作為PDE4抑制劑的新型2,5?取代的嘧啶類的制作方法

已知某些嘧啶化合物適合用于抑制特定磷酸二酯酶(縮寫為PDE)。WO95/01338A1描述了例如某些PDE抑制劑可用于治療炎性呼吸道疾病、皮膚病和其它增生性、炎性和過敏性皮膚疾病。磷酸二酯酶是一組涵蓋11個基因家族(PDE1-11)的酶，其不同尤其在于其對cAMP和cGMP的親合力。第二信使cAMP在許多炎性過程中發(fā)揮重要作用和PDE4在控制炎癥過程的細胞中強烈表達的發(fā)現(xiàn)(尤其參見Schudt,C.等人(1995).PDEisoenzymesastargetsforanti-asthmadrugs.EuropeanRespiratoryJournal8,1179-1183)已導(dǎo)致開發(fā)具有抗炎作用的PDE4抑制劑。一種此類具有抗炎作用的PDE4抑制劑是例如羅氟司特(roflumilast)(以商品名Daxas?已知)，其被批準(zhǔn)為用于治療COPD(慢性阻塞性肺病)的藥劑。然而已知羅氟司特具有相當(dāng)多不合意(不利的)副作用，例如惡心、腹瀉和頭痛，其副作用限制人類中的劑量。不僅用羅氟司特、而且用其它PDE4抑制劑觀察到人類中的不合意的副作用，使得此類藥劑的治療范圍(治療窗口)相對狹窄。因此，提供具有較不嚴(yán)重副作用或沒有不利副作用和更好的治療窗口的PDE4抑制劑會是合意的。磷酸二酯酶4(PDE4)是cAMP-特異性的且涵蓋4種不同的亞型(PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D)。如下所述，正在努力發(fā)現(xiàn)亞型-選擇性的PDE4抑制劑，尤其是具有較不嚴(yán)重副作用或沒有不利副作用、使得顯著增加這些化合物的治療范圍的PDE4B-選擇性抑制劑。已知PDE4D的抑制與不合意的不利副作用(如腹瀉、嘔吐和惡心)的發(fā)生相關(guān)(參考Mori,F.等人(2010).ThehumanareapostremaandothernucleirelatedtotheemeticreflexexpresscAMPphosphodiesterases4Band4D.JournalofChemicalNeuroanatomy40,36-42;Press,N.J.;BannerK.H(2009).PDE4inhibitors–Areviewofthecurrentfield.ProgressinMedicinalChemistry47,37-74;Robichaud,A.等人(2002).Deletionofphosphodiesterase4Dinmiceshortensα2-adrenoceptor-mediatedanesthesia,abehavioralcorrelateofemesis.TheJournalofClinicalInvestigation110,1045-52;或Lee等人,(2007).DynamicregulationofCFTRbycompetitiveinteractionsofmolecularadaptors.JournalofBiologicalChemistry282,10414-10422);或Giembycz,M.A.(2002).4Dornot4D–theemetogenicbasisofPDE4inhibitorsuncoveredTrendsinPharmacologicalSciences23,548)?；谠撝R，本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)優(yōu)選PDE4B-選擇性的化合物(即，發(fā)現(xiàn)以特定量的活性成分抑制PDE4B亞型、但不會或僅輕微抑制PDE4D亞型的活性化合物)。此類PDE4B選擇性的優(yōu)點，如前所提及，在于各種副作用不發(fā)生或僅小程度上發(fā)生，因此可以獲得所述藥學(xué)活性成分的更大治療范圍。藥學(xué)活性成分和藥劑的治療范圍分別描述其治療劑量和會導(dǎo)致毒性或不合意作用的劑量之間的差距。治療范圍越大，此類毒性或不合意作用的發(fā)生就越罕見或越不可能，因此藥學(xué)活性成分和藥劑分別更安全且更加可接受。治療范圍經(jīng)常也稱為治療窗口或治療指數(shù)。這些名稱在本申請中同義使用。本發(fā)明人現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)2,5-取代的嘧啶類化合物，其展現(xiàn)期望的抑制和額外PDE4B-選擇性特性。其因此特別適合用于治療其中PDE4酶、特別是PDE4B酶的抑制有利的疾病和病況。因此，在第一個方面，本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的2,5-取代的嘧啶類化合物其中A、B、C各自彼此獨立地代表N或CH；優(yōu)選地A、B、C各自代表CH；R1代表(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、SOx-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2；優(yōu)選地R1代表甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、環(huán)丙基、CF3、CONH2、SOCH3或SO2CH3；更優(yōu)選地R1代表甲基、環(huán)丙基、CF3、CONH2、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；最優(yōu)選地R1代表環(huán)丙基、1-羥基乙基、2-羥基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3；x是0、1或2；優(yōu)選地x是1或2；G是任選地被至少一個取代基Y取代的苯基或含有至少一個氧、硫或氮原子的5-或6-元雜芳基，而存在于所述雜芳基中的氮原子可以被R4取代；優(yōu)選地G代表任選地被至少一個取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基；更優(yōu)選地G代表如本文給出的基團G1至G45之一；R4是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；優(yōu)選地R4代表氫或甲基；Y彼此獨立地是鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基（thioalkyl）、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、OCO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、OCO-NH(C1-C6)-烷基、OCO-N((C1-C6)-烷基)2、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、NH-CO-(C1-C6)烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；優(yōu)選地Y彼此獨立地是鹵素、CN、OH、NH2、N((C1-C4)-烷基)2、CONH2、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環(huán)烷基；更優(yōu)選地Y彼此獨立地是F、Cl、CN、OH、NH2、N(CH3)2、CONH2、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、環(huán)烷基；R2和R3彼此獨立地代表氫或任選地取代的(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-亞烷基-CO2H、(C1-C6)-亞烷基-CO2(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CONH2、(C1-C6)-亞烷基-CONH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-CON((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環(huán)烷基、基團L1V、基團L2W或R2和R3與其所連接的氮原子一起形成任選地被至少一個取代基XQ取代的3-至12-元單或雙環(huán)的可以額外含有至少一個氧、硫或另外的氮原子的雜脂族殘基Q，而這些一個或多個額外氮原子被R5取代；XQ彼此獨立地代表=O(羰基)、鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；優(yōu)選地XQ彼此獨立地代表羰基(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3?SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、環(huán)丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更優(yōu)選地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；R5是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基；優(yōu)選地R5是氫、甲基或乙基；優(yōu)選地R2和R3彼此獨立地代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亞烷基、(C1-C4)-亞烷基-CO2H、(C1-C4)-亞烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CONH2、(C1-C4)-亞烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C4)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環(huán)烷基、基團L1V、基團L2W，或者R2和R3與其所連接的氮原子一起形成如本文給出的基團Q1至Q27之一；更優(yōu)選地R2和R3彼此獨立地代表H、CH3、CH2-環(huán)丙基、2-羥基丙基、羥基乙基、2-甲氧基乙基、1-羥基甲基環(huán)丙基、2-羥基-2-甲基丙基、CH2CO2H、CH2CONH2、CH2CO2CH3、L1V1、L1V2、L1V7、L1V12，或者R2和R3與其所連接的氮原子一起形成如本文給出的基團Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；L1是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C6)-亞烷基基團，其與酰胺氮連接；優(yōu)選地L1是