(s，3H，OCH3)，5.60(s，2H，CH2)，7.08(d，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，三唑)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.20(s，1H，噁唑)。
在10分鐘內(nèi)，將14.7g(58.5mmol)三溴化硼的50ml二氯甲烷溶液滴加到5.0g(19.5mmol)1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑的150ml二氯甲烷冰冷溶液中。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜，小心地傾注至冰上，水相用NaOH堿化，用乙酸乙酯洗滌，并用6N鹽酸(HCl)調(diào)節(jié)pH至6.5。用乙酸乙酯提取，得到3.76g(80％)白色晶體4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚，熔點(diǎn)169-174℃。
MSM＝243.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.58(s，2H，CH2)，6.88(d，2H，Ar-H)，7.77(s，1H，三唑)，7.78(d，2H，Ar-H)，8.16(2s，2H，噁唑，三唑)，10.11(s，1H，OH)。
將0.121g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后，加入0.125g(0.50mmo])4-氯甲基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到182mg粗制物，將其在二氧化硅上純化，用1∶10庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到78g(34％)白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)178℃。
MSM＝456.4(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.80(s，3H，OCH3)，5.09(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，6.97(d，2H，Ar-H)，7.00(d，1H，＝CH)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.48(d，1H，＝CH)，7.66(d，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，三唑)，7.90(d，2H，Ar-H)，8.19(3s，3H，三唑，2噁唑)。
實(shí)施例21-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.121g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后加入0.152g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到淺黃色晶體249mg(98％)1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)166-172℃。
MSM＝510.4(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.11(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.22(d，1H，＝CH)，7.40(d，2H，Ar-H)，7.57(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.88(dd，4H，Ar-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.25(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例31-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.121g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃下攪拌30分鐘，然后，加入0.160g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到253mg(96％)淺褐色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)172-173℃。
MSM＝526.4(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.31(d，1H，＝CH)，7.59(d，1H，＝CH)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.89(dd，4H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例41-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑?qū)?.121g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物在60℃攪拌30分鐘，然后加入0.144g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到220mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用1∶10庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到129mg(52％)白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)170℃。
MSM＝494.4(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.34(d，1H，＝CH)，7.62(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.29(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例51-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將0.121g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物連續(xù)攪拌30分鐘，然后，加入0.127g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到82mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用1∶10庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到36mg(16％)白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)208-210℃。
