本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種多取代異吲哚啉的制備方法。
背景技術(shù)：
異吲哚啉衍生物是一種重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于自然界中。它具有多樣的生物活性及特殊的化學(xué)性質(zhì)，可以作為許多天然產(chǎn)物和藥物的活性結(jié)構(gòu)單元，在有機(jī)合成、醫(yī)藥和化工領(lǐng)域具有重要的研究?jī)r(jià)值和應(yīng)用前景。
因此，發(fā)展新的簡(jiǎn)單高效的合成方法制備異吲哚啉衍生物具有重要意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于上述的分析，本發(fā)明旨在提供一種多取代異吲哚啉的制備方法，通過(guò)一步合成了異吲哚啉骨架，具有較大的有機(jī)合成價(jià)值及應(yīng)用發(fā)展前景。
本發(fā)明的目的主要是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種多取代異吲哚啉的制備方法，包括如下步驟：
在催化劑、路易斯酸和鋅試劑存在的條件下，式ii所示酮與式iii所示亞胺經(jīng)c-h活化/c-n形成反應(yīng)，即得式i所示多取代異吲哚啉；
式i、式ii和式iii中，r1表示苯環(huán)上的單取代基或多取代基，為選自氫、取代或未取代的碳原子數(shù)為1～10的烷基、取代或未取代的碳原子數(shù)為1～10的烷氧基、芳基、鹵素或與苯環(huán)稠合得到的芳環(huán)的任意一種或多種；
r2為選自氫或碳原子數(shù)為1～10的烷基；
r3為選自芳基、雜芳基或苯環(huán)稠合得到的芳環(huán)中的任意一種；
r4為選自芳基或雜芳基取代的磺?；?。
本發(fā)明在催化劑、路易斯酸和鋅試劑存在的條件下一步實(shí)現(xiàn)多取代異吲哚啉的制備，操作流程簡(jiǎn)單，使用原料易得，反應(yīng)中只有副產(chǎn)物水生成，體現(xiàn)了較好的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好性，同時(shí)，本發(fā)明具有較廣的底物適用范圍、較好的官能團(tuán)容忍性以及較好的反應(yīng)產(chǎn)率。
進(jìn)一步的，r1為選自氫或甲基的任意一種；
r2為選自氫、甲基、亞乙基、亞丙基、異丙基、環(huán)丙基或環(huán)己基的任意一種；
r3為選自苯基、對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)溴苯基、間甲基苯基的任意一種；
r4為選自(2-噻吩基)磺酰基、對(duì)甲苯磺酰基的任意一種。
選用上述取代基團(tuán)，能夠以更高的反應(yīng)產(chǎn)率得到異吲哚啉衍生物。
進(jìn)一步的，所述催化劑為選自五羰基溴化錳和十羰基二錳中的至少一種。
進(jìn)一步的，所述路易斯酸為選自溴化鋅、氯化鋅、溴化銅和溴化亞鐵中的至少一種，其用料為式iii所示亞胺的摩爾量的100％～150％，當(dāng)亞胺用量增加或減少時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率均有所降低。
進(jìn)一步的，所述鋅試劑為甲基鋅試劑，其用料為式iii所示亞胺的摩爾量的150％～200％，當(dāng)亞胺用量增加或減少時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率均有所降低。
進(jìn)一步的，式ii所示酮與式iii所示亞胺的摩爾比為(1～8)：1，反應(yīng)產(chǎn)率隨酮與亞胺摩爾比的增加而增加直至達(dá)到平衡。
優(yōu)選地，式ii所示酮與式iii所示亞胺的摩爾比為4：1，此時(shí)，產(chǎn)率最高。
進(jìn)一步的，所述催化劑與式iii所示亞胺的摩爾比為1：(10～50)，反應(yīng)產(chǎn)率隨催化劑用量的增加而增加直至達(dá)到平衡。
優(yōu)選地，所述催化劑與式iii所示亞胺的摩爾比為1：10，此時(shí)，產(chǎn)率最高。
進(jìn)一步的，所述c-h活化/c-n形成反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷。
進(jìn)一步的，所述c-h活化/c-n形成反應(yīng)的體系中，式ii所示酮的摩爾濃度為0.05～2mol/l，反應(yīng)產(chǎn)率隨摩爾濃度的增大呈先升后降趨勢(shì)。
優(yōu)選地，式ii所示酮的摩爾濃度為0.1mol/l，此時(shí)，產(chǎn)率最高。
進(jìn)一步的，所述c-h活化/c-n形成反應(yīng)的溫度范圍為60～120℃，時(shí)間范圍為2～12h。
1-烯基異吲哚啉的生成產(chǎn)率隨溫度的升高和時(shí)間的延長(zhǎng)呈先升后降趨勢(shì)，1-甲基取代異吲哚啉的生成產(chǎn)率隨溫度的升高和時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸升高直至不變。
優(yōu)選地，所述c-h活化/c-n形成反應(yīng)在60℃的條件下反應(yīng)2h或在100℃的條件下反應(yīng)10h。此時(shí)，產(chǎn)率最高。
本發(fā)明有益效果如下：
1)本發(fā)明利用酮、亞胺在錳催化劑、路易斯酸和鋅試劑的存在下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多取代異吲哚啉的合成；
2)異吲哚啉在天然產(chǎn)物和活性藥物中有著非常廣泛的應(yīng)用，本發(fā)明新的合成策略具有重要意義；
3)本發(fā)明一步合成了異吲哚啉骨架，底物適用性較廣，官能團(tuán)容忍性較好，具有較大的有機(jī)合成價(jià)值及應(yīng)用發(fā)展前景。
具體實(shí)施方式
下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法。
下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
實(shí)施例1
