藥用氣溶膠制劑的制作方法

專利名稱：藥用氣溶膠制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥用懸浮氣溶膠制劑以及某些鹽作為這些制劑中的賦形劑的用途。
為了生產藥用計量氣溶膠，通常僅僅在室溫下可以液化的推進劑可以適用。在過去，使用常規(guī)含氯氟烴(CFC)，例如三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和1，2-二氯-1，1，2，2-四氟甲烷(F114)，并且偶爾也使用短鏈鏈烷，例如丙烷、丁烷和異丁烷。
由于從CFC分裂的自由基氯原子引起的臭氧問題，因此在蒙特利爾協(xié)議中許多國家同意在未來不再使用CFC作為推進劑。在藥用領域中合適的CFC代用品是氟化鏈烷，特別是氫氟鏈烷(在本發(fā)明的上下文中還稱作“HFA”)，例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)，這是由于它們是惰性的并且具有非常低的毒性。由于其物理性能，例如壓力、密度等，因此后者特別適合替換CFC如F11、F12和F114作為計量氣溶膠中的推進劑。
通常已知在懸浮體制劑的情況下，僅小于約6μm的活性化合物顆粒能夠進入肺。為了將這些活性化合物按所需沉積在肺中，因此必需在加工之前通過特定工藝，例如通過釘-盤、球或空氣噴射粉碎機將它們粉碎或微?；?。然而，粉碎工藝導致表面積增加，通常伴隨有微粒化活性化合物的靜電荷增加，由此使流動性和活性化合物分散性受損。這些界面活性的結果，因此活性化合物顆粒在界面上發(fā)生聚集，或者活性化合物吸附在界面上，例如明顯聚集在設備或容器表面上。
在存在的活性化合物懸浮于液化推進劑中的氣溶膠制品的情況下，在容器中在液相轉變?yōu)闅庀嗟奈恢每赡馨l(fā)生沉積或形成環(huán)。在不濕潤微?；钚曰衔镱w粒或導走電荷、或者改進其表面性能的情況下，懸浮體可能僅僅不充分地穩(wěn)定或者以分散狀態(tài)保持。活性化合物顆粒不完全濕潤或者分散也導致它們在許多情況下極易吸附并粘合在例如容器內壁或閥的表面上，導致計量低以及從噴霧(噴)到噴霧的計量精確度差。因此通常必需向懸浮體制劑中加入表面活性賦形劑，以便降低在界面上的吸附并獲得可接受的計量精確度。在貯藏過程中發(fā)生的變化尤其是問題，特別是能夠進入肺的可吸入顆粒的比例，“細粒計量”降低，導致氣溶膠制劑的效率降低。
為了克服這些問題，通常加入允許的表面活性物質，正如以前已經在含CFC制劑中使用的，并將它們溶解在液相中。然而，已顯示常規(guī)用于含CFC的計量氣溶膠的賦形劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯和油酸，僅僅不充分地溶解在氫氟鏈烷如HFA 134和HFA 227中。在JP 55-361 B中，也描述了含CFC的氣溶膠制劑，作為懸浮賦形劑，它含有脂肪酸的金屬鹽，例如硬脂酸鈣或硬脂酸鋁、油酸鎂或異硬脂酸鋅，以及油溶性溶劑，例如異硬脂酸、2-辛基-十二醇、2-十六醇、異丙基肉豆蔻酸酯、三油基磷酸酯、二乙二醇、二乙醚等，以便溶解該金屬鹽。然而這些制劑實際上沒有成功。
因此提出，如果可能的話或者-如果由于技術原因它們不能分散-在含HFA的制劑中省去這些表面活性賦形劑，而加入極性助溶劑，例如乙醇，以便以本身已知的方式提高其溶解度并溶解這些表面活性劑。其它解決方案包括用該表面活性劑涂布這些活性化合物顆粒或者使用可以溶解推進劑的特定表面活性劑。這些方案例如可以在以下文獻中找到US-A-2 868 691、US-A-3 014 844、DE-A-2 736 500、EP-A-0 372777、WO-A-91/11495、EP-A-0 504 112、EP-B-0 550 031、WOA-91/04011、EP-A-0 504 112和WO-A-92/00061.在US-A-5 676 931中，就LHRH類似物或5-脂氧合酶抑制劑的制劑提出了向該活性化合物/推進劑混合物中加入命名為“保護膠體”的賦形劑，優(yōu)選類固醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、辛酸或?；悄懰帷Ｔ赪O-A96/19198中，還描述了藥用氣溶膠，其中除了適用于吸入的推進劑和活性化合物之外，還含有表面活性劑，它選自C8-C16-脂肪酸或其鹽、膽汁酸鹽、磷脂、和烷基糖類、以及任選高達30％重量的乙醇，優(yōu)選膽汁酸鹽，并且實施例僅就牛磺膽酸鈉進行了描述。
然而，如果助溶劑如乙醇以較高濃度加入，推進劑混合物的密度降低，這樣可能導致不希望的分層，特別是在為懸浮體的情況下。而且，由于推進劑比乙醇蒸發(fā)的快得多，因此獲得不希望的“濕噴霧這尤其不利地是，由于在例如10％或更高的乙醇濃度下，由于乙醇與推進劑完全不同的蒸發(fā)特性，因此空氣動力直徑較大的顆粒產生至一增加程度，并且可吸入顆粒的比例(＜6μm)降低。結果，決定效率的細粒計量(FPD)降低。
此外，由于貯藏期間溶解度增加，也可能發(fā)生部分溶液影響，導致結晶生長，因此降低了可以進入肺的可吸入顆粒，“細粒計量”(FPD)的量。在含有乙醇的氣溶膠的情況下，此外可能偶爾發(fā)生活性化合物穩(wěn)定性的問題，特別是如果活性化合物以溶解形式存在時。
這都可能解釋為什么大多數(shù)商業(yè)獲得的計量氣溶膠以懸浮體配制的。
為了測定氣體動力粒徑分布或FPD或細粒分數(shù)(FPF)，碰撞器是適宜的，例如5-階段多級液體撞擊器(MSLI)或8-階段安徒生級聯(lián)碰撞器(ACI)，這在美國藥典(USP)的章<601>中或歐洲藥典(Ph.Eur.)的吸入劑專題論文中有描述。借助氣體動力粒徑分布，可以通過“l(fā)og-概率圖”(概率分布的對數(shù)表示法)計算氣溶膠制品的平均氣體動力粒徑(質量中間氣體動力直徑MMAD)。用粒徑分布的該信息，獲得活性化合物是否更可能沉積在肺上面區(qū)域或下面區(qū)域的信息。