MSM＝460.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.11(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.18(d，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，＝CH)，7.47(d，2H，Ar-H)，7.53(d，1H，＝CH)，7.75(s，1H，三唑)，7.76(d，2H，Ar-H)，7.90(d，2H，Ar-H)，8.17(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.25(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例61-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將73mg(0.30mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和65mg(0.20mmol)碳酸銫在7ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入92mg(0.30mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和50mg(0.30mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到160mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化。用1∶10庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到85mg(55％)白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)152-154℃。
MSM＝512.4(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，Ar-H)，7.76(s，1H，三唑)，7.77(d，1H，Ar-H)，7.90(d，2H，Ar-H)，8.16(m，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例71-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在室溫下，將13.38g(80.0mmol)4-甲氧基-硫代苯甲酰胺、15.23g(120mmol)1，3-二氯丙酮和400ml丙酮攪拌3天。分離出沉淀并干燥，得到21.0g(定量)4-甲氧基-硫代苯甲亞氨酸3-氯-2-氧代-丙酯鹽酸鹽。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.50(d，1H，SCH2)，3.81(d，1H，SCH2)，3.87(s，3H，OCH3)，4.00(t，2H，ClCH2)，7.13(d，2H，Ar-H)，7.97(d，2H，Ar-H)，9.26(br，1H，NH)。
將21.0g上述中間體在200℃加熱15分鐘進(jìn)行環(huán)化。用乙酸乙酯研磨固化的熔化物，過濾并干燥，得到18.33g(總計(jì)95％)淺棕色固體4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑，熔點(diǎn)125-128℃。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.83(s，3H，OCH3)，4.85(s，2H，CH2)，7.03(d，2H，Ar-H)，7.72(s，1H，噻唑)，7.89(d，2H，Ar-H)。
在120℃，將1.50g(6.3mmol)4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑、0.65g(9.4mmol)1H-[1，2，3]三唑、0.11g(0.63mmol)碘化鉀和0.37g(9.4mmol)氫氧化鈉在20ml 2-甲基-2-丁醇中的懸浮液攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用水驟冷并用乙酸乙酯提取。干燥提取液并濃縮，得到1.4g(82％)淡棕色晶體1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)89-94℃。
MSM＝273.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(s，3H，OCH3)，5.76(s，2H，CH2)，7.04(d，2H，Ar-H)，7.56(s，1H，三唑)，7.77(s，1H，三唑)，7.85(d，2H，Ar-H)，8.22(s，1H，噻唑)。
在70℃，將1.36g(5.0mmol)1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在100ml 47％含水氫溴酸中的溶液攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾注到冰上，用濃氨水堿化并用乙酸乙酯提取，得到0.87g粗產(chǎn)物。將其在二氧化硅上純化，用1∶1庚烷/乙酸乙酯洗脫，得到287mg(22％)白色晶體4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯酚，熔點(diǎn)164-166℃。
MSM＝259.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.73(s，2H，CH2)，6.86(d，2H，Ar-H)，7.51(s，1H，三唑)，7.74(d，2H，Ar-H)，7.76(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噻唑)，10.03(s，1H，OH)。
在60℃，將0.129g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.144g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到248mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到122mg白色晶體，從6ml乙醇中重結(jié)晶后，得到79mg(31％)純1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)163-165℃。
MSM＝510.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.75(s，2H，CH2)，7.16(d，2H，Ar-H)，7.34(d，1H，＝CH)，7.57(s，1H，三唑)，7.63(d，1H，＝CH)，7.77(m，3H，2Ar-H+三唑)，7.86(d，2H，Ar-H)，7.95(d，2H，Ar-H)，8.22(s，1H，噻唑)，8.29(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例81-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將0.129g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.153g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到390mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化。用乙酸乙酯洗脫，得到131mg白色晶體(50％)純1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)180-182℃。