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C4)-亞烷基；更優(yōu)選地L1是鍵或亞甲基或亞乙基基團；V是任選地被至少一個取代基Xv取代的3-至12-元(優(yōu)選地3-至8-元)單或雙環(huán)的脂族或雜脂族殘基，而如果一個或多個氮原子存在于所述單或雙環(huán)的雜脂族殘基中，則這些氮原子的至少一個被R6取代；XV彼此獨立地代表=O(羰基)、鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)-亞烷基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、(C1-C6)-亞烷基-NH(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-N((C1-C6)-烷基)2、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO-O(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-O(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SOOH、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；優(yōu)選地XV彼此獨立地代表羰基(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、SCH3、SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、環(huán)丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H和OCFH2；更優(yōu)選地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3?OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)；R6是氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-鹵代烷基、CO-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基；優(yōu)選地R6是氫、甲基或乙基；L2是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C6)-亞烷基基團，其與酰胺氮連接；優(yōu)選地L2是鍵或支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C4)-亞烷基；更優(yōu)選地L2是鍵或亞甲基或亞乙基基團；W是任選地被至少一個取代基Z取代的苯基或者含有至少一個氧、硫或氮原子的5或6元雜芳基；W優(yōu)選地代表任選地被至少一個取代基Z取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基；且Z彼此獨立地代表鹵素、OH、CN、SH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、-NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-嗎啉基、NH-CHO、NH-CO(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO(C1-C6)-烷基、NH-CO2(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO2(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH2、NH-CO-NH(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH2、N(C1-C6)-烷基-CO-NH(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-SO2-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基、CHO、CO(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、CO-NH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、S-(C1-C6)-烷基、SO(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2H、SO2OH、SO2NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N((C1-C6)-烷基)2、C(=N)-NH、NHC(=N)-NH2、-N=C=O、-S-CN，其中前述烷基鏈可以被至少一個以下取代基取代：OH、CN、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)-烷氧基、CO2H、CO2(C1-C6)-烷基或-NH2；優(yōu)選地Z彼此獨立地代表鹵素、羰基(=O)、F、Cl、CN、NH2、OH、SH、CH3、CH2CH3、OCH3?OCH2CH3、SCH3?SCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、環(huán)丙基、N(CH3)2、CH2NH(CH3)、CF3、CHF2、CH2F、SCF3、SCF2H、SCFH2、OCF3、OCF2H、OCFH2，更優(yōu)選地代表(=O)、NH2、OH、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH2CH3、CH2OCH3、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CN、CH2CH2CN、N(CH3)2、CH2NH(CH3)。此外，在本發(fā)明的上下文中，以下組群(基團或殘基)和指數(shù)是優(yōu)選的：G優(yōu)選地代表任選地被至少一個取代基Y取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基，或代表以下基團G1至G45之一其中以星號(*)標(biāo)記的位點指示與嘧啶環(huán)的位置4的結(jié)合位點，且其中R4和Y如上所定義且u是0、1、2、3或4(優(yōu)選地u是0或1)；G更優(yōu)選地代表以下基團G1、G2、G3、G4、G5、G12、G13、G16或G17之一。R2和R3優(yōu)選地且彼此獨立地代表氫、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基(C1-C4)-亞烷基、(C1-C4)-亞烷基-CO2H、(C1-C4)-亞烷基-CO2(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CONH2、(C1-C4)-亞烷基-CONH(C1-C2)-烷基、(C1-C4)-亞烷基-CON((C1-C2)-烷基)2、(C1-C4)-亞烷基-(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C4)-羥基烷基-(C3-C6)-亞環(huán)烷基、基團L1V、基團L2W，或如果R2和R3與其所連接的氮原子一起形成任選地被至少一個取代基XQ取代的3-至12-元單或雙環(huán)的可以額外含有至少一個氧、硫或另外的氮原子的雜脂族殘基Q，而這些一個或多個額外氮原子被R5取代，則以下基團Q1至Q27是優(yōu)選的；更優(yōu)選地Q代表以下基團Q6、Q10、Q17、Q18、Q19、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25之一；甚至更優(yōu)選地代表基團Q6、Q10、Q17、Q20、Q21、Q22、Q24和Q25；最優(yōu)選地Q代表代表Q17。而用星號(*)標(biāo)記的氮原子與羰基碳原子結(jié)合；且其中R5和XQ如本文所定義且m是0、1、2、3或4(優(yōu)選地m是0、1或2)。如果R2和R3中的一個或兩者代表基團L1V(其中L1是支鏈或直鏈任選地取代的(C1-C6)-或(C1-C4)-亞烷基基團)，則V優(yōu)選地代表以下基團V1至V40之一；更優(yōu)選地代表基團V1、V2、V3、V4、V6、V7、V8、V11、V12、V14、V18、V19、V20、V21、V22、V24、V27、V28、V29、V30、V31、V34、V37、V40之一。其中用星號(*)標(biāo)記的位點指示與L1的結(jié)合位點；且其中R6和XV如本文所定義且n是0、1、2、3或4(優(yōu)選地n是0、1或2)。如果R2和R3中的一個或兩者代表基團L1V(其中L1是鍵)，則V優(yōu)選地選自前述基團V1、V2、V4、V5、V7、V9、V10、V12、V13、V15至V17、V23、V25、V26、V31至V36、V38之一，優(yōu)選地V1、V2、V4、V7、V9、V12、V13、V34、V38；甚至更優(yōu)選地V1、V2、V7或V12。式(I)化合物是優(yōu)選的，其為如本文給出所定義的，且其中A、B和C各自代表CH；或A、B或C之一代表N，而其它組群代表CH。根據(jù)本發(fā)明，具有如下文給出的下式之一的化合物是優(yōu)選的：在一個實施方案中，本發(fā)明涉及具有式(I-A)、(I-B)和(I-C)之一的化合物，其中R1代表甲基、CF3、CONH2、環(huán)丙基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙-2-基、SOCH3、SO2CH3且其中所有其它基團和指數(shù)如通式(I)化合物的上下文中所定義。術(shù)語“生理上可接受的鹽”在本發(fā)明的意義上優(yōu)選地包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種生理上可接受的酸或堿的鹽。至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種生理上可接受的酸或一種生理上可接受的堿的生理上可接受的鹽在本發(fā)明的意義上優(yōu)選地是指至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物分別與至少一種無機或有機酸或與至少一種無機或有機堿的鹽，其為生理上可接受的，特別是當(dāng)用于人類和/或其它哺乳動物中時。術(shù)語“生理上可接受的溶劑合物”在本發(fā)明的意義上優(yōu)選地包括根據(jù)本發(fā)明的一種化合物和/或至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理上可接受的鹽與不同分子當(dāng)量的一種溶劑或多種溶劑的加合物。