專利名稱：一種阿片受體的部分激動拮抗劑新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到阿片受體的部分激動拮抗劑鹽酸丁丙諾啡中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸丁丙諾啡(Buprenorphine Hydrochloride)是阿片受體的部分激動拮抗劑， 具有作用時間長、劑量小和成癮性可能極低的特點，用于解除手術(shù)后疼痛、慢性癌痛、燒傷 疼痛、脈管炎肢痛和內(nèi)臟痛等中等和劇烈疼痛。同時，可用于阿片類成癮者的脫毒治療，是 一個有前途的鎮(zhèn)痛和戒毒藥。 鹽酸丁丙諾啡，化學(xué)名為n-環(huán)丙甲基-7a d-(s)-卜羥基-L2，2-三甲基丙 基)-6，14_內(nèi)橋乙基_6，7，8，14-四氫去甲奧列巴文鹽酸鹽。 原合成工藝是以化合物n-氰基-7 a (1- (S) -1-羥基-1 ， 2， 2-三甲基丙基)-3-甲 氧基-6，14-內(nèi)橋乙基-6，7，8，14-四氫東罌粟堿(I)經(jīng)水解、縮合、還原反應(yīng)形成n-環(huán)丙 甲基，最后進(jìn)行去甲基化反應(yīng)形成6位羥基并成鹽共5步得到鹽酸丁丙諾啡?？偸章蕿?10.5%。該工藝反應(yīng)周期長，收率較低。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種適于工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸丁丙諾啡的簡 便制備方法。 本發(fā)明的制備方案如下 將化合物(I)的n-甲基和e位的o-甲基同時脫去甲基，制得的水解產(chǎn)物n-去甲 基-7a (1-(5)-1-羥基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-內(nèi)橋乙基_6， 7， 8， 14-四氫東罌粟堿 (II)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，制得丁丙諾啡，成鹽即得產(chǎn)品。新工藝的成功，把原合成工藝中水解、 縮合、還原和去甲基化四步反應(yīng)縮短為水解、烷基化兩步反應(yīng)。 在裝有攪拌、冷凝器、溫度計的四口瓶中，加入化合物(I)，無機(jī)堿及有機(jī)溶媒。攪 拌，加熱到190°C _2201:反應(yīng)至完全得到中間體(II)。傾倒入冰水中與環(huán)丙溴甲烷反應(yīng)，用 力攪拌，加入鹽酸，中和至pH2，冷卻。過濾，干燥。得鹽酸丁丙諾啡粗品，收率60%。
目前新工藝和原合成工藝相比，在提高收率、簡化操作、節(jié)省反應(yīng)周期方面有很大 的改進(jìn)，適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但不限制本發(fā)明。 實施例一加入化合物(1)25g，氫氧化鉀150g，一縮二乙二醇350ml，加熱至 20(TC，反應(yīng)1. 5小時。處理后得到固體。 實施例二加入化合物(1)30g，氫氧化鉀300g，一縮二乙二醇400ml，加熱至 21(TC，反應(yīng)2.0小時。處理后得到固體。收率40%。 實施例三加入化合物(1)50g，氫氧化鉀325g，一縮二乙二醇550ml，加熱至200°C-21(TC，反應(yīng)2. 0小時。處理后得到固體。收率60%。
權(quán)利要求
鹽酸丁丙諾啡中間體N-去甲基-7α(1-(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-內(nèi)橋乙基-6，7，8，14-四氫東罌粟堿(II)新的制備方法，其特征在于包括如下步驟將化合物N-氰基-7α(1-(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-內(nèi)橋乙基-6，7，8，14-四氫東罌粟堿(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在堿性條件下同時脫去甲基，制得的水解產(chǎn)物中間體(II)。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種阿片受體的部分激動拮抗劑，特別是鹽酸丁丙諾啡中間體的新的制備方法，將N-氰基-7α(1-(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基丙基)-3-甲氧基-6，14-內(nèi)橋乙基-6，7，8，14-四氫東罌粟堿(I)的17位的N-甲基和6位的O-甲基在堿性條件下同時脫去甲基，制得的中間體N-去甲基-7α(1-(S)-1-羥基-1，2，2-三甲基丙基)-6，14-內(nèi)橋乙基-6，7，8，14-四氫東罌粟堿(II)。
文檔編號C07D489/12GK101768162SQ20091006762
公開日2010年7月7日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者崔景柏 申請人:天津市德固特科技發(fā)展有限公司;崔景柏