MSM＝528.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，CH2)，5.75(s，2H，CH2)，7.16(d，2H，Ar-H)，7.40(d，1H，＝CH)，7.55(s，1H，三三唑)，7.60(d，1H，＝CH)，7.64(m，1H，Ar-H)，7.77(m，2H，Ar-H+三唑)，7.86(d，2H，Ar-H)，8.16(t，1H，Ar-H)，8.22(s，1H，噻唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例91-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將0.182g(0.75mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.15g(0.45mmol)碳酸銫在15ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.204g(0.75mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.125g(0.75mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到195mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用乙酸乙酯洗脫，得到98mg白色晶體(27％)純1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)193-194℃。
MSM＝478.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.26(d，1H，＝CH)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.53(d，1H，＝CH)，7.54(m，1H，Ar-H)，7.75(s，1H，三唑)，7.90(d，2H，Ar-H)，7.96(m，1H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.27(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例101-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在回流條件下，將4.30g(20mmol)3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺和1.0g(4.5mmol)五硫化磷在250ml二噁烷中的混合物攪拌90分鐘。蒸發(fā)后，將殘余物在二氧化硅上純化。用1∶1乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到2.30g(50％)黃色晶體3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯硫代酰胺，熔點(diǎn)167-170℃。
MSM＝232.0(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝7.11(d，1H，＝CH)，7.68(d，1H，＝CH)，7.80(m，4H，Ar-H)，9.37(s，1H，NH)，9.70(s，1H，NH)。
在室溫下，將2.30g(9.95mmol)3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯硫代酰胺、2.52g(19.90mmol)1，3-二氯丙酮和75ml丙酮攪拌24小時(shí)。分離出沉淀并干燥，得到2.50g(70％)3-(4-三氟甲基-苯基)-硫代丙烯亞氨酸3-氯-2-氧代-丙酯鹽酸鹽。
MSM＝322.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.32(d，1H，SCH2)，3.65(d，1H，SCH2)，3.85(t，2H，ClCH2)，7.29(d，1H，＝CH)，7.37(br，2H，NH2+)，7.44(d，1H，＝CH)，7.78(d，2H，Ar-H)，7.96(d，2H，Ar-H)。
將2.5g上述中間體在200℃加熱10分鐘進(jìn)行環(huán)化，將固化的熔化物用乙酸乙酯研磨，過濾并干燥，得到2.1g(69％總共)淺紅色固體4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑，熔點(diǎn)93-95℃。
MSM＝304.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.86(s，2H，CH2)，7.59(d，1H，＝CH)，7.68(d，1H，＝CH)，7.76(d，2H，Ar-H)，7.79(s，1H，噻唑)，7.94(d，2H，Ar-H)。
在60℃，將0.1212g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.152g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到201mg粗產(chǎn)物，將其從乙醇中重結(jié)晶，得到171mg(67％)白色晶體1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)179-181℃。
MSM＝510.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.28(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.21(d，2H，Ar-H)，7.604(d，1H，＝CH)，7.69(d，1H，＝CH)，7.75(m，4H)，7.92(m，4H)，8.18(s，1H，噻唑)，8.21(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例111-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將0.129g(0.50mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噻唑-2-基)苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.153g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到174mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用5∶1乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到86mg(33％)白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)146-148℃。