正如前面所述的，保持適當良好的計量精確度，即從噴霧到噴霧破裂恒定釋放活性化合物，是通過替換CFC另外復雜化的懸浮體計量氣溶膠的基本問題。除了閥和適配器之外，計量精確度主要取決于懸浮體性能，即取決于活性化合物在推進劑中分散如何充分和均勻以及懸浮體以平衡的不穩(wěn)定狀態(tài)而不改變其物理性能能保持多久。在為有效、低計量活性化合物的情況下證實保持可接受的計量精確度特別困難。例如，就長效β-激動劑富馬酸福莫特羅而言需要一制劑，它在非常低劑量(6μg/沖程)下已經有活性，該制品賦予一不粘附到界面上并且在不同溫度和水分條件下貯藏時不發(fā)生變化的相當穩(wěn)定的懸浮體。對市場上可以獲得的產品的常規(guī)調查顯示，至今還沒有計量氣溶膠在分散大于±25％下可以小于10μg/沖程(即每一噴)的量計量活性化合物。
因此本發(fā)明基于這樣一個目的，即盡可能地避免所述懸浮體計量氣溶膠的問題的目的，并且即使在低計量活性化合物的情況下也可以獲得具有提高的懸浮體和保持性能并使良好的計量精確度成為可能的藥用懸浮氣溶膠。
該目的是按照本發(fā)明通過使用選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽的羧酸鹽作為藥用懸浮氣溶膠制劑中的固體賦形劑實現(xiàn)的。事實上出人意料地發(fā)現(xiàn)，這些鹽合適作為藥用氣溶膠制劑的懸浮賦形劑，盡管它們在常規(guī)推進劑中的溶解性差。而且，出人意料地發(fā)現(xiàn)，這些鹽同時提高閥功能，即起閥潤滑劑的作用。在該功能中，所述鹽使閥更光滑，更無摩擦地啟動閥，沒有過大的噪音出現(xiàn)并且增加了計量精確度。而且出人意料地發(fā)現(xiàn)，它們還可以提高藥用活性化合物的化學穩(wěn)定性，特別是水敏性化學化合物的防水性。因此使用這些鹽可以制備改善的懸浮氣溶膠制劑。
因此，本發(fā)明涉及選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽的羧酸鹽作為吸入用藥用懸浮氣溶膠制劑中的固體賦形劑的用途，所述制劑包括下面通式的壓力液化的無毒推進劑CxHyFz(I)其中x是數(shù)值1、2或3，y和z各自是≥1的整數(shù)，并且y+z＝2x+2，和懸浮于該推進劑中的細分藥用活性化合物，具體地說，本發(fā)明涉及這種鹽用于提高藥用懸浮氣溶膠制劑的懸浮穩(wěn)定性、用于提高藥用懸浮氣溶膠制劑的壓縮氣體包的計量精確度、用于提高壓縮氣體包的計量閥的閥功能和/或用于提高藥用懸浮氣溶膠制劑中藥用活性化合物的化學穩(wěn)定性，特別是防水性的用途。本發(fā)明可以利用的棕櫚酸鹽和硬脂酸鹽用于含有可以通過吸入給藥的細分藥用活性化合物以及例如氫氟鏈烷(I)1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)的氣溶膠制劑中是特別有益的。通過這種方式-如下所述的-尤其可以獲得如下活性化合物的提高的懸浮氣溶膠制劑福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨(glycopyrronium)、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物。
本發(fā)明還涉及一種吸入用藥用氣溶膠制劑，包括下面通式的壓力液化的無毒推進劑CxHyFz(I)其中x是數(shù)值1、2或3，y和z各自是≥1的整數(shù)，并且y+z＝2x+2，懸浮于該推進劑中的有效量的細分藥用活性化合物和固體賦形劑，所述固體賦形劑選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。根據一個優(yōu)選實施方式，本發(fā)明尤其涉及一種藥用氣溶膠制劑，它包括
(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)懸浮于該推進劑中的有效量的細分藥用活性化合物，選自福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物，和(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。該制劑尤其適宜作為壓縮氣體包用的計量氣溶膠。
而且本發(fā)明涉及本發(fā)明的氣溶膠制劑的制備和一種在提供有計量閥的壓力安全容器中含有本發(fā)明的氣溶膠制劑的壓縮氣體包。
棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽是皂狀化合物，溶解性差，并且通常即使加入常規(guī)助溶劑如乙醇的情況下也基本上不溶于壓力液化的氫氟鏈烷或其它推進劑。然而已出人意料地發(fā)現(xiàn)，以固體形式使用這些鹽易于將藥用活性化合物懸浮在氫氟鏈烷和其它推進劑中，并且通過這種方式尤其可以獲得具有質量提高的藥用計量氣溶膠，例如提高了懸浮穩(wěn)定性、較高的計量精確度等。在制劑中為了溶解賦形劑的一種油溶性溶劑就不必要了，并且根據本發(fā)明甚至是不理想的。這種發(fā)現(xiàn)比下面文獻公開的更出人意料，在GB-B 837 465和US-A-3 014844中已經公開的將可分散的表面活性賦形劑用于CFC推進劑，但是至于閥和適配器的堵塞被評價為不適合的，在JP 55-361 B中必需加入一種油溶性溶劑以溶解脂肪酸鹽。
如果一種藥用活性化合物，例如福莫特羅富馬酸鹽、Levalbuterolsulfate等，與可用于本發(fā)明的一種懸浮賦形劑混合，獲得一種可以容易地在常規(guī)推進劑(通常也沒有溶解的表面活性劑)中懸浮的粉末混合物。所得懸浮體甚至可以非常低劑量活性化合物濃度精確地計量，這可能歸因于形成賦形劑-活性化合物聯(lián)合體。由于這些性能，可用于本發(fā)明的賦形劑因此尤其適用于提高懸浮體制劑的計量精確度，尤其是作為為了提高計量精確度而稀釋低計量活性化合物用的載體。
