專利名稱：用于治療膀胱疾病的k-阿片受體激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療膀胱疾病，特別是易激性膀胱和與其有關(guān)的疼痛的藥物制劑的用途。
US5,532,266(實施例1)描述了藥物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺(asimadolin) 它的藥理學上可接受的鹽和制備方法。
藥物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺，特別是它的鹽酸鹽具有止痛、抗炎、平喘、利尿、抗驚厥、神經(jīng)保護和止咳作用，并且作為一種κ-阿片受體激動劑特別適于治療炎癥導致的痛覺過敏，用于治療大腦水腫、供應不足癥(組織缺氧)、疼痛癥和用于改善繼發(fā)性局部缺血損害。
EP0 752 246公開了N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或其藥理學上可接受的鹽用于制備用于治療炎性腸病及其有關(guān)的疾病綜合征，用于治療嚴重疼痛，特別是在背部疾病、燒傷、曬傷和風濕性疾病中發(fā)生的痛覺過敏，和用于治療在腹部手術(shù)之后的術(shù)后疼痛和腸梗阻的藥物的用途。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽同樣適于治療與疼痛和/或蠕動增加或減小，特別是腸道易激綜合征有關(guān)的功能性胃腸疾病，或者用于治療非潰瘍性消化不良，頑強便秘，特別是阿片誘導的頑強便秘，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛、牛皮癬或其它瘙癢性皮膚病，痛經(jīng)和肌纖維痛。
本發(fā)明的目的是提供一種可以應用并具有治療和/或預防膀胱疾病，特別是易激性膀胱，還已知為cytalgia、膀胱痛、膀胱神經(jīng)痛或膀胱神經(jīng)癥，并同時改善與此疾病有關(guān)的疼痛和治愈疾病的藥學活性化合物。
術(shù)語易激性膀胱是一種特別是在發(fā)生婦女身上的慢性下泌尿道炎癥。癥狀為排尿困難、急迫性要求排尿、頻尿、就坐時恥骨上疼痛和播散性疼痛。在主觀抱怨和客觀發(fā)現(xiàn)之間通常存在顯著的差別。最常見的病因是心理性植物或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。易激性膀胱應該不同于其它綜合征，如尿道感染和下泌尿道變化、相鄰骨盆器官疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)或脊髓疾病(例如多發(fā)性硬化)。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)藥物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽，特別是鹽酸鹽，具有令人驚奇的治療膀胱疾病，特別是易激性膀胱的活性，盡管asimadolin的利尿作用是已知的。
因此本發(fā)明涉及藥物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療膀胱疾病的藥物制劑的用途。
本發(fā)明具體涉及藥物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療易激性膀胱的藥物制劑的用途。
因此可以通過將N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽轉(zhuǎn)化為同時含有至少一種賦形劑和助劑，如果需要的話含有一種或多種其它活性成分的適宜的劑型而將該化合物用于制備治療膀胱疾病，特別是易激性膀胱的藥物制劑。
因此，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其特征在于它含有用于治療膀胱疾病的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽。
因此，本發(fā)明還具體涉及一種藥物組合物，其特征在于它含有用于治療易激性膀胱的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽。
以這種方式得到的制劑可以用作人或獸醫(yī)學中的藥物。適宜的賦形劑為適于腸給藥(例如口服或直腸給藥)或腸胃外給藥且不與新化合物反應的有機或無機物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、膠質(zhì)、大豆卵磷脂、糖類如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或纖維素。
具體適于口服的劑型為片劑、包衣片、膠囊、糖漿、汁或滴劑。特別有用的是漆包衣片和含有耐胃酸包衣和膠囊殼的膠囊。適于直腸給藥的劑型為栓劑，而適于腸胃外給藥的劑型為溶液，優(yōu)選基于油或含水溶液，還可以是懸浮劑、乳劑或植入物。