MSM＝526.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.27(s，2H，CH2)，5.75(s，2H，CH2)，7.17(d，2H，Ar-H)，7.57(s，1H，三唑)，7.60(d，1H，＝CH)，7.69(d，1H，＝CH)，7.77(m，4H，2Ar-H+噻唑+三唑)，7.87(d，2H，Ar-H)，7.94(d，2H，Ar-H)，8.22(s，1H，噻唑)。
實(shí)施例122-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑在120℃，將2.40g(10mmol)4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑、1.02g(15mmol)咪唑、0.17g(1mmol)碘化鉀和0.60g(15mmol)氫氧化鈉在25ml 2-甲基-2-丁醇中的懸浮液攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥提取液并濃縮，得到2.47g(91％)淡棕色晶體1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-咪唑，熔點(diǎn)89-90℃。
MSM＝272.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(s，3H，OCH3)，5.32(s，2H，CH2)，6.92(s，1H，咪唑)，7.05(d，2H，Ar-H)，7.25(s，1H，咪唑)，7.42(s，1H，咪唑)，7.77(s，1H，噻唑)，7.86(d，2H，Ar-H)。
在70℃，將0.54g(2.0mmol)1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-咪唑在15ml 47％含水氫溴酸中的溶液攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾倒至冰上，用濃氨水堿化，并用乙酸乙酯提取，得到0.44g(85％)黃褐色晶體粗產(chǎn)物4-[4-(咪唑-1-基甲基)-噻唑-2-基]-苯酚。
MSM＝258.1(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.31(s，2H，CH2)，6.86(d，2H，Ar-H)，6.92(s，1H，咪唑)，7.24(s，1H，咪唑)，7.38(s，1H，噻唑)，7.75(d，2H，Ar-H)，10.05(s，1H，OH)。
在60℃，將0.129g(0.50mmol)4-[4-(咪唑-1-基甲基)-噻唑-2-基]-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.153g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到241mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用5∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到88mg(33％)灰白色晶體2-(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，熔點(diǎn)133-135℃。
MSM＝527.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.32(s，2H，CH2)，6.92(s，1H，咪唑)，7.16(d，2H，Ar-H)，7.25(s，1H，咪唑)，7.40(m，2H)，7.61(m，2H)，7.77(d，2H，Ar-H)，7.87(d，2H，Ar-H)，8.16(s，1H，噻唑)，8.31(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例132-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑在120℃，將2.23g(10mmol)4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑、1.02g(15mmol)咪唑、0.17g(1mmol)碘化鉀和0.60g(15mmol)氫氧化鈉在25ml 2-甲基-2-丁醇中的懸浮液攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用水淬滅，并用乙酸乙酯提取。干燥提取液并濃縮，得到2.51g(98％)淡棕色晶體1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-咪唑。
MSM＝256.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝3.82(s，3H，OCH3)，5.16(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，咪唑)，7.08(d，2H，Ar-H)，7.21(s，1H，咪唑)，7.74(s，1H，咪唑)，7.89(d，2H，Ar-H)，8.09(s，1H，噁唑)。
在70℃，將0.51g(2.0mmol)1-[2-(4-甲氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-咪唑在15ml 47％含水氫溴酸中的溶液攪拌4天。將反應(yīng)混合物傾倒至冰上，用濃氨水堿化，并用乙酸乙酯提取，得到0.28g(58％)黃褐色晶體粗產(chǎn)物4-[4-(咪唑-1-基甲基)-噁唑-2-基]-苯酚。
MSM＝242.3(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.14(s，2H，CH2)，6.88(m，3H)，7.20(s，1H，咪唑)，7.77(m，3H)，8.05(s，1H，噁唑)，10.10(s，1H，OH)。
在60℃，將0.121g(0.50mmol)4-[4-(咪唑-1-基甲基)-噁唑-2-基]-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.153g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到221mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用5∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到101mg(40％)灰白色晶體2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，熔點(diǎn)150-153℃。