此外，已發(fā)現(xiàn)通過將可用于本發(fā)明的賦形劑混合，降低了帶靜電的活性化合物的粘附的趨勢，通過這種方式提高其分散性。
而且，出人意料地發(fā)現(xiàn)，使用可用于本發(fā)明的賦形劑提高了計量閥的機械功能。盡管這些賦形劑通常實質上不溶于這些推進劑并因此以懸浮形式存在，由于其表面活性性能，它們顯然起潤滑劑的作用，由此提高閥功能。閥更均勻的機械功能使得給予的計量氣溶膠的計量更一致，因此也提高了計量精確度。
而且已發(fā)現(xiàn)，使用可用于本發(fā)明的賦形劑提高了存在于該制劑中的藥用活性化合物的化學穩(wěn)定性，尤其是防水性，并因此也提高了該氣溶膠制劑的化學穩(wěn)定性，這些活性化合物例如有福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、非諾特羅氫溴酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽、沙丁胺醇乙酸鹽、Levalbuterol sulfate、特布他林硫酸鹽、噻托溴銨、布地奈德、莫米松、氟替卡松等。
因此可用于本發(fā)明的賦形劑硬脂酸鎂、棕櫚酸鎂、硬脂酸鈣、棕櫚酸鈣、硬脂酸鋅和棕櫚酸鋅能夠制備改善的懸浮氣溶膠制劑，并且如果需要的話，放棄常用的表面活性劑(油酸、脫水山梨糖醇三油酸酯和卵磷脂)，它們還可用于僅用助溶劑的氫氟鏈烷中?？捎糜诒景l(fā)明的合適硬脂酸鹽尤其也是可商購獲得的硬脂酸鹽，它可以含有高達約1/3的相應棕櫚酸鹽。特別優(yōu)選硬脂酸鎂和硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物。
本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有藥用活性化合物，如果需要的話以藥用可接受的鹽或衍生物的形式，例如福莫特羅富馬酸鹽、福莫特羅酒石酸鹽、沙美特羅xinafoate、非諾特羅氫溴酸鹽、克侖特羅氫氯酸鹽、Levalbuterol sulfate、異丙托溴銨、氧托溴銨、溴化格隆溴銨、噻托溴銨、莫米松糠酸鹽、氟替卡松二丙酸鹽、氯地米松二丙酸鹽、氟尼縮松乙酸鹽、沙丁胺醇硫酸鹽、沙丁胺醇乙酸鹽或特布他林硫酸鹽。具有手性中心的活性化合物可以其活性對映異構體的形式或者以對映異構體混合物(例如外消旋體)使用。如果需要的話，本發(fā)明的氣溶膠制劑也含有兩種或多種藥用活性化合物，優(yōu)選氟替卡松、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、Rofleponide或其藥用可接受的鹽或其衍生物與沙丁胺醇、Levalbuterol、非諾特羅、特布他林、福莫特羅和/或沙美特羅或其藥用可接受的鹽或其衍生物的組合。如果需要的話，除了一種或多種懸浮的活性化合物之外，本發(fā)明的氣溶膠制劑還可以含有溶解的藥用活性化合物。
本發(fā)明的氣溶膠制劑中的藥用活性化合物的含量并不重要，并且通常尤其取決于所需的治療或預防活性劑量，因此取決于各自活性化合物的活性。例如，以總制劑為基礎，懸浮藥用活性化合物的含量可以是約0.0001-5重量％或更大，優(yōu)選約0.001-2重量％。由于本發(fā)明的氣溶膠制劑的優(yōu)點在為高活性，即低劑量的活性化合物的情況下特別明顯，因此特別適用于具有相對低活性化合物濃度，例如約0.0001-0.4重量％、0.001-0.1重量％或0.001-0.04重量％的制劑。由于可商購獲得的MDI(計量吸入器)的沖程質量大多數(shù)在約30-130mg(閥相當于約25-100μl)的范圍內，典型地約70mg，因此使用本發(fā)明的制劑，每一噴可以給予的劑量尤其是約0.1-100μg、0.1-50μg或0.1-20μg藥用活性化合物。
以本身已知的方式，例如通過釘盤、球或空氣噴射粉碎機微?；?，或者通過控制微晶化或沉淀，并懸浮在推進劑中，可以獲得懸浮的活性化合物。為了保證盡可能完全的吸入性并避免小粒再次吸出，懸浮的活性化合物顆粒優(yōu)選具有約1-6μm，例如約2-5μm的平均氣體動力粒徑MMAD(質量中間氣體動力直徑，質量平均)。
可用于本發(fā)明的賦形劑對本領域技術人員為已知并且可商購獲得，或者可以由羧酸以已知的方式獲得；例如偶爾使用長鏈羧酸的堿土金屬鹽、鋁鹽和鋅鹽作為制備油包水乳液的賦形劑。本發(fā)明上下文中的術語“固體鹽”或“固體賦形劑”尤其包括在20℃下可以結晶或無定形形狀存在的那些鹽或賦形劑，優(yōu)選在約50℃或60℃下仍然以結晶或無定形形狀存在的那些。當然，既含有結晶又含有無定形部分的賦形劑也合適。本發(fā)明的合適形式，如上所述尤其也是賦形劑的可商購獲得的形式，例如，可商購獲得的硬脂酸鎂，它可以典型地含有高達約1/3的棕櫚酸鎂。
用于本發(fā)明的賦形劑的粒徑并不重要。如果需要的話，賦形劑也可以平均氣體動力粒徑MMAD為約1-6μm，例如約2-5μm的微?；问绞褂茫貏e是在如果希望同時吸入賦形劑的情況下。根據上述方法并結合該活性化合物，可以本身已知的方式進行微?；Ｈ欢?，如果希望賦形劑不到達肺的話，優(yōu)選使用平均氣體動力粒徑MMAD大于6μm，例如約10-100μm的賦形劑。
本發(fā)明制劑中固體懸浮賦形劑的比例可以在相當大的范圍內變化，為了獲得所需的改善，經常甚至少量就足夠了。典型地，懸浮的藥用活性化合物與賦形劑的重量比可以是約50∶1-約1∶10，經常優(yōu)選約10∶1-約1∶5的范圍。以總制劑為基礎，固體賦形劑的比例典型地可以是約1重量％或更小，例如約0.0001-1重量％；然而，較大量通常沒有害處。然而，一般說來，特別是如果活性化合物也以低濃度存在時，以總制劑為基礎，優(yōu)選約0.005-0.5重量％，特別是約0.01-0.2重量％的量。因此每噴的賦形劑含量一般不超過約500μg，通常在約5-250μg或者10-100μg的范圍內。