在本發(fā)明的上下文中，且除非本文另有指明，術(shù)語“鹵素”優(yōu)選代表基團F、Cl、Br和I，特別是基團F和Cl。除非另有指明，術(shù)語“(C1-C6)-烷基”被理解為意指由1至6個烴原子組成的支鏈或非支鏈的烷基基團。(C1-C6)-烷基基團的實例為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基。優(yōu)選為(C1-C4)-烷基基團，特別優(yōu)選為(C1-C3)-烷基基團，特別是甲基、乙基、正丙基或異丙基。除非另有規(guī)定，丙基、丁基、戊基和己基的定義涵蓋單獨基團的所有可能的異構(gòu)體形式。除非另有指明，鹵代烷基基團被理解為烷基基團，其中至少一個氫被交換為鹵素原子，優(yōu)選為氟、氯、溴，特別優(yōu)選為氟。鹵代烷基基團可以是支鏈或非支鏈的，且任選地單或多取代的。優(yōu)選的鹵代烷基基團為CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2CF3。優(yōu)選為(C1-C6)鹵代烷基基團，其中特別優(yōu)選為(C1-C4)鹵代烷基基團，最特別優(yōu)選為(C1-C3)鹵代烷基基團，特別是CHF2、CH2F、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2和CH2CF3。除非另有指明，鹵代烷氧基基團被理解為烷氧基基團，其中至少一個氫被交換為鹵素原子，優(yōu)選為氟、氯、溴，特別優(yōu)選為氟。鹵代烷氧基基團可以是支鏈或非支鏈的，且任選地單或多取代的。優(yōu)選的鹵代烷氧基基團為OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。優(yōu)選為(C1-C6)鹵代烷氧基基團，特別優(yōu)選為(C1-C4)鹵代烷氧基基團，最特別優(yōu)選為(C1-C3)鹵代烷氧基基團，特別是OCHF2、OCH2F、OCF3、OCH2-CFH2、OCH2-CF2H、OCH2CF3。除非另有指明，羥基烷基基團被理解為烷基基團，其中至少一個氫被交換為羥基。羥基烷基基團可以是支鏈或非支鏈的，且任選地單或多取代的。優(yōu)選為(C1-C6)-羥基烷基基團，特別優(yōu)選為(C1-C4)-羥基烷基基團，最特別優(yōu)選為(C1-C3)-羥基烷基基團，特別是CH2-OH、CH2-CH2-OH和CH2-CH2-CH2-OH。除非另有指明，氰基烷基基團被理解為烷基基團，其中至少一個氫被交換為氰基。氰基烷基基團可以是支鏈或非支鏈的，且任選地單或多取代的。優(yōu)選為(C1-C6)-氰基烷基基團，特別優(yōu)選為(C1-C4)-氰基烷基基團，最特別優(yōu)選為(C1-C3)-氰基烷基基團，特別是CH2-CN、CH2-CH2-CN和CH2-CH2-CH2-CN。在本發(fā)明的上下文中，表述“(C1-C6)-亞烷基”或“(C1-C4)-亞烷基”包括非環(huán)狀飽和烴基團，其分別具有1、2、3、4、5或6個碳原子或1、2、3或4個碳原子，其可以是支鏈或非支鏈的，且未取代或被相同或不同的取代基取代一次或數(shù)次，例如2、3、4或5次，其將對應(yīng)基團連接至主結(jié)構(gòu)。此類亞烷基可以優(yōu)選地選自：-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)3-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-CH2-、-C(CH2CH2CH3)CH2-、-CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-和-CH2-(CH2)4-CH2-。亞烷基可以特別優(yōu)選地選自：-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-。除非另有指明，術(shù)語“(C2-C6)-烯基”被理解為意指支鏈或非支鏈的不飽和烴基基團，其由2至6個烴原子組成且具有至少一個雙鍵。(C2-C6)-烯基的實例為乙烯基(ethenyl)(也稱為乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基、丙-2-烯基(也稱為烯丙基(allyl))、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、戊-1-烯基和己-1-烯基。名稱(C2-C6)-烯基包括所有可能的異構(gòu)體，即結(jié)構(gòu)異構(gòu)體(構(gòu)造異構(gòu)體)和立體異構(gòu)體((Z)和(E)異構(gòu)體)。除非另有指明，術(shù)語“(C2-C6)-炔基”被理解為意指支鏈或非支鏈的不飽和烴基基團，其由2至6個烴原子組成且具有至少一個三鍵。(C2-C6)-炔基的實例為乙炔基。除非另有指明、術(shù)語“3-至12-元環(huán)狀脂族環(huán)”被理解為意指環(huán)狀脂族烴，其含有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個碳原子，其中烴類在每種情況下可以是飽和或不飽和的(但非芳族的)、未取代或單或多取代的。所述殘基可以是單或雙環(huán)的。脂環(huán)族殘基可以經(jīng)由脂環(huán)族殘基的任何期望和可能的環(huán)成員結(jié)合至各上位(superordinate)一般結(jié)構(gòu)。(C3-C12)脂環(huán)族殘基另外可以是單或多橋接的，例如在金剛烷基、雙環(huán)[2.2.1]庚基或雙環(huán)[2.2.2]辛基的情況下。優(yōu)選的(C3-C12)脂環(huán)族殘基選自：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、金剛烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、。優(yōu)選為(C3-C8)-單或雙環(huán)脂族殘基，其選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。特別優(yōu)選為(C3-C6)-脂環(huán)族殘基諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基，特別是環(huán)丙基。除非另有指明，術(shù)語“3-至12-元雜脂族殘基”被理解為意指雜脂環(huán)族的飽和或不飽和(但非芳族)殘基，其具有3至12個，即3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個環(huán)成員，其中在每種情況下至少一個，如果適當(dāng)，還為2或3個碳原子被雜原子或雜原子基團替代，所述雜原子或雜原子基團各自彼此獨立地選自O(shè)、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH和N(C1-C6)-烷基(諸如N(CH3))，其中環(huán)成員可以是未取代或單或多取代的。所述殘基可以是單或雙環(huán)的。除非另有指明，術(shù)語“5-或6-元雜芳基”被理解為代表5-或6-元環(huán)狀芳族殘基，其含有至少1個，如果適當(dāng)，還為2、3、4或5個雜原子，其中雜原子優(yōu)選各自彼此獨立地選自基團S、N和O，而硫原子可以氧化形式(如SO或SO2基團)存在，且所述雜芳基殘基可以是未取代或單或多取代的；例如被2、3、4或5個取代基取代，其中所述取代基可以是相同或不同的且可以在雜芳基的任何期望和可能的位置。如果沒有另外指定，與上位一般結(jié)構(gòu)的結(jié)合可以經(jīng)由雜芳基殘基的任何期望和可能的環(huán)成員來進行。雜芳基可以與作為碳環(huán)或雜環(huán)的4-、5-、6-或7-元環(huán)稠合，其中雜環(huán)的雜原子各自優(yōu)選彼此獨立地選自基團S、N和O，且其中所述稠合的環(huán)可以是飽和、部分不飽和或芳族的，且可以是未取代或單或多取代的；例如被2、3、4或5個取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同且在任何期望和可能的位置。此類雜芳基基團的實例為苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并-噻吩基、苯并-噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基(呋喃基)、咪唑基、咪唑并-噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、吲哚基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基(噻吩基)、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基。關(guān)于非芳族基團諸如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“亞烷基”、“脂環(huán)族”、“雜脂環(huán)族”、“碳環(huán)”、“雜環(huán)基”、“環(huán)烷基”和”雜環(huán)基”，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“取代”被理解為意指氫基團被選自以下的取代基替代：=O、OH、CN、鹵素、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-亞烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-亞烷基、(C3-C8)-雜環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果基團被多于1個取代基(例如被2、3、4或5個取代基)取代，這些取代基可以在不同或相同原子(例如在CF3或CH2CF3的情況下)或不同位置(如在CH(Cl)-CH=CH-CHCl2的情況下)上存在。被多于1個取代基取代可以包括相同或不同的取代基，例如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2的情況下。優(yōu)選地，所述取代基可以選自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。