MSM＝511.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，CH2)，5.16(s，2H，CH2)，6.90(br，1H，咪唑)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.20(s，1H，咪唑)，7.40(d，1H，＝CH)，7.60(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H)，7.77(m，2H)，7.90(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，噁唑)，8.16(t，1H，Ar-H)，8.31(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例142-[(E)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑在60℃，將0.121g(0.50mmol)4-[4-(咪唑-1-基甲基)-噁唑-2-基]-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.136g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到198mg粗產(chǎn)物，將其在二氧化硅上純化，用5∶1乙酸乙酯/甲醇洗脫，得到111mg(46％)白色晶體2-[(E)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，熔點(diǎn)166-167℃。
MSM＝477.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.16(s，2H，CH2)，6.91(s，1H，咪唑)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.21(s，1H，咪唑)，7.26(d，1H，＝CH)，7.36(d，1H)，7.52(m，2H)，7.74(s，1H)，7.90(d，2H，Ar-H)，7.94(t，1H，Ar-H)，8.10(s，1H，噁唑)，8.27(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例151-[2-(4-(2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在室溫下，將158mg(0.30mmol)1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑和75mg(0.33mmol)3-氯-苯甲酰過酸在二氯甲烷中的溶液攪拌過夜，然后再加入37mg 3-氯-苯甲酰過酸并再連續(xù)攪拌8小時(shí)。蒸發(fā)后，加入15ml碳酸鈉溶液，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用水洗滌，硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用10∶1乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到34mg(21％)灰白色晶體1-[2-(4-{2-[2-((E)-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，熔點(diǎn)167-169℃。
MSM＝542.0(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，CH2)，5.60(s，2H，CH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.39(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，＝CH)，7.76(s，1H，三唑)，7.91(dd，4H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.30(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例161-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑在60℃，將0.121g(0.50mmol)4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.160g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到110mg(42％)淺褐色晶體標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)144-145℃(從2-丙醇中)。
MSM＝525.2(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.12(s，2H，CH2)，5.16(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，咪唑)，7.19(d，3H，2Ar-H+咪唑)，7.31(d，1H，＝CH)，7.56(d，1H，＝CH)，7.74(d，3H，2Ar-H+咪唑)，7.86(dd，4H，Ar-H)，8.10(s，1H，噁唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例171-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基]-苯基]-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑在60℃，將0.121g(0.50mmol)4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和0.10g(0.30mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.168g(0.50mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑和0.083g(0.50mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用兩份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，從2-丙醇中重結(jié)晶，得到121mg(45％)淺褐色晶體標(biāo)題化合物，134-136℃。
MSM＝541.2(API+)
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，CH2)，5.16(s，2H，CH2)，6.90(s，1H，咪唑)，7.19(d，3H，2Ar-H+咪唑)，7.40(d，1H，＝CH)，7.64(d，1H，＝CH)，7.73(s，1H，咪唑)，7.90(dd，4H，Ar-H)，8.06(d，2H，Ar-H)，8.10(s，1H，噁唑)，8.30(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例182-{1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇i)4-芐氧基苯甲酰胺在0℃，向4.565g(20mmol)4-芐氧基苯甲酸在25ml THF和0.3ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中滴加2.6ml草酰氯在5ml THF中的溶液。在室溫連續(xù)攪拌3小時(shí)，然后將懸浮液緩慢地加入到攪拌的冰冷的濃氨水溶液中。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入100ml水，分離出沉淀并在50℃真空干燥，得到4.29g(94％)白色固體。