優(yōu)選，該賦形劑，可以根據所用的活性化合物和推進劑選擇，以便懸浮物料的密度調整至整體上盡可能接近推進劑的密度。例如，可以將微粒化的福莫特羅富馬酸鹽(在HFA 227中易于飄浮)與硬脂酸鎂(易于沉淀)組合，以便保持懸浮物料更好懸浮并使飄浮或沉淀最小化，由此進一步提高懸浮體的物理穩(wěn)定性。
HFA 134a和HFA 227在20℃下各自具有約6bar和約4.2bar的蒸汽壓。這兩種推進劑的密度不同(HFA 134a是約1.2g/ml，HFA 227是約1.4g/ml)，在一定程度上它是重要的，通過適當選擇推進劑或推進劑混合物，可以將其密度較好地調整至懸浮物質的密度，由此后者可以較好地保持懸浮。如果需要的話，通過加入助溶劑或其它推進劑，例如乙醇、二乙醚、丙烷、正丁烷、異丁烷等，也可以進一步降低推進劑的密度。然而由于臭氧問題，優(yōu)選不使用CFC，或者僅使用少量的CFC。
在本發(fā)明的氣溶膠制劑中，以總制劑為基礎，1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和/或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)的比例可以優(yōu)選為至少約50重量％，特別優(yōu)選至少約80重量％。通常，如果推進劑僅由HFA 134a和/或HFA 227組成或者在總制劑中的比例是90重量％或更大是有益的。
如果需要的話，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有約0.0001-10重量％的量的其它推進劑氮或者尤其是一氧化二氮(氧化亞氮)和/或二氧化碳。通常優(yōu)選約0.01-3重量％的濃度，特別優(yōu)選約0.1-1.0重量％的濃度；較高濃度通常僅可用于制劑含有相對高比例的助溶劑的情形。正如在WO-A-98/34595和WO-A-00/06121中發(fā)現(xiàn)的，事實上如果向常規(guī)推進劑，特別是所述氫氟鏈烷中加入少量一氧化二氮和/或二氧化碳，可以獲得更有益性能的推進劑。這類推進劑混合物顯示與一氧化二氮和二氧化碳作為唯一的推進劑不同，在增加排空時容器的內壓略有降低，這使其可以用作計量氣溶膠的推進劑。而且，觀察加入一氧化二氮和/或二氧化碳有助于懸浮藥用活性化合物，由此更可以將表面活性物質和/或助溶劑的加入放棄或者至少可以降低它們的比例。此外，發(fā)現(xiàn)通過加入一氧化二氮和/或二氧化碳，可以降低口咽中活性化合物的不希望的沉積，并同時增加細粒劑量。而且，通過加入這些推進劑，可以替換氫氟鏈烷或其它推進劑中的氧，這樣提高了氧化敏感性活性化合物的貯藏穩(wěn)定性，并根據一氧化二氮和/或二氧化碳的量，可以調整氣溶膠容器內的內部壓力，例如調整至對各種應用最有用。
在20℃下，本發(fā)明的氣溶膠制劑優(yōu)選具有約3-10bar，特別是約3.5-6bar的壓力。如果需要的話，通過加入一氧化二氮和/或二氧化碳，可以優(yōu)選相應地增加較低壓力。
本發(fā)明通常能夠完全放棄易溶于推進劑或推進劑/助溶劑混合物的助溶劑和常規(guī)表面活性劑。具體地說，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以基本上沒有易溶于，即完全溶解在推進劑或推進劑/助溶劑混合物中的表面活性劑，術語“基本上沒有“優(yōu)選是指以總制劑為基礎小于0.0001重量％的含量。然而如果需要的話，并不排除還使用常規(guī)表面活性劑，例如油酸、卵磷脂、脫水山梨糖醇三油酸酯等。
然而加入少量助溶劑偶爾可能是有益的。合適的助溶劑例如有水、具有1-3個碳原子的醇、具有3-6個碳原子的鏈烷、具有2-4個碳原子的二烷基醚等。合適的助溶劑的實例是乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、二甲醚和二乙醚，通常優(yōu)選乙醇、乙二醇、甘油、丙二醇和二乙醚或其混合物，特別是乙醇。然而一般說來，以總制劑為基礎，助溶劑如乙醇(如果有的話)的比例不大于約15重量％，例如在約0.1-15重量％的范圍內，但是優(yōu)選不大于約10重量％，經常不大于約5重量％。
而且，如果需要的話，本發(fā)明的氣溶膠制劑可以含有緩沖物或穩(wěn)定劑，例如檸檬酸、抗壞血酸、EDTA鈉、維生素E、N-乙?；腚装彼岬取Ｒ话阏f來，以總制劑為基礎，這些物質，如果有的話，以不大于約1重量％的量，例如以約0.0001-1重量％的量使用。
然而，一般說來，優(yōu)選由上述組分(a)、(b)和(c)或者另外含有乙醇作為助溶劑和/或另外含有一氧化二氮和/或二氧化碳作為另一推進劑的氣溶膠制劑。因此本發(fā)明的一個優(yōu)選方面涉及藥用氣溶膠制劑，它由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)懸浮于該推進劑中的有效量的至少一種細分藥用活性化合物，選自福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽，(d)任選一氧化二氮和/或二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，優(yōu)選0.01-3重量％，和(e)任選乙醇。