1-亞甲基-3-苯基-2-(2-噻吩磺?；?異吲哚啉(式i-a)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基鋅(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反應(yīng)2h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-a)233mg，產(chǎn)率66％。
目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.50-7.42(m,3h),7.31-7.19(m,7h),6.99-6.93(m,2h),6.12(s,1h),5.44(d,j＝1.6hz,1h),5.19(d,j＝1.6hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):143.9,140.8,140.5,138.1,133.8,132.7,132.3,129.9,128.7,128.4,128.2,127.4,127.1,123.5,120.6,89.4,70.6；hrms(esi):calculatedforc19h16o2ns2+([m+h]+):354.06170,found:354.06133，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例2
1-亞甲基-3-苯基-5-甲基-2-(2-噻吩磺?；?異吲哚啉(式i-b)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、4-甲基苯乙酮(式ii-b)(2mmol,268mg)和甲基鋅(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反應(yīng)2h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-b)228mg，產(chǎn)率62％。
目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.48(dd,j1＝5.2hz,j2＝1.2hz,1h),7.44(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),7.37(d,j＝8.0hz,1h),7.32-7.25(m,5h),7.09(d,j＝8.0hz,1h),6.98-6.95(m,1h),6.78(s,1h),6.07(s,1h),5.39(d,j＝1.6hz,1h),5.12(d,j＝1.6hz,1h),2.25(s,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):144.0,141.0,140.7,140.2,138.2,132.7,132.2,131.3,129.5,128.8,128.2,127.5,127.1,123.7,120.4,88.6,70.5,21.6；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07718，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例3
1-亞乙基-3-苯基-2-(2-噻吩磺?；?異吲哚啉(式i-c)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯丙酮(式ii-c)(2mmol,268mg)和甲基鋅(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反應(yīng)2h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-c)154mg，產(chǎn)率42％。
目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.62(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝3.2hz,1h),7.41(d,j＝4.4hz,1h),7.30-7.22(m,6h),7.17(t,j＝7.6hz,1h),7.03(d,j＝7.6hz,1h),6.92(t,j＝4.8hz,1h),6.29(q,j＝7.6hz,1h),6.10(s,1h),2.13(d,j＝7.6hz,3h)；13cnmr(100mhzcdcl3):141.4,137.9,137.7,134.2,132.5,132.2,128.8,128.6,128.1,128.1,127.3,126.9,124.0,123.5,110.3,69.5,13.3；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07725，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例4
1-亞甲基-2-(噻吩-2-磺酰基)-3-(4-甲基苯基)異吲哚啉(式i-d)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-甲基苯基)亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-b)(0.5mmol，132.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基鋅(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反應(yīng)2h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-d)195mg，產(chǎn)率53％。
目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：1hnmr(500mhz,cdcl3):7.49-7.45(m,3h),7.29-7.20(m,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),6.99-6.95(m,2h),6.09(s,1h),5.43(s,1h),5.18(s,1h),2.32(s,3h)；13cnmr(125mhzcdcl3):143.9,140.7,138.2,138.0,138.0,133.8,132.7,132.3,129.8,129.4,128.3,127.4,127.1,123.5,120.6,89.4,70.5,21.3；hrms(esi):calculatedforc20h18o2ns2+([m+h]+):368.07735,found:368.07729，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例5