MSM＝228.0(API+)H1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.16(s，2H，OCH2)，7.05(d，2H，Ar-H)，7.18(br，1H，NH)，7.38(m，3H，Ar-H)，7.46(d，2H，Ar-H)，7.85(m，3H，2Ar-H+NH)。
ii)2-(4-芐氧基-苯基)-4-氯甲基-噁唑使用迪安-斯達(dá)克塌分水器，將4.2g(18.5mmol)4-芐氧基苯甲酰胺和4.69g(37mmol)1，3-二氯丙酮在100ml二甲苯中的混合物回流4小時(shí)。蒸發(fā)后，將殘余物用25ml 2-丙醇與25ml水的混合物研磨，分離出沉淀。在用3∶1乙酸乙酯/庚烷從二氧化硅上洗脫后，得到3.6g(65％)灰白色晶體2-(4-芐氧基-苯基)-4-氯甲基-噁唑。
MSM＝300.0(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.72(s，2H，ClCH2)，5.19(s，2H，OCH2)，7.17(d，2H，Ar-H)，7.36(d，1H，Ar-H)，7.41(t，2H，Ar-H)，7.48(d，2H，Ar-H)，7.92(d，2H，Ar-H)，8.20(s，1H，噁唑)。
iii)2-{1-[2-(4-芐氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇將2.10g(7.0mmol)2-(4-芐氧基-苯基)-4-氯甲基-噁唑、0.86g(7.7mmol)2-(2-羥乙基)-1H-咪唑、1.28g(7.7mmol)碘化鉀和0.31g(7.7mmol)氫氧化鈉的30ml 2-甲基-2-丁醇的混合物攪拌回流過夜。蒸發(fā)后，加入水，并將殘余物用乙酸乙酯提取。干燥提取液，蒸發(fā)并在二氧化硅上純化。用85∶15乙酸乙酯/甲醇氨洗脫，得到0.98g(37％)黃褐色固體2-{1-[2-(4-芐氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇。
MSM＝376.0(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.70(t，2H，CCH2)，3.75(t，2H，HOCH2)，4.80(t，1H，OH)，5.11(s，2H，NCH2)，5.18(s，2H，OCH2)，6.78(s，1H，三唑)，7.10(s，1H，三唑)，7.16(d，2H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.40(t，2H，Ar-H)，7.47(d，2H，ArH)，7.88(d，2H，Ar-H)，8.04(s，1H，噁唑)。
iv)4-{4-[2-(2-羥基-乙基)-咪唑-1-基甲基]-噁唑-2-基}-苯酚在常溫常壓下，在250mg 10％Pd/C上，將0.90g(2.39mmol)2-{1-[2-(4-芐氧基-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇的60ml THF溶液氫化2小時(shí)。過濾后，蒸發(fā)溶劑，得到0.55g(80％)淺黃色晶體4-{4-[2-(2-羥基-乙基)-咪唑-1-基甲基]-噁唑-2-基}-苯酚。
MSM＝286.0(API+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.90(t，2H，CCH2)，3.74(t，2H，HOCH2)，4.80(t，1H，OH)，5.10(s，2H，NCH2)，6.78(s，1H，三唑)，6.88(d，2H，Ar-H)，7.10(s，1H，三唑)，7.78(d，2H，Ar-H)，7.99(s，1H，噁唑)，10.13(br，1H，OH)。
v)2-{1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基}-噁唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-乙醇在60℃，將0.20g(0.74mmol)4-{4-[2-(2-羥基-乙基)-咪唑-1-基甲基]-噁唑-2-基}-苯酚和0.143g(0.44mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入0.21g(0.74mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑和0.123g(0.74mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用三份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。在二氧化硅上純化，用1∶5庚烷/乙酸乙酯洗脫后，得到淺黃色粗產(chǎn)物(165mg)，將其從2-丙醇中重結(jié)晶，得到76mg(20％)白色晶體純標(biāo)題化合物，170-172℃。
MSM＝521.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.91(t，2H，CCH2)，3.74(q，2H，HOCH2)，4.79(t，1H，OH)，5.12(s，4H，OCH2+NCH2)，6.78(s，1H，三唑)，7.10(s，1H，三唑)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.26(d，1H，乙烯基)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.53(m，2H，乙烯基+Ar-H)，7.89(d，2H，Ar-H)，7.95(t，1H，Ar-H)，8.05(s，1H，噁唑)，8.28(s，1H，噁唑)。
實(shí)施例191-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑]-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑i)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酸將5.40g(23.3mmol)4-五氟硫烷基-苯甲醛、2.42g(23.3mmol)丙二酸、0.20g(2.3mmol)哌啶和10.0ml吡啶的混合物保持在回流溫度下，直至不再產(chǎn)生二氧化碳(4小時(shí))。將反應(yīng)混合物傾入100ml冰和60ml 6N HCl的溶液中。分離出沉淀，先后用水和然后用正庚烷洗滌，并在40℃真空干燥。產(chǎn)率5.73g(90％)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酸。
MSM＝273.2(ESI-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.69(d，J＝15.8Hz，1H，2-H)，7.65(d，J＝15.8Hz，1H，3-H)，7.92(s，4H，Ar-SF5)，12.7(br，1H，COOH)；19F-NMR(376MHz，D6-DMSO)δ＝63.5(d，4F)，86.3(quintet，1F)。