關(guān)于芳族基團諸如“苯基”和“雜芳基”，在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“取代”被理解為意指氫基團被選自以下的取代基替代：OH、鹵素、CN、SH、硝基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-羥基烷基、(C1-C6)-氰基烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷基、(C1-C6)-鹵代烷硫基、(C1-C6)-鹵代烷氧基、(C1-C6)-亞烷基-S-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C3)-亞烷基、(C3-C8)-雜環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH-C(O)NH2、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-O-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CONH2、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2OH、NH-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2NH2、NH-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、NH-S(O)2N((C1-C6)-烷基)2、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2OH、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2O(C1-C6)-烷基、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2NH2、NH((C1-C6)-亞烷基)-S(O)2NH(C1-C6)-烷基、CO2H、CO(C1-C6)-烷基、CO-O(C1-C6)-烷基、O-CO(C1-C6)-烷基、O-CO-O(C1-C6)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-CO-NH(C1-C6)-烷基、O-CO-N((C1-C6)-烷基)2、O-S(O)2-(C1-C6)-烷基、O-S(O)2OH、O-S(O)2-(C1-C6)-烷氧基、O-S(O)2NH2、O-S(O)2-NH(C1-C6)-烷基、O-S(O)2-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C6)-烷基、S(O)2(C1-C6)-烷基、S(O)2OH、S(O)2O(C1-C6)-烷基、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6)-烷基和S(O)2N((C1-C6)-烷基)2。如果基團被多于1個取代基(例如被2、3、4或5個取代基)取代，這些取代基可以是相同或不同的。優(yōu)選地，所述取代基可以選自：F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OH、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-羥基烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環(huán)烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、NH-CO-(C1-C4)-烷基、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-N((C1-C6)-烷基)2、NH-S(O)2(C1-C4)-烷基、CONH2、CO-NH(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2、S(O)(C1-C4)-烷基和S(O)2(C1-C4)-烷基。由于其優(yōu)異的藥學(xué)活性，根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物適合用于治療多種PDE4酶的抑制有利的疾病或病況。此類病況和疾病尤其為：-關(guān)節(jié)的炎性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎；-皮膚的炎性疾病，特別是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔癬；-眼睛的炎性疾病，特別是葡萄膜炎；-胃腸疾病和不適，特別是消化器官的炎性疾病，首先是克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，和膽囊和膽管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎癥；-內(nèi)部器官的炎性疾病，特別是SLE(全身性紅斑狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎；-增生性疾病，特別是良性前列腺增生；-與呼吸道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥和/或梗塞相關(guān)的呼吸道或肺部疾病，特別是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、過敏性和非過敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、囊性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、肺水腫、支氣管擴張、肺炎；-纖維化譜(fibroticspectrum)的疾病，特別是肝臟纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮癥；-癌癥，特別是造血系統(tǒng)癌癥，特別是B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，特別是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；-代謝疾病，特別是2型糖尿病，代謝綜合征，肥胖/肥胖癥，脂肪肝疾病(非酒精誘發(fā))和心血管疾病，特別是動脈硬化，PAH(肺動脈高血壓)；-心理病癥，特別是精神分裂癥，抑郁癥，特別是雙相抑郁癥或躁郁癥，癡呆，記憶喪失，廣泛性焦慮癥(GAD)；和-外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是帕金森氏病，多發(fā)性硬化癥，阿爾茨海默氏病，中風(fēng)，ALS(肌萎縮側(cè)索硬化癥)。根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物的優(yōu)點之一在于其為選擇性PDE4B抑制劑。該選擇性的優(yōu)點在于以下事實：PDE4D酶例如不被抑制或僅部分抑制，因此使用此類選擇性PDE4B抑制劑導(dǎo)致無副作用或顯著降低的副作用。不合意的副作用為例如嘔吐(emesis)和惡心，特別是不舒服(indisposition)、嘔吐(vomiting)和疾病(sickness)。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療范圍因此是有利的。在本發(fā)明的第二個方面，本發(fā)明因此還提供藥物組合物(藥劑)，其含有至少一種根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物。在本發(fā)明的第三個方面，本發(fā)明因此還提供根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物，其用于治療可以通過抑制PDE4酶、特別是PDE4B酶來治療的病況或疾病。在本發(fā)明的第四個方面，本發(fā)明因此還提供根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物，其用于治療關(guān)節(jié)的炎性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎；和/或皮膚的炎性疾病，特別是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔癬；和/或眼睛的炎性疾病，特別是葡萄膜炎；胃腸疾病和不適，特別是消化器官的炎性疾病，首先是克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，和膽囊和膽管、假息肉和幼年息肉的急性和慢性炎癥；內(nèi)部器官的炎性疾病，特別是SLE(全身性紅斑狼瘡)，包括狼瘡性腎炎、慢性前列腺炎、間質(zhì)性膀胱炎；和/或增生性疾病，特別是良性前列腺增生；與呼吸道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥和/或梗塞相關(guān)的呼吸道或肺部疾病，特別是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、過敏性和非過敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、囊性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、肺水腫、支氣管擴張、肺炎；纖維化譜的疾病，特別是肝臟纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮癥；癌癥，特別是造血系統(tǒng)癌癥，特別是B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤，特別是CLL和CML(慢性淋巴和慢性骨髓性白血病)，ALL和AML(急性淋巴和急性骨髓性白血病)，和神經(jīng)膠質(zhì)瘤；代謝疾病，特別是2型糖尿病，代謝綜合征，肥胖/肥胖癥，脂肪肝疾病(非酒精誘發(fā))和心血管疾病，特別是動脈硬化，PAH(肺動脈高血壓)；心理病癥，特別是精神分裂癥，抑郁癥，特別是雙相抑郁癥或躁郁癥，癡呆，記憶喪失，廣泛性焦慮癥(GAD)；和/或外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，特別是帕金森氏病，多發(fā)性硬化癥，阿爾茨海默氏病，中風(fēng)，ALS(肌萎縮側(cè)索硬化癥)。