1-亞甲基-3-苯基-2-對(duì)甲苯磺?；愡胚徇?式i-e)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)-4-甲基苯磺酰胺(式iii-c)(0.5mmol，129.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯乙酮(式ii-a)(2mmol,240mg)和甲基鋅(0.75mmol,1.2mintoluene,0.625ml)，在60℃反應(yīng)2h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝50/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-e)235mg，產(chǎn)率65％。
目標(biāo)產(chǎn)物的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.56(d,j＝8.4hz,2h),7.45(d,j＝7.2hz,1h),7.30-7.17(m,7h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),6.17(s,1h),5.33(s,1h),5.06(d,j＝1.6hz,1h),2.32(s,3h)；13cnmr(100mhzcdcl3):144.2,143.9,141.2,140.7,135.8,134.0,129.7,129.5,128.7,128.3,128.1,127.5,127.5,123.4,120.5,88.1,70.4,21.6；hrms(esi):calculatedforc22h19o2nnas+([m+na]+):384.10287,found:384.10236,結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例6
1-異丙基-1-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺?；?異吲哚啉(式i-f)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯基異丙基酮(式ii-d)(2mmol,296mg)和甲基鋅(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反應(yīng)10h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-f)210mg，產(chǎn)率53％，非對(duì)映異構(gòu)體的比例為9：1。
主要非對(duì)映體的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.32-7.15(m,9h),6.88(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),6.76(d,j＝7.6hz,1h),6.72-6.68(m,1h),6.00(s,1h),3.02-2.94(m,1h),1.94(s,3h),1.33(d,j＝7.2hz,3h),0.92(d,j＝6.8hz,3h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):143.7,143.3,140.4,139.7,132.3,131.1,130.0,128.2(overlap),128.0,127.9,126.4,123.8,122.5,79.7,69.0,36.6,28.0,19.6,18.9；hrms(esi):calculatedforc22h23o2nnas2+([m+na]+):420.10624,found:420.10586，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例7
1-環(huán)己基-1-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺?；?異吲哚啉(式i-g)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-苯亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-a)(0.5mmol，125.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯基環(huán)己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基鋅(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反應(yīng)10h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-g)284mg，產(chǎn)率65％，非對(duì)映異構(gòu)體的比例為7.6：1。
主要非對(duì)映體的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):7.30-7.14(m,9h),6.86(dd,j1＝3.6hz,j2＝1.2hz,1h),6.75(d,j＝7.6hz,1h),6.69(t,j＝4.4hz,1h),6.03(s,1h),2.55-2.48(m,1h),2.18(d,j＝12.0hz,1h),1.92-1.85(m,5h),1.68-1.64(m,2h),1.54(dq,j1＝12.0hz,j2＝3.2hz,1h),1.38-1.27(m,1h),1.21-1.08(m,2h),0.82(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h)；13cnmr(100mhz,cdcl3):144.0,143.9,140.3,139.5,132.2,131.0,130.2,128.2,128.2,127.9,127.8,126.3,123.8,122.7,79.6,68.9,46.6,29.3,28.9,27.9,27.4,26.5；hrms(esi):calculatedforc25h27o2nnas2+([m+na]+):460.13754,found:460.13663，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例8