根據一優(yōu)選方面，該制劑可以含有如下活性化合物福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide或這些活性化合物之一的藥用可接受的鹽或衍生物，特別優(yōu)選福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、Levalbuterol、氧托銨、噻托銨、布地奈德、莫米松、氟替卡松、和這些活性化合物的藥用可接受的鹽或衍生物的制劑。根據另一優(yōu)選方面，前面定義的制劑可以含有活性化合物沙丁胺醇、特布他林或這些活性化合物之一的藥用可接受的鹽或衍生物。
可以提到的本發(fā)明的特別優(yōu)選的氣溶膠制劑的實例如下，其中每一情況下的組分可以上述的量存在，然而，具體地說如下優(yōu)選提到的以下組分和量已證實是有益的-氣溶膠制劑，由布地奈德、至少一種選自HFA 134a和HFA 227的推進劑、至少一種選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅的賦形劑、任選另外一種選自一氧化二氮和二氧化碳的推進劑、和任選高達0.5重量％乙醇組成；優(yōu)選，該制劑可以由0.1-1.0重量％布地奈德、0.005-0.2重量％賦形劑、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0-0.5重量％乙醇以及HFA 134a和/或HFA227(剩余物)組成；優(yōu)選該賦形劑可以是硬脂酸鎂或硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物；推進劑優(yōu)選是HFA 134a或HFA 134a與HFA 227的混合物；根據本發(fā)明，特別優(yōu)選由布地奈德、HFA 134a和賦形劑組成，并含有硬脂酸鎂的制劑。
-氣溶膠制劑，由選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽的β-激動劑、至少一種選自HFA 134a和HFA 227的推進劑、至少一種選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅的賦形劑、任選另外一種選自一氧化二氮和二氧化碳的推進劑、和任選乙醇組成；優(yōu)選，該制劑可以由0.001-0.1重量％β-激動劑、0.0001-0.2重量％賦形劑、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0.1-10重量％乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)組成；優(yōu)選該賦形劑可以是硬脂酸鎂或硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物；推進劑優(yōu)選是HFA 227或HFA134a與HFA 227的混合物；特別優(yōu)選含有活性化合物福莫特羅或其藥用可接受的鹽或衍生物，具體地說是福莫特羅富馬酸鹽或福莫特羅酒石酸鹽的制劑；同樣特別優(yōu)選含有活性化合物沙丁胺醇或其藥用可接受的鹽或衍生物，具體地說是沙丁胺醇硫酸鹽或沙丁胺醇乙酸鹽的制劑；-氣溶膠制劑，由布地奈德、選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽的β-激動劑、至少一種選自HFA 134a和HFA 227的推進劑、至少一種選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅的賦形劑、任選另外一種選自一氧化二氮和二氧化碳的推進劑、和任選高達0.5重量％的乙醇組成；優(yōu)選，該制劑可以由0.1-1.0重量％布地奈德、0.001-2重量％(特別是0.001-0.04重量％)β-激動劑、0.005-0.2重量％賦形劑、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0-0.5重量％的乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)組成；優(yōu)選該賦形劑可以是硬脂酸鎂或硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物；優(yōu)選該制劑可以沒有乙醇；特別優(yōu)選β-激動劑是福莫特羅或其藥用可接受的鹽或衍生物，具體地說是福莫特羅富馬酸鹽或福莫特羅酒石酸鹽的制劑；并且推進劑是HFA 134a或HFA 134a與HFA 227的混合物，例如重量比為約70∶30的混合物；-氣溶膠制劑，由氟替卡松或其藥用可接受的鹽或衍生物(優(yōu)選氟替卡松二丙酸鹽)、選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽的β-激動劑、至少一種選自HFA 134a和HFA 227的推進劑、至少一種選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅的賦形劑、任選另外一種選自一氧化二氮和二氧化碳的推進劑、和任選高達10重量％的乙醇組成；優(yōu)選，該制劑可以由0.1-1.0重量％氟替卡松或其鹽或衍生物、0.001-2重量％(特別是0.001-0.04重量％)β-激動劑、0.005-0.2重量％賦形劑、0-1重量％一氧化二氮和/或二氧化碳、0.1-10重量％的乙醇以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)組成；優(yōu)選該賦形劑可以是硬脂酸鎂或硬脂酸鎂與棕櫚酸鎂的混合物；-氣溶膠制劑，由氟替卡松或其藥用可接受的鹽或衍生物(優(yōu)選氟替卡松二丙酸鹽)、至少一種選自HFA 134a和HFA 227的推進劑、至少一種選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅的賦形劑、和任選另外一種選自一氧化二氮和二氧化碳的推進劑組成；優(yōu)選，該制劑可以由0.1-1.0重量％氟替卡松或其衍生物、0.005-0.5重量％賦形劑、0-1重量％(例如0.1-1.0重量％)一氧化二氮和/或二氧化碳以及HFA 134a和/或HFA 227(剩余物)組成；優(yōu)選該賦形劑可以是硬脂酸鋅或硬脂酸鋅與棕櫚酸鋅的混合物；推進劑優(yōu)選是HFA 227或HFA 134a與HFA 227的混合物。