本發(fā)明要求的活性成分還可以凍干，而且所得的凍干物可以用于制備注射劑。
所述制劑可以是無菌的和/或包含助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和/或調(diào)味劑。如果需要的話，它們還可以包含一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽的給藥通常類似于可商購得到用于所要求的適應癥的已知制劑的給藥，優(yōu)選以大約0.1mg-50mg，特別是5mg-30mg每劑量單元的劑量給藥。日劑量優(yōu)選為大約0.02-20mg/kg，特別是0.1-10mg/kg體重。
但是，每名單獨的患者的特定劑量取決于多種因素，例如取決于所用的特定化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥時間和方法、排泄速率、藥物組合和治療應用的特定疾病的嚴重程度。優(yōu)選口服。
以下描述動物模型，所述模型證明asimadolin治療膀胱疾病，特別是易激性膀胱的效力。
Lipschitz等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1943；7997-110描述了測定排尿作用的模型。將待研究的物質(zhì)施用于先前已禁食過夜并使其自由獲得水的大鼠。通過同時腹膜內(nèi)注射100ml/kg生理鹽水溶液引起排尿增加。在施用物質(zhì)后立即通過溫和地按摩膀胱以上的腹部而排空膀胱。然后將大鼠保持在代謝籠中，其中在6小時的時間內(nèi)收集尿液。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺增加排尿是其劑量的作用，其中在劑量為100mg/kg時排尿量翻倍。
類似地試驗對正常大鼠的排尿作用(即不誘導增加排尿，參見上述)。N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺增加排尿是其劑量的作用，其中在劑量為30mg/kg po時排尿量達5.5倍。
在Ghoniem等人，Neurourol.Urodyn.1995；14657-65中描述了典型的易激性膀胱動物模物。在雌猿中，通過直接灌輸丙酮至膀胱而誘導易激性膀胱。將動物保持在所設計的代謝籠中以連續(xù)監(jiān)測動物的排尿(撒尿)。通過尿流量計連續(xù)測定頻率、排空體積和尿流率。比較丙酮灌輸前后的尿吸收表明尿吸收在丙酮灌輸后顯著增加，且在4周后又達到灌輸丙酮之前的基線值。而且，在丙酮灌輸后第一周觀察到膀胱生理學的顯著變化以ml/cm為單位測定的膀胱性能下降幾乎95％。排空行為也顯著改變，排空頻率大大增加并出現(xiàn)經(jīng)常滴瀝癥狀，而排空體積同時減小大約70％。在4周內(nèi)系統(tǒng)性觀察動物的行為表明平常的，特別是作為行為技能的社交活動的頻率減小，而定型化的、自主性的行為模式，如自我刷拭、刮擦和撫弄顯著增加。猿身上的這些行為變化和明顯的不適與疼痛的臨床癥狀一致。劑量為3、10和30mg/kg N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺以劑量依賴的方式使膀胱功能正?；?br>
權(quán)利要求
1.藥物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療膀胱疾病的藥物制劑的用途。
2.藥物制劑，其特征在于含有至少一種用于治療膀胱疾病的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種生理學上可接受的鹽。
3.藥物活性成分N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療易激性膀胱的藥物制劑的用途。
4.藥物制劑，其特征在于含有至少一種用于治療和/或預防易激性膀胱疾病的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羥基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-聯(lián)苯乙酰胺或它的一種生理學上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物N－甲基－N－[(1S)－1－苯基－2－((3S)－3－羥基吡咯烷－1－基)乙基]－2，2－聯(lián)苯乙酰胺或它的一種藥理學上可接受的鹽用于制備治療膀胱疾病，特別是易激性膀胱和與其有關(guān)的疼痛的藥物制劑的用途。
文檔編號A61P7/10GK1499967SQ02807398
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月5日
發(fā)明者J·雅克布, F·韋伯, G·巴爾托什克, C·賽弗里德, J 雅克布, ダ锏, 惺部 申請人:默克專利股份有限公司