在本發(fā)明的第四個方面的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明因此提供根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物，其用于治療關(guān)節(jié)的炎性疾病(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎(Bechterew氏病)、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎)、皮膚的炎性疾病(特別是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、扁平苔癬)或眼睛的炎性疾病(特別是葡萄膜炎)；與呼吸道的粘液產(chǎn)生增加、炎癥和/或梗塞相關(guān)的呼吸道或肺部疾病，特別是COPD(慢性阻塞性肺病)、慢性支氣管炎、哮喘、肺纖維化、過敏性和非過敏性鼻炎、阻塞性睡眠呼吸暫停、囊性纖維化、慢性鼻竇炎、肺氣腫、咳嗽、肺泡炎、ARDS(急性呼吸窘迫綜合征)、肺水腫、支氣管擴張、肺炎；代謝疾病，特別是2型糖尿病，代謝綜合征，肥胖/肥胖癥，脂肪肝疾病(非酒精誘發(fā))和/或心血管疾病，特別是動脈硬化，PAH(肺動脈高血壓)。在本發(fā)明的另一個方面，本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物用于治療根據(jù)本發(fā)明第四個方面的疾病或病況的用途。在本發(fā)明的又另一個方面，本發(fā)明還提供用于治療人類中的根據(jù)本發(fā)明第四個方面的疾病或病況的方法，其特征在于給藥治療有效量的至少一種根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物。待給藥至人或患者的活性成分的量變化且取決于患者的重量、年齡和醫(yī)療史以及給藥類型、適應(yīng)癥和疾病嚴(yán)重程度。通常給藥0.01至500mg/kg、特別是0.05至50mg/kg、優(yōu)選0.1至25mg/kg體重的至少一種根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物。本發(fā)明第一個方面的所有實施方案、特別是優(yōu)選實施方案，加上必要的變更適用于本發(fā)明的所有其它方面。根據(jù)本發(fā)明的藥劑、藥物和藥物組合物可以采用以下形式且作為以下給藥：液體、半固體或固體劑型，和例如注射溶液、滴劑、果汁（juice）、糖漿、噴霧劑、懸浮液、顆粒劑、片劑、丸劑、經(jīng)皮治療體系、膠囊、膏藥劑、栓劑、軟膏劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、乳劑或氣霧劑，且除了至少一種根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物以外，根據(jù)藥學(xué)形式且取決于給藥途徑，還含有藥學(xué)輔助物質(zhì)，例如載體材料、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、崩解劑、助滑添加劑、潤滑劑、調(diào)味劑和/或粘合劑。待使用的輔助物質(zhì)和其量的選擇取決于藥劑/藥物是否通過口服、皮下、腸胃外、靜脈內(nèi)、陰道、經(jīng)肺、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、肌內(nèi)、經(jīng)鼻、經(jīng)頰或直腸方式或局部(例如對于皮膚、粘膜和眼部的感染)給藥。以尤其片劑、錠劑、膠囊、顆粒劑、滴劑、果汁和糖漿的形式的制備物適合用于口服給藥；溶液、懸浮液、可容易重構(gòu)的用于吸入的粉末和噴霧適合用于腸胃外、局部和吸入給藥。以長效制劑、溶解形式或膏藥形式(任選地添加促進皮膚滲透的試劑)的根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物是用于經(jīng)皮給藥的合適制備物。適合用于直腸、經(jīng)粘膜、腸胃外、口服或經(jīng)皮給藥的制備的形式可以基于延遲釋放遞送根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥劑和藥物組合物的制備使用藥物配制的現(xiàn)有技術(shù)中公知的試劑、設(shè)備、方法和程序來進行，例如描述于例如"Remington'sPharmaceuticalSciences",編輯A.R.Gennaro,第17版,MackPublishingCompany,EastonPD(1985)，特別是第8部分，第76至93章。根據(jù)本發(fā)明的化合物可以此處所述的方式或相似方式來生產(chǎn)。除非特別指明，根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物可以根據(jù)有機化學(xué)領(lǐng)域中的通常知識或如此處所述的方式(參考下文的反應(yīng)方案)或類似地合成。本文所述的合成途徑中的反應(yīng)條件是技術(shù)人員已知的，且對于一些情況，例舉于本文的合成實施例中。如果未另外提供，在下面反應(yīng)方案中，所有取代基、化學(xué)組群和指數(shù)如此處通式(I)化合物的上下文中所定義，且Rx是(C1-C6)烷基，優(yōu)選地甲基和丁基，且Rc是離去基團，例如甲基、乙基、叔丁基或芐基。合成方法(01)反應(yīng)方案01：步驟(i)：將通式(II)化合物鹵化成通式(III)化合物。在步驟(i)中，經(jīng)由遵循本領(lǐng)域已知的方法(例如Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(23),6069)碘化通式(II)化合物(例如，6-溴-1H-吲唑)的雜環(huán)的位置三獲得通式(III)化合物。例如，通過在0℃至30℃之間的溫度下在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中在氫氧化鉀存在的情況下用碘處理通式(II)化合物。步驟(ii)：將通式(III)化合物硫甲基化（thiomethylation）以形成通式(IV)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合物在步驟(ii)中，將通式(III)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(IV)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合物，例如通過在升高的溫度下在溶劑如異丙醇中用碘化銅(I)、碳酸鉀、甲硫醇鈉和乙二醇處理。步驟(iii)：通式(IV)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合物的過渡金屬催化的羰基甲氧基化(carbomethoxylation)合成方法(01)的步驟(iii)是將通式(IV)的溴化合物羰基甲氧基化成相應(yīng)的通式(V)的甲酯。該類型的反應(yīng)的方法描述于文獻中(Moser,W.R.等人J.Am.Chem.Soc.1988,110,2816;Tercel,M.等人J.Med.Chem.2009,52,7258)。通常，在高壓釜中在甲醇和胺堿(如三乙胺)存在的情況下在鈀催化(其中所述催化劑例如從乙酸鈀(II)和1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(dppp)原位制備)下在升高的溫度下使溴化合物與一氧化碳氣體反應(yīng)。步驟(iv)：使5-溴-2-氯嘧啶與通式(V)化合物反應(yīng)合成方法(01)的步驟(iv)是使5-溴-2-氯嘧啶與通式(V)的3-(烷硫基)-1H-吲唑化合物反應(yīng)以形成通式(VI)化合物。該反應(yīng)根據(jù)在溶劑中和在堿存在的情況下的親核芳族取代的已知方法來進行。合適溶劑的實例為二氧雜環(huán)己烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亞砜。合適堿的實例為叔丁醇鉀、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、氫氧化鈉水溶液和碳酸鉀。該反應(yīng)可以在約50℃至約200℃的溫度下發(fā)生。該反應(yīng)優(yōu)選在100℃至150℃的范圍內(nèi)的溫度下發(fā)生?？梢允褂闷渌?,5-二-取代的嘧啶類化合物替代5-溴-2-氯嘧啶，其中兩個鹵素被合適的離去基團替代。通式(VI)化合物也可以通過使5-溴-2-氯嘧啶與通式(V)化合物在酸(例如鹽酸)存在的情況下、在溶劑如N,N-二甲基甲酰胺中或在鈀-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下反應(yīng)而獲得，如合成方法(01)的步驟(viii)中所述。步驟(v)：使式(VI)的酯轉(zhuǎn)化為式(VII)的羧酸合成方法(01)的該步驟(v)，即式(VI)化合物的酯裂開(酯水解)以形成通式(VII)化合物通過已知方法發(fā)生。酯裂開例如由P.G.M.Wuts,T.W.Greene在Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4版,2007,第538-616頁,Wiley-Interscience中描述。其可以水解進行，例如在有機溶劑(向其中添加不同比例的水)中的酸或堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)存在的情況下進行。其它常用的酯裂開方法涉及酸催化的叔丁基酯(Rc=叔丁基)的裂開，其通過通常已知的方法進行，例如使用二氯甲烷中的三氟乙酸或芐酯(如果Rc=芐基)的氫解。步驟(vi)：使胺與式(VII)的羧酸反應(yīng)以形成相應(yīng)的具有通式(VIII)的甲酰胺類在步驟(vi)中，伯胺或仲胺與通式(VII)化合物的偶聯(lián)根據(jù)由肽化學(xué)已知的方法(例如Tetrahedron2004,60,2447-2467)進行。合適的偶聯(lián)劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，且包括例如合適的溶劑(例如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中的碳二酰亞胺類(諸如1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽(EDC))或脲鎓鹽(uraniumsalts)(諸如(1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU))。步驟(vii)：將通式(VIII)的烷硫基化合物氧化成相應(yīng)的通式(IX)的亞砜合成方法(01)的該步驟(vii)包括使式(VIII)化合物與氧化劑在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下反應(yīng)。合適的氧化劑是例如在冷卻下或在室溫下特定時間段在溶劑如二氯甲烷中的間氯過氧苯甲酸。通過基于式(VIII)的起始材料的量選擇適當(dāng)量或當(dāng)量的氧化劑，可以控制氧化反應(yīng)，使得獲得式(IX)的亞砜或相應(yīng)的砜。