可以本身已知的方式通過將微?；幱没钚曰衔锖唾x形劑加入到壓力液化的推進劑中進行本發(fā)明的氣溶膠制劑的制備。可以使用常規(guī)攪拌器和均質器制備這些制劑。為了填充，可以使用已知的方法如冷-或壓力-填充技術或這些技術的改進。合適的容器例如有由玻璃、塑料或鋁制成的壓力安全的容器，它們可以配備有例如10-140μl的計量閥并且可以提供有可商購獲得的，也是呼吸觸發(fā)的嘴管適配器。
因此本發(fā)明能夠制備具有更有益性能的計量氣溶膠，正如借助以下實施例進一步描述的。在這些實施例中，每一情況下的術語“微?；笔侵杆鑫锪暇哂行∮?μm的平均氣體動力粒徑。
實施例1將24.96g微?；嫉啬蔚潞?.12g硬脂酸鎂稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入7.8kg HFA 134a，同時攪拌。均質之后，通過壓力填充技術將所得懸浮體填充到用計量閥密封的鋁罐中。
填充的懸浮體與用相同量的布地奈德和HFA 134a，但是沒有加入硬脂酸鎂制備的懸浮體相比不同，聚集體積較大，懸浮組分的懸浮時間較長。使用可商購獲得的計量閥，本發(fā)明的懸浮體從每一噴到每一噴提供較好的計量精確度。而且，本發(fā)明的懸浮體顯示顯著提高的閥可進入性，而沒有硬脂酸鎂的對比制品中的閥啟動時需要顯著更大地受壓(摩擦噪聲)，這在極端情況下導致閥泄漏。
實施例2將1.09g微?；Ｄ亓_富馬酸鹽和0.182g硬脂酸鎂稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入12.4kg HFA227，它已預先在另一壓力間歇式容器中用0.4kg乙醇處理。將該混合物均質之后，通過壓力填充技術將所得懸浮體填充到用計量閥密封的鋁罐中。
實施例3將21.22g微?；Ｄ亓_和0.54g硬脂酸鎂稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入6.24kg的HFA 227和HFA 134a的推進劑混合物(重量比30∶70)，該混合物已預先在另一壓力間歇式容器中用0.002重量％乙醇處理。將該混合物均質之后，將所得懸浮體轉移到另一壓力間歇式容器中，預先向該容器中稱重加入0.64g福莫特羅富馬酸鹽。再次將該懸浮體均質并通過壓力填充技術填充到用計量閥密封的鋁罐中。
實施例4將11.2g微粒化格隆溴銨和1.1g硬脂酸鎂稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入14kg的HFA 227和HFA134a的推進劑混合物(重量比50∶50)，同時攪拌，該混合物已預先在另一壓力間歇式容器中用1.4重量％乙醇處理。均質之后，將所得懸浮體通過壓力填充技術填充到用計量閥密封的鋁罐中。
實施例5將32g微?；婵ㄋ啥猁}和3.9g硬脂酸鋅稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入9.75kg的HFA227，同時攪拌，它已預先在另一壓力間歇式容器中用一氧化二氮充氣并在20℃下調整至壓力5bar。均質之后，將所得懸浮體通過壓力填充技術填充到用計量閥密封的鋁罐中。
實施例6將14.4g微?；惐袖邃@和21.6g硬脂酸鈣稱重到一壓力間歇式容器中。將該間歇式容器密封并排空之后，加入50.4kg的HFA 227，同時攪拌，它已預先在另一壓力間歇式容器中用二氧化碳充氣并在20℃下調整至壓力5bar。均質之后，將所得懸浮體通過壓力填充技術填充到用計量閥密封的鋁罐中。
權利要求
1.一種吸入用藥用氣溶膠制劑，包括下面通式的壓力液化的無毒推進劑CxHyFz(I)其中x是數(shù)值1、2或3，y和z各自是≥1的整數(shù)，并且y+z＝2x+2，懸浮于推進劑中的有效量的細分藥用活性化合物和固體賦形劑，所述固體賦形劑選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。
2.如權利要求1所述的氣溶膠制劑，其中推進劑包括1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或這兩者的混合物。
3.如權利要求1或2所述的氣溶膠制劑，包括(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)懸浮于該推進劑中的有效量的細分藥用活性化合物，選自福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物，和(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。
4.如權利要求1-3之一項所述的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)懸浮于該推進劑中的有效量的至少一種細分藥用活性化合物，選自福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、克侖特羅、Levalbuterol、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、環(huán)索奈德、莫米松、氟替卡松、氯地米松、氟尼縮松、氯替潑諾、曲安西龍、阿米洛利、Rofleponide、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽，(d)任選地選自一氧化二氮和二氧化碳的另一種賦形劑，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，和(e)任選地乙醇。