ii)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酰胺在0℃，在10分鐘內(nèi)，向5.70g(20.8mmol)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酸在30ml四氫呋喃和0.21ml N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中滴加3.47ml(27.4mmol)草酰氯在5.0ml四氫呋喃中的溶液。在0-5℃連續(xù)攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得溶液再冷卻至0-5℃，然后將其在15分鐘內(nèi)加入到300ml冰與120ml 25％氨水溶液的混合物中。收集沉淀出的酰胺，用水和正庚烷洗滌，并在40℃真空干燥。產(chǎn)率5.17g(91％)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酰胺。
MSM＝274.2(ESI+)，272.2(ESI-)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝6.76(d，J＝15.8Hz，1H，2-H)，7.26(s，br，1H，NH)，7.48(d，J＝15.8Hz，1H，3-H)，7.66(br，1H，NH)，7.78(d，2H，Ar-SF5)，7.93(d，2H，ArSF5)。
19F-NMR(376MHz，D6-DMSO)δ＝63.7(d，4F)，86.8(quintet，1F)。
iii)4-氯甲基-2-[2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑?qū)?.10g(15.0mmol)3-(4-五氟硫烷基-苯基)-丙烯酰胺、2.37g(18.7mmol)二氯丙酮和25.0ml甲苯保持在回流溫度下12小時(shí)，并用迪安-斯達(dá)克塌分水器連續(xù)除水。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，在硅膠色譜上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯5∶1)。蒸發(fā)所有含有產(chǎn)物的餾分，并將殘余物用10ml異己烷攪拌，過濾分離出結(jié)晶物并干燥。產(chǎn)率4.40g(85％)4-氯甲基-2-[2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑。
MSM＝346.1(APCI+)，344.2(APCI-)。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝4.72(s，2H，CH2Cl)，7.35(d，1H，＝CH)，7.62(d，1H，＝CH)，7.94(m，4H，Ar-H)，8.23(s，1H，噁唑)。
iv)1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基]-苯基]-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑在60℃，將97mg(0.40mmol)4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯酚和78mg(0.24mmol)碳酸銫在10ml丁酮中的混合物攪拌30分鐘，然后加入140mg(0.40mmol)4-氯甲基-2-[2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑和66mg(0.40mmol)碘化鉀，并在60℃連續(xù)攪拌過夜。蒸發(fā)后，加入15ml水，并用三份15ml乙酸乙酯提取混合物。合并的有機(jī)層用1N氫氧化鈉和水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到89mg(40％)淺黃色純標(biāo)題化合物固體，熔點(diǎn)172-174℃。
MSM＝552.0(ESI+)1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝5.13(s，2H，NCH2)，5.60(s，2H，OCH2)，7.19(d，2H，Ar-H)，7.36(d，1H，乙烯基)，7.62(d，1H，乙烯基)，7.76(s，1H，三唑)，7.93(m，6H，Ar-H)，8.18(s，1H，三唑)，8.21(s，1H，噁唑)，8.30(s，1H，噁唑)。
19F-NMR(376MHz，D6-DMSO)δ＝63.6(d，4F)，86.8(quintet，1F)。
參考文獻(xiàn)列表Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Chan，A.C.和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chpt.13；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24；Wilks等，Prog.Growth Factor Res.2(1990)97-111；Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121；和Yarden，Y.和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽， 式(I)，其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地是氫、鹵素、硝基、氰基、-SF5、-NR5R5′、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-，和R5R5′NC(O)-；或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、芳族雜環(huán)基團(tuán)，這些基團(tuán)未被取代或被下述基團(tuán)取代脂族烴基團(tuán)、脂環(huán)烴基團(tuán)、芳烴基團(tuán)、非芳族雜環(huán)基團(tuán)、鹵素、硝基、氰基、疊氮基、-NR5R5′、R6C(O)-、R7O-、R7S(O)x-、R7OC(O)-、R6C(O)O-、R6C(O)NR5-和R5R5′NC(O)-基團(tuán)；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；X是-O-、-S(O)x-或-NR4-；x是0、1或2；R4是氫或C1-C6烷基；R5和R5′彼此獨(dú)立地是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)或R6C(O)-；R6是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)或R7S-；R7是氫或選自下列各項(xiàng)的基團(tuán)脂族烴、脂環(huán)烴、芳烴、非芳族雜環(huán)、鹵素或R6C(O)-；R5、R5′、R6、R7任選地被進(jìn)一步取代；Y是＝CH-或＝N-；L和M獨(dú)立地是＝CH-，或＝N-，G和G′是-CH2-、-NH-、-S-或-O-，前提條件是G、L或M中至少一個(gè)是-NH-或＝N-；m是1-5的整數(shù)；n是0-10的整數(shù)；B是任選地被取代的芳族唑系環(huán)；和環(huán)A可任選地被進(jìn)一步取代；符號 