步驟(viii)：使式(IX)化合物與化合物“G-M”在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下反應(yīng)以形成式(X)化合物化合物“G-M”中G具有關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的化合物所述的含義，且M定義如下：如果進行Suzuki偶聯(lián)，則M表示B(OH)2(硼酸)、B(ORa)2(硼酸酯，Ra代表(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為甲基)或任選(C1-C6)-烷基取代的1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷，頻哪醇硼酸酯)，且如果進行Stille偶聯(lián)，則M表示SnRb3(Rb代表(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為甲基和丁基；例如M=Sn(CH3)3(三甲基甲錫烷基)或SnBn3(三丁基甲錫烷基))。合成方法(01)的該步驟(viii)，即Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下的反應(yīng)，根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法(參考Tetrahedron2005,61,2245-67)進行。Suzuki偶聯(lián)可以例如在催化劑(諸如三(二亞芐基丙酮)?二鈀/三-叔丁基鏻四氟硼酸鹽、四(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡(luò)合物)和堿(例如碳酸銫或碳酸鉀)存在的情況下在溶劑或溶劑混合物(溶劑共混物)(例如THF、二氧雜環(huán)己烷或乙腈，有或無水)中進行。合成方法(02)反應(yīng)方案02：步驟(i)：將通式(VIII)化合物氧化成相應(yīng)的通式(XI)的亞砜合成方法(02)的該步驟(i)，即用氧化劑處理式(VIII)化合物以形成式(XI)的亞砜，例如在合成方法(01)的步驟(vii)中所述的條件下進行。步驟(ii)：在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下使式(XII)化合物與化合物“G-M”反應(yīng)以形成式(XII)化合物合成方法(02)的該步驟(ii)，即使式(XI)化合物與化合物G-M反應(yīng)為通式(XII)化合物，可以在如合成方法(01)的步驟(viii)中所述的Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下進行。合成方法(03)反應(yīng)方案03：步驟(i)：在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下使式(VIII)化合物與化合物G-M反應(yīng)以形成式(XIII)化合物合成方法(03)的該步驟(i)，即使式(VIII)化合物與化合物G-M反應(yīng)為通式(XIII)化合物，可以在如合成方法(01)的步驟(viii)中所述的Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下進行。步驟(ii)：將通式(XIII)的烷硫基化合物分別氧化成相應(yīng)的通式(X)和(XII)的亞砜或砜合成方法(03)的該步驟(ii)，即用氧化劑處理式(XIII)化合物以形成式(X)的亞砜或式(XII)的砜，例如在合成方法(01)的步驟(vii)所述的條件下進行。合成方法(04)反應(yīng)方案04：步驟(i)：將式(V)的酯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(XIV)的羧酸合成方法(04)的該步驟(i)，即式(V)化合物的酯裂開(酯水解)以形成通式(XIV)化合物，應(yīng)用例如合成方法(01)的步驟(v)中所述的方法進行。步驟(ii)：使胺與式(XIV)的羧酸反應(yīng)為通式(XV)的甲酰胺類合成方法(04)的步驟(ii)，即使胺與通式(XIV)的羧酸偶聯(lián)，在如例如合成方法(04)的步驟(vi)中所述的已知條件下進行。步驟(iii)：使5-溴-2-氯嘧啶與通式(XV)化合物反應(yīng)合成方法(04)的該步驟(iii)，即使5-溴-2-氯嘧啶與通式(XV)化合物反應(yīng)，可以使用合成方法(01)的步驟(iv)中所述的方法來進行。合成方法(05)反應(yīng)方案05：其中在上述反應(yīng)方案05中，“M”具有關(guān)于合成方法(01)中的化合物“G-M”所述的含義。步驟(i)：在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物合成方法(05)的該步驟(i)，即將式(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物，其中M表示B(OH)2(硼酸)、B(ORa)2(硼酸酯，Ra代表(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為甲基)或任選(C1-C6)-烷基取代的1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷，頻哪醇硼酸酯)可以在從文獻(參考JournalofOrganicChemistry1995,60,7508-7510;JournalofOrganicChemistry2000,65,164-168)已知的鈀催化的反應(yīng)條件下進行。合適的反應(yīng)條件包括例如使用溶劑如二氧雜環(huán)己烷或DMSO中的催化劑如[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)絡(luò)合物和乙酸鉀。式(VIII)化合物(其中溴取代基被三氟甲磺酸酯基（triflate）、磺酸酯基或其它鹵素基團（halide）如碘基團（iodode）替代)也可以用作該反應(yīng)中的合適底物?；蛘撸?VIII)化合物可以轉(zhuǎn)化為式(XVI)化合物，其中M表示SnRb3(Rb代表(C1-C6)-烷基，優(yōu)選為甲基和丁基；例如M=Sn(CH3)3(三甲基甲錫烷基)或SnBn3(三丁基甲錫烷基)。步驟(ii)：在Suzuki或Stille反應(yīng)的條件下使式(XVI)化合物與化合物G-Br反應(yīng)合成方法(05)的該步驟(ii)，即式(XVI)化合物與化合物G-Br的反應(yīng)，在如合成方法(01)的步驟(viii)中所述的Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下進行。所述反應(yīng)也可以用化合物G-Br(其中溴取代基“-Br”被三氟甲磺酸酯基、磺酸酯基或其它鹵素基團如碘基團或氯基團替代)進行。合成方法(06)反應(yīng)方案06：步驟(i)：在鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下使式(VI)化合物與化合物G-M反應(yīng)以形成式(XVII)化合物合成方法(06)的該步驟(i)，即式(VI)化合物與化合物G-M反應(yīng)為通式(XVII)化合物，可以在如合成方法(01)的步驟(viii)中所述的Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的條件下進行。步驟(ii)：將通式(XVII)化合物氧化為相應(yīng)的通式(XVIII)的亞砜合成方法(06)的該步驟(ii)，即用氧化劑處理式(XVII)化合物以形成式(XVIII)的亞砜，例如在合成方法(01)的步驟(vii)中所述的條件下進行。步驟(iii)：將式(XVIII)的酯轉(zhuǎn)化為式(XIX)的羧酸合成方法(06)的該步驟(iii)，即式(XVIII)化合物的酯裂開(酯水解)以形成通式(XIX)化合物，可以在合成方法(01)的步驟(v)中所述的方法下進行步驟(iv)：使胺與式(XIX)的羧酸反應(yīng)為通式(X)的甲酰胺類合成方法(06)的步驟(iv)，即使胺與通式(XIX)的羧酸偶聯(lián)，在如例如合成方法(01)的步驟(vi)中所述的已知條件下進行。合成方法(07)反應(yīng)方案07：G如本文所定義，且其中Rc是離去基團，諸如甲基、乙基、叔丁基或芐基。步驟(i)：在親核性芳族取代或如合成方法(01)的步驟(iv)中所述的鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的條件下使式(V)化合物與2-氯嘧啶反應(yīng)以形成式(XVII)化合物。合成方法(08)反應(yīng)方案08：在該反應(yīng)方案08中，Rd代表氫和(C1-C6)-烷基，且化合物G-M中的G和M具有前述含義。步驟(i)：使胺與式(XX)的羧酸(1H-吲哚-6-甲酸)反應(yīng)為通式(XXI)的甲酰胺類(1H-吲哚-6-甲酰胺)合成方法(08)步驟(i)，即使胺與通式(XX)的羧酸偶聯(lián)，在如例如合成方法(01)的步驟(vi)所述的已知條件下進行。步驟(ii)：從式(XXI)化合物制備式(XXII)的3-甲酰基-吲唑化合物合成方法(08)的該步驟(ii)，即將通式(XXI)化合物轉(zhuǎn)化為通式(XXII)的3-甲?；?吲唑化合物根據(jù)已知方法(Büchi,G.等人J.Am.Chem.Soc.1986,108,4115-4119;WO200102369第313ff頁)進行。因此，通式(XXI)化合物與亞硝酸的反應(yīng)導(dǎo)致形成3-甲?；?吲唑化合物(XXII)，所述亞硝酸在室溫下在溶劑(如水或二氧雜環(huán)己烷)中從亞硝酸鈉和鹽酸水溶液原位產(chǎn)生。步驟(iii)：將式(XXII)化合物轉(zhuǎn)化為通式(XXIII)化合物合成方法(08)的該步驟(iii)，即將式(XXII)的3-甲酰基-吲唑化合物轉(zhuǎn)化為通式(XXIII)化合物(其中Rd是氫)，在用于將醛還原為伯醇的標(biāo)準(zhǔn)條件下進行。合適的還原劑是溶劑如甲醇中的烷基硼氫化物例如硼氫化鈉或硼氫化鋰，其在0℃至30℃的范圍內(nèi)的溫度下。通式(XXIII)化合物(其中Rd為(C1-C6)-烷基)在Grignard反應(yīng)條件下使通式(XXII)化合物與烷基鎂鹵化物反應(yīng)而獲得。所述反應(yīng)通常在溶劑如二乙醚或THF中在優(yōu)選-70℃至0℃的范圍內(nèi)的溫度下進行。步驟(iv)：使5-溴-2-氯嘧啶與式(XXIII)化合物反應(yīng)合成方法(08)的該步驟(iv)，即5-溴-2-氯嘧啶與通式(XXIII)化合物反應(yīng)以形成通式(XXIV)化合物，分別通過合成方法(01)的步驟(iv)中所述的方法進行。