5.如權利要求2-4之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或這二者的混合物以至少50重量％的量存在。
6.如權利要求2-5之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或這二者的混合物以至少80重量％的量存在。
7.如權利要求1-6之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，賦形劑以0.0001-1重量％的量存在。
8.如權利要求1-7之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，賦形劑以0.005-0.5重量％的量存在。
9.如權利要求1-8之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，賦形劑以0.01-0.2重量％的量存在。
10.如權利要求1-9之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，懸浮的藥用活性化合物以0.0001-5重量％的量存在。
11.如權利要求1-10之一項所述的氣溶膠制劑，其中以總制劑為基礎，懸浮的藥用活性化合物以0.001-2重量％的量存在。
12.如權利要求1-11之一項所述的氣溶膠制劑，其中懸浮的藥用活性化合物與賦形劑以50∶1-1∶10的重量比存在。
13.如權利要求1-12之一項所述的氣溶膠制劑，其中懸浮的藥用活性化合物與賦形劑以10∶1-1∶5的重量比存在。
14.如權利要求1-13之一項所述的氣溶膠制劑，其中懸浮的藥用活性化合物具有1-6μm的平均氣體動力粒徑。
15.如權利要求1-14之一項所述的氣溶膠制劑，其中懸浮的藥用活性化合物選自福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、Levalbuterol、氧托銨、噻托銨、布地奈德、莫米松、氟替卡松、沙丁胺醇、特布他林及其藥用可接受的鹽或衍生物。
16.如權利要求1-15之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于它在20℃下具有3-10bar的壓力。
17.如權利要求1-16之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于它基本上沒有完全溶解的表面活性劑。
18.如權利要求1-17之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于以總制劑為基礎，它含有0.1-15重量％的乙醇。
19.如權利要求1-17之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于它不含乙醇。
20.如權利要求1-17之一項的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的布地奈德，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅，(d)任選地另一種推進劑，選自一氧化二氮和二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，和(e)任選地乙醇，以總制劑為基礎，其量高達0.5重量％。
21.如權利要求20所述的氣溶膠制劑，特征在于在每一情況下以總制劑為基礎，布地奈德以0.1-1重量％的量存在，賦形劑以0.005-0.2重量％的量存在。
22.如權利要求20或21所述的氣溶膠制劑，其中賦形劑包括硬脂酸鎂。
23.如權利要求20-22之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于它不含乙醇。
24.如權利要求1-17之一項所述的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的β-激動劑，選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅，(d)任選地另一種推進劑，選自一氧化二氮和二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，和(e)任選地乙醇。
25.如權利要求24所述的氣溶膠制劑，特征在于在每一情況下以總制劑為基礎，β-激動劑以0.001-0.1重量％的量存在，賦形劑以0.0001-0.2重量％的量存在。
26.如權利要求24或25所述的氣溶膠制劑，其中賦形劑是硬脂酸鎂。
27.如權利要求24-26之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于以總制劑為基礎，它含有0.1-10重量％的乙醇。
28.如權利要求24-27之一項所述的氣溶膠制劑，其中β-激動劑是福莫特羅、福莫特羅富馬酸鹽或福莫特羅酒石酸鹽。
29.如權利要求24-27之一項所述的氣溶膠制劑，其中β-激動劑是沙丁胺醇、沙丁胺醇硫酸鹽或沙丁胺醇乙酸鹽。
30.如權利要求1-17之一項所述的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的氟替卡松或其藥用可接受鹽或衍生物，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅，和(d)任選地另一種推進劑，選自一氧化二氮和二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％。