1-環(huán)己基-1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(噻吩-2-磺酰基)異吲哚啉(式i-h)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-甲氧基苯基)亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-d)(0.5mmol，140.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯基環(huán)己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基鋅(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反應(yīng)10h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-h)266mg，產(chǎn)率57％，非對(duì)映異構(gòu)體的比例為5.8：1。
主要非對(duì)映體的表征如下：1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.31(dd,j1＝4.8hz,j2＝1.2hz,1h),7.28-7.23(m,2h),7.21-7.14(m,3h),6.91(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.2hz,1h),6.77-6.71(m,4h),6.01(s,1h),3.79(s,3h),2.54-2.46(m,1h),2.16(d,j＝12.0hz,1h),1.90(s,3h),1.90-1.80(m,2h),1.67-1.61(m,2h),1.52(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h),1.37-1.25(m,1h),1.21-1.02(m,2h),0.78(dq,j1＝12.4hz,j2＝3.2hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)：159.6,144.2,143.8,139.6,132.4,132.0,131.5,131.0,127.8,127.7,126.3,123.8,122.6,113.5,79.3,68.4,55.4,46.5,29.3,28.8,28.0,27.3,27.0,26.4；hrms(esi):calculatedforc26h29o3nnas2+([m+na]+):490.14811,found:490.14749，結(jié)構(gòu)正確。
實(shí)施例9
1-環(huán)己基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-2-(噻吩-2-磺?；?異吲哚啉(式i-i)
向25mlschlenk瓶中，在n2的保護(hù)下，依次加入五羰基溴化錳(0.05mmol，13.8mg)、溴化鋅(0.5mmol,112.5mg)、(n-(4-氟苯基)亞甲基)噻吩-2-磺酰胺(式iii-e)(0.5mmol，129.5mg)、溶劑二氯甲烷(5ml)、苯基環(huán)己基酮(式ii-e)(2mmol,376mg)和甲基鋅(1mmol,1.2mintoluene,0.833ml)，在100℃反應(yīng)10h后加水(2ml)淬滅，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉開(kāi)燥、過(guò)濾、旋干。經(jīng)柱層析色譜分離(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯＝30/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式i-i)209mg，產(chǎn)率46％，非對(duì)映異構(gòu)體的比例為9.8：1。
主要非對(duì)映體的表征如下：1hnmr(500mhz,cdcl3)：7.3(dd,j1＝5.0hz,j2＝1.0hz,1h),7.31-7.24(m,4h),7.18(dt,j1＝7.5hz,j2＝1.5hz,1h),6.97(dd,j1＝4.0hz,j2＝1.5hz,1h),6.90(t,j＝8.5hz,2h),6.77-6.72(m,2h),6.02(s,1h),2.50(m,1h),2.17(m,1h),1.90(s,3h),1.90-1.81(m,2h),1.68-1.64(m,2h),1.53(dq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h),1.32(tq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h),1.24-1.05(m,2h),0.81(dq,j1＝12.5hz,j2＝3.5hz,1h)；13cnmr(125mhz,cdcl3)：162.7(d,1jc-f＝245.6hz),144.0,143.8,139.2,136.3(d,4jc-f＝3.4hz),132.2,131.9(d,3jc-f＝8.3hz),131.3,128.1,127.9,126.3,123.7,122.8,115.1(d,2jc-f＝21.3hz),79.7,68.1,46.6,29.4,28.8,27.9,27.3,26.5,26.5；hrms(esi):calculatedforc25h27o2nfs2+([m+h]+):456.14618,found:456.14593，結(jié)構(gòu)正確。
綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種多取代異吲哚啉的制備方法，利用酮、亞胺在催化劑、路易斯酸和鋅試劑存在的條件下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了多取代異吲哚啉的合成。
以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。