步驟(v)：在鈀-催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件下使式(XXIV)化合物與化合物G-M反應(yīng)以形成式(XXV)化合物合成方法(08)的步驟(v)，即使化合物G-M與通式(XXIV)化合物反應(yīng)，在如合成方法(01)的步驟(viii)中所述的Stille或Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下進行。根據(jù)本發(fā)明第一個方面的化合物詳細說明在下表1中，但本發(fā)明不限制于此。表1：在實驗的描述中使用以下縮寫：min=分鐘；h=小時；d=天；calc.=計算值；eq.=當(dāng)量；f.=實測值；APCI=大氣壓力化學(xué)離子化；(AtaPhos)2PdCl2=雙(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化鈀(II)；CDI=羰基二咪唑；dba=二亞芐基丙酮；DMF=N,N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲亞砜；EDCxHCl=1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；ES-MS=電噴霧質(zhì)譜(ES-MS)；HATU=1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽；HOBt=1-羥基苯并三唑一水合物；MTBE=甲基-叔丁基醚；PdCl2(dppf)=[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物；Rt=保留時間；SFC=超臨界流體色譜法；TBTU=N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸鹽；tert=叔；TFA=2,2,2-三氟乙酸；THF=四氫呋喃；TLC=薄層色譜法；TOFMS=飛行時間質(zhì)譜儀。使用以下分析方法：方法1(LC-MS)柱：WatersXSelect(C18,50x2.1mm,3.5μ)；柱溫：35℃；流量：0.8ml/min洗脫液A：95%乙腈+5%水中的10mMNH4HCO3洗脫液B：水中的10mMNH4HCO3(pH=9.0)梯度：t=0min2%A,t=3.5min98%A,t=6min98%A檢測：DAD(220-320nm)；檢測：MSD(ESIpos/neg)質(zhì)量范圍：100–800梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)0.02.098.00.83.598.02.00.86.098.02.00.88.02.098.00.8方法2(LC-MS):柱：ZorbaxExtendC18(4.6x50mm,5μm)；儀器：ShimadzuProminence；流量：1.2mL/min；柱溫：25℃；進樣體積：2μL檢測：220和260nm；流動相A：水中的10mM乙酸銨；流動相B：乙腈梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)090101.21.570301.23.010901.24.010901.25.090101.2質(zhì)譜條件：儀器：來自AppliedBiosystem的API2000LC/MS/MS離子化技術(shù)：使用API源的ESI去簇電壓：10-70V，取決于化合物的離子化質(zhì)量范圍：100-800amu；掃描類型：Q1；極性：+Ve；離子源：Turbo噴霧；離子噴霧電壓：對于+Ve模式，+5500；質(zhì)量源溫度：200℃。方法3(LC-MS):柱：XBridgeC18(4.6x50mm,5.0μm)；儀器：ShimadzuProminence流量：1.2mL/min；柱溫：25℃；進樣體積：2μL檢測：220和260nm流動相A：水中的10mM乙酸銨；流動相B：乙腈梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)090101.21.570301.23.010901.24.010901.25.090101.2方法4：與方法2相同設(shè)置，唯一差異在于使用以下梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)090101.21.570301.23.010901.24.010901.26.090101.2方法5：柱：XBridgeC18(150mmx4.6mm,3.5μm)；柱溫：25℃流量：1.0mL/min進樣體積：2μl檢測：215和254nm流動相A：乙腈；流動相B：水中的10mM乙酸銨梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)05951.01.55951.0315851.0755451.0109551.0149551.01610001.0185951.0205951.0方法6:柱：XBridgeC18(150mmx4.6mm,5.0μm)；柱溫：25℃流量：1.0mL/min進樣體積：2μl檢測：215和254nm流動相A：乙腈；流動相B：水中的10mM乙酸銨梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)070301.0745551.0105951.0155951.01601001.01870301.02070301.0方法7:柱：XBridgeC18(150mmx4.6mm,5.0μm)；柱溫：25℃流量：1.2mL/min進樣體積：2μl檢測：215和254nm流動相A：水中的10mM乙酸銨B：乙腈；流動相梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)05951.21.25951.2355451.2570301.279551.2109551.21210001.2145951.2165951.2方法8:柱：XBridgeC18(150mmx4.6mm,3.5μm)；柱溫：25℃流量：1.2mL/min進樣體積：2μl檢測：215和254nm流動相A：水中的10mM乙酸銨B：乙腈；流動相梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)05951.2230701.2450501.279821.2139821.2145951.2方法9:柱：XBridgeShieldRP18(150mmx4.6mm,3.5μm)；柱溫：35℃流量：1.0mL/min進樣體積：2μl檢測：215和254nm流動相A：水中的10mM乙酸銨B：乙腈；流動相梯度：時間(min)%A%B流量(ml/min)05951.01.25951.0355451.0570301.079551.0109551.01210001.0145951.0165951.0質(zhì)譜條件:儀器：來自AppliedBiosystem的API2000LC/MS/MS；離子化技術(shù)：使用API源的ESI；去簇電壓：10-70V，取決于化合物的離子化；質(zhì)量范圍：100-800amu；掃描類型：Q1；極性：+Ve；離子源：Turbo噴霧；離子噴霧電壓：對于+Ve模式，+5500；質(zhì)量源溫度：200°。化合物編號1:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-甲基-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(1)向1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(4.85g,28.8mmol)于乙醇(50mL)中的溶液添加肼水合物(5.61mL,115mmol)并將混合物在回流溫度下加熱6小時。將該混合物蒸發(fā)至干燥。然后，添加乙二醇(24.12mL,433mmol)并將混合物在150℃下加熱96小時。冷卻至室溫后，將混合物用水(75mL)稀釋。形成固體，并將懸浮液攪拌30分鐘。過濾后，分離作為灰白色固體的吲唑類INT-1A(4.20g,26mmol,90%)。LCMS：[M+H]+的計算值：163，實測值：163。將5-溴-2-氯嘧啶(10.0g,51.7mmol)、2-氟苯基硼酸(7.23g,51.7mmol)和NaHCO3(6.51g,78mmol)的混合物溶解于DME(160mL)/水(40mL)中。將溶液用氬氣脫氣15分鐘。添加PdCl2(dppf)(2.13g,2.58mmol)并將混合物在90℃下加熱18小時。將反應(yīng)混合物過濾；用空氣鼓泡通過濾液并蒸發(fā)。通過快速色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的5%->25%乙酸乙酯，二氧化硅上涂覆的化合物)得到具有一些小雜質(zhì)的產(chǎn)物。用二乙醚研磨得到作為白色固體的最終化合物INT-1B(5.60g,26.8mmol,52%)。LCMS：[M+H]+的計算值：209，實測值：209。將吲唑類INT-1A(600mg,3.70mmol)、嘧啶類INT-1B(772mg,3.70mmol)、K2CO3(1.02g,7.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(113mg,0.93mmol)于DMSO(10mL)中的混合物在100℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，添加水(100mL)并將有機層用二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0->100%乙酸乙酯)得到作為微黃色固體的INT-1C(0.81g,2.42mmol,65%)。LCMS：[M+H]+的計算值：335，實測值：335。將三溴化硼(1.14mL,12.1mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液逐滴添加至吲唑類INT-1C(808mg,2.42mmol)于二氯甲烷(25mL)中的攪拌且溫?zé)?35℃)溶液。將反應(yīng)混合物在35℃下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用H2O淬滅并添加NaHCO3至pH~9，剩余固體。將固體過濾出，用二乙醚洗滌并在空氣流上干燥以提供作為灰白色固體的酚INT-1D(940mg)。LCMS：[M+H]+的計算值：321，實測值：321。其原樣使用。在-78℃下在10分鐘內(nèi)向二異丙胺(379μL,2.66mmol)于四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液中逐滴添加正-BuLi(2.5M，在己烷中，1.07mL,2.66mmol)，保持溫度低于-60℃。