31.如權利要求30所述的氣溶膠制劑，特征在于在每一情況下以總制劑為基礎，氟替卡松或其鹽或衍生物以0.1-1重量％的量存在，賦形劑以0.005-0.5重量％的量存在。
32.如權利要求30或31所述的氣溶膠制劑，其中賦形劑包括硬脂酸鋅。
33.如權利要求1-17之一項所述的氣溶膠制劑，其中懸浮的藥用活性化合物是β-激動劑，它選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的鹽和衍生物，并且該制劑還含有另一藥用活性化合物，它選自氟替卡松、異丙托銨、氧托銨、格隆溴銨、噻托銨、布地奈德、莫米松、環(huán)索奈德、Rofleponide及其藥用可接受的鹽和衍生物。
34.如權利要求33所述的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的布地奈德和有效量的β-激動劑，它選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅，(d)任選地另一種推進劑，選自一氧化二氮和二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，和(e)任選地乙醇。
35.如權利要求34所述的氣溶膠制劑，特征在于在每一情況下以總制劑為基礎，布地奈德以0.1-1重量％的量存在，β-激動劑以0.001-2重量％的量存在，賦形劑以0.005-0.2重量％的量存在。
36.如權利要求34或35所述的氣溶膠制劑，其中賦形劑包括硬脂酸鎂。
37.如權利要求34-36之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于它不合乙醇。
38.如權利要求34-37之一項所述的氣溶膠制劑，其中β-激動劑是福莫特羅、福莫特羅富馬酸鹽或福莫特羅酒石酸鹽。
39.如權利要求33所述的氣溶膠制劑，由以下物質組成(a)一種壓力液化的無毒推進劑，選自1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷及其混合物，(b)有效量的氟替卡松或其藥用可接受的鹽或衍生物和有效量的β-激動劑，它選自福莫特羅、非諾特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、Levalbuterol、特布他林及其藥用可接受的衍生物和鹽，(c)一種固體賦形劑，選自棕櫚酸鈣、硬脂酸鈣、棕櫚酸鎂、硬脂酸鎂、棕櫚酸鋅和硬脂酸鋅，(d)任選地另一種推進劑，選自一氧化二氮和二氧化碳，以總制劑為基礎，其量為0.0001-10重量％，和(e)任選地乙醇，以總制劑為基礎，其量為0.5重量％。
40.如權利要求39所述的氣溶膠制劑，特征在于在每一情況下以總制劑為基礎，氟替卡松或其鹽或衍生物以0.1-1重量％的量存在，β-激動劑以0.001-2重量％的量存在，賦形劑以0.005-0.2重量％的量存在。
41.如權利要求39或40所述的氣溶膠制劑，其中賦形劑包括硬脂酸鎂。
42.如權利要求39-41之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于以總制劑為基礎，它含有0.1-10重量％的乙醇。
43.如權利要求1-42之一項所述的氣溶膠制劑，以總制劑為基礎，含有0.01-3重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳作為另外的推進劑。
44.如權利要求1-43之一項所述的氣溶膠，以總制劑為基礎，含有0.1-1重量％的一氧化二氮和/或二氧化碳作為另外的推進劑。
45.如權利要求1-42之一項所述的氣溶膠制劑，特征在于除了1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷或其混合物以外不合有另外的推進劑。
46.一種壓縮氣體包，包括在提供有計量閥的壓力安全容器中權利要求1-45任一項所述的氣溶膠制劑。
46.一種如權利要求1的藥用氣溶膠制劑的制備方法，特征在于將藥用活性化合物和賦形劑加入到壓力液化的無毒推進劑中。
47.選自棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽的羧酸鹽作為吸入用藥用懸浮氣溶膠制劑中的固體賦形劑的用途，所述制劑包括下面通式的壓力液化的無毒推進劑CxHyFz(I)其中x是數(shù)值1、2或3，y和z各自是≥1的整數(shù)，并且y+z＝2x+2，和懸浮于該推進劑中的細分藥用活性化合物。
48.如權利要求47的用途，用于提高懸浮穩(wěn)定性。
49.如權利要求47的用途，用于提高計量精確度。
50.如權利要求47的用途，用于提高計量閥的閥功能。
51.如權利要求47用途，用于提高藥用活性化合物的化學穩(wěn)定性。
52.如權利要求51所述的用途，用于提高藥用活性化合物的防水性。
全文摘要
棕櫚酸和硬脂酸的鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽適宜作為以氫氟鏈烷為基礎的藥用懸浮氣溶膠制劑的固體輔助試劑。它們尤其提高了懸浮穩(wěn)定性、計量閥的機械功能、劑量精確度和活性物質的化學穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/137GK1499958SQ02807382
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月11日 優(yōu)先權日2001年3月30日
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