表示其中使用它的芳基乙烯基的(E)-或(Z)-構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I-1的化合物， (式I-1)，其中G表示-O-或-S-；X、Y和環(huán)狀基團(tuán)B如權(quán)利要求1中所定義；m和n各自是1；和R表示下式基團(tuán) 其中R1、R2、R3、G′如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I-2)的化合物及其藥用鹽， 式(I-2)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；和R2是氫；或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫；或鹵素；X、G和G′具有權(quán)利要求1中給出的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；和X是-S-；-N(CH3)-或-NH-；G′和G是-O-；或者備選地X和G是-O-；和G′是-S-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；和R2是氫或鹵素；R3是氫；X、G′和G都是-O-。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-五氟硫烷基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；G是-S-；G′是-S-或-O-；和X是-O-；-NH-或-N(CH3)-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噻唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I-3)化合物及其藥用鹽， 式(I-3)，R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；和R3是氫；W是-N＝；或-C(R8)＝；其中R8是氫或被羥基取代一次或多次的C1-6烷基；X是-O-；-S-；-S(O)-；-S(O)2-；-NH-或-N(CH3)-；和G′和G獨(dú)立地是-O-或-S-。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噻唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，2-[(E)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-乙烯基]-4-[4-(4-咪唑-1-基甲基-噁唑-2-基)-苯氧基甲基]-噁唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-[1，2，3]三唑，或2-{1-[2-(4-{2-[(E)-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑-2-基}-乙醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I-4)化合物及其藥用鹽， 式(I-4)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們連接的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；R8是氫；或被羥基取代一次或多次的C1-6烷基；X、G′和G具有權(quán)利要求1中提供的含義。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物及其藥用鹽，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；R3是氫；G′和G獨(dú)立地是-O-或-S-；和X是-O-、-NH-或-N(CH3)-。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑，或1-[2-(4-{2-[(E)-2-(-4-三氟甲基亞磺?；?苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基甲氧基}-苯基)-噁唑-4-基甲基]-1H-咪唑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I-5)的化合物及其藥用鹽， 式(I-5)，其中R1是鹵素；-O-烷基；-S-烷基；-S(O)-烷基；-S(O)2-烷基；-N-烷基；-SF5；或烷基，任選地被鹵素取代一次或多次的所有烷基；R2是氫或鹵素；和R3是氫；或R1和R2與它們相連的碳原子一起形成5或6元雜環(huán)；和R3是氫或鹵素；X、G′和G具有權(quán)利要求1中提供的含義。
16.制備式(I)的化合物的方法，其中將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)， (式II)，其中B、X、Y、G、L、M和n具有權(quán)利要求1中提供的含義，R-(CH2)m-E(式III)，其中R和m具有權(quán)利要求1中提供的含義，E表示合適的離去基團(tuán)；和如果X表示基團(tuán)-NH-，則可任選地將取代基(R4)引入所述基團(tuán)，得到其中R4是被羥基取代一次或多次的C1-6烷基的式(I)化合物；和如果X表示硫原子，則所述硫可任選地被氧化以提供亞砜或砜基團(tuán)；和將所述式(I)化合物從其反應(yīng)混合物中分離出來；且如果需要，將其轉(zhuǎn)化成藥用鹽。
17.藥物組合物，其含有一種或多種權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)要求保護(hù)的化合物和藥用賦形劑。
18.用于抑制腫瘤生長的權(quán)利要求17的藥物組合物。
19.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物在治療癌癥中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)的化合物在制備抑制腫瘤生長的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明的目的是式(I)的化合物，它們的藥用鹽，其對映體形式，非對映異構(gòu)體和外消旋物，上述化合物的制備，含有它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或預(yù)防諸如癌癥的疾病中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4155GK1867567SQ200480030276
公開日2006年11月22日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者B·博森邁克, W-G·弗里貝, U·賴夫, M·呂特, E·福斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司