將所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘。然后逐滴添加粗醇INT-1D(940mg)于四氫呋喃(5mL)中的溶液。將所得溶液在-78℃下攪拌15分鐘。隨后，在5分鐘內(nèi)逐滴添加四氫呋喃(5mL)中的Tf2-苯胺(951mg,2.66mmol)，保持溫度低于-60℃。形成懸浮液。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?2小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(10mL)，添加二氯甲烷(10mL)并分離層。將有機層用H2O洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0->100%乙酸乙酯)得到化合物INT-1E(740mg,1.64mmol,68%，經(jīng)2個步驟)。LCMS：[M+H]+的計算值：453，實測值：453。在高壓釜中，將三氟甲磺酸酯INT-1E(620mg,1.37mmol)于二甲基甲酰胺(6mL)/甲醇(4mL)中的溶液用氬氣吹掃5分鐘。然后添加PdCl2(dppf)(224mg,0.27mmol)和三乙胺(411μL,2.95mmol)。應(yīng)用CO-氣氛(10巴)并將混合物在80℃下攪拌18小時。將溶液倒入H2O(100mL)中并用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->100%乙酸乙酯)得到作為白/黃色固體的酯INT-1F(382mg,1.05mmol,77%)。LCMS：[M+H]+的計算值：363，實測值：363。將三甲基鋁(甲苯中的2M,552μL,1.10mmol)的溶液在0℃下慢慢添加至甲酯INT-1F(200mg,0.55mmol)和嗎啉(48μL,0.55mmol)于甲苯(4mL)中的攪拌懸浮液。立即觀察到發(fā)泡和放熱。將反應(yīng)混合物在85℃下加熱4小時。通過在冰浴冷卻下小心添加鹽水(25mL)而淬滅混合物。添加乙酸乙酯并分離層。用乙酸乙酯(3x25mL)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->100%乙酸乙酯)得到作為微黃色泡沫的最終化合物1(143mg,0.34mmol,62%)。LCMS：[M+H]+的計算值：418，實測值：418。化合物編號2:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(2)在0℃下將三氟甲基三甲基硅烷(7.83mL,49.3mmol)逐滴添加至4-溴-2-氟苯甲醛(10.0g,49.3mmol)于干燥四氫呋喃(300mL)中的攪拌溶液，并將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。接下來，逐滴添加四正丁基氟化銨(四氫呋喃中的1.0M,4.93mL,4.93mmol)，將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂潦覝夭嚢?天。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮至較小體積。將殘余物分配于1MHCl水溶液(250mL)和乙酸乙酯(250mL)之間。將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->25%乙酸乙酯)得到作為無色油的醇INT-2A(10.7g,39.1mmol,79%)。GCMS：[M+H]+的計算值：272/274，實測值：272/274，觀察到單-溴同位素模式（pattern）。將戴斯-馬丁氧化劑(18.6g,44.0mmol)純凈地添加至醇INT-2A(10.0g,36.6mmol)于乙酸乙酯(200mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱1.5小時。冷卻至室溫后，將混合物在減壓下濃縮至較小體積(100mL)。將固體經(jīng)硅藻土過濾出并用乙酸乙酯(50mL)充分洗滌。將濾液用飽和NaHCO3水溶液(3x100mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到作為灰白色油的粗酮INT-2B(9.54g,35.2mmol,94%)。GCMS：[M+H]+的計算值：270/272，實測值：270/272，觀察到單-溴同位素模式。將肼水合物(20.0mL,412mmol)純凈地添加至酮INT-2B(9.5g,35.0mmol)于正丁醇(95.0mL)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(500mL)稀釋并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(150mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的5%->50%乙酸乙酯)得到作為灰白色固體的吲唑類INT-2C(5.21g,19.6mmol,56%)。GCMS：[M+H]+的計算值：264/266，實測值：264/266，觀察到單-溴同位素模式。在金屬高壓釜中將吲唑類INT-2C(2.50g,9.43mmol)和三乙胺(2.88mL,20.7mmol)于甲醇(50mL)和干燥二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中的溶液用CO-氣體徹底吹掃10分鐘。接下來，純凈地添加PdCl2(dppf)(1.16g,1.42mmol)并將反應(yīng)混合物再次用CO-氣體吹掃5分鐘。將高壓釜關(guān)閉并用CO-氣體在40巴下加壓。然后將高壓釜在70℃下在劇烈攪拌下加熱18小時。LCMS樣品顯示起始材料部分轉(zhuǎn)化為期望的產(chǎn)物。添加額外量的三乙胺(2.88mL,20.7mmol)和PdCl2(dppf)(1.16g,1.42mmol)。然后在40巴的CO-壓力下在70℃下繼續(xù)反應(yīng)2天。發(fā)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。將二氧化硅(~10g)添加至反應(yīng)混合物并將在減壓下小心地去除溶劑。將吸附的材料裝填，并在快速柱上純化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%乙酸乙酯)以得到作為灰白色固體的酯INT-2D(1.72g,7.04mmol,75%)。LCMS：[M+H]+的計算值：243，實測值：243。將K2CO3(2.89g,20.9mmol)和4-二甲基氨基吡啶(212mg,1.74mmol)純凈地添加至酯INT-2D(1.70g,6.96mmol)和氯嘧啶類INT-1B(1.45g,6.96mmol)于干燥二甲亞砜(25mL)中的攪拌溶液并將反應(yīng)混合物加熱至100℃，持續(xù)2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。將混合物分配于水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之間。將水相用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(3x75mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%乙酸乙酯)得到作為淡黃色固體的吲唑類INT-2E(2.18g,5.24mmol,75%)。LCMS：[M+H]+的計算值：417，實測值：417。在室溫下將三甲基鋁(甲苯中的2M,0.90mL,1.80mmol)緩慢地添加(氣體-形成！)至吲唑類INT-2E(0.30g,0.72mmol)和嗎啉(0.069mL,0.79mmol)于干燥甲苯(4.0mL)中的攪拌溶液。在氣體溢出平息后，將反應(yīng)小瓶關(guān)閉并在85℃下加熱2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并分配于飽和NaHCO3水溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)之間。將水相用乙酸乙酯(25mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過快速色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->50%乙酸乙酯)得到作為灰白色固體的最終化合物2(106mg,0.23mmol,31%)。LCMS：[M+H]+的計算值：472，實測值：472。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(d,J=1.2Hz,2H),8.88(s,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.81(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.52–7.40(m,2H),3.81–3.36(m,8H)?；衔锞幪?:1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3)在室溫下向化合物1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.0g,5.676mmol,1eq)于四氫呋喃/甲醇/H2O(1:1:1；10mL)中的攪拌溶液中添加LiOH(476mg,11.353mmol,2eq)，然后攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物用水(10mL)稀釋并用2NHCl酸化(pH~4-5)以得到固體沉淀物，過濾并干燥以得到作為灰白色固體的化合物2(900mg,~97%)。TLC系統(tǒng)：甲醇/二氯甲烷(1:9),Rf:0.1。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.36(s,1H),13.04(s,1H),8.24–8.08(m,2H),7.85(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,1.3Hz,1H)。向化合物3A(900mg,5.555mmol,1.0eq)于二甲基甲酰胺(30mL)中的攪拌溶液中添加1-羥基-7-氮雜苯并三唑(37mg,0.277mmol,0.05eq)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.1g,6.11mmol,1.1eq)，隨后添加嗎啉(0.6mL,6.666mmol,1.2eq)、四乙基銨(1.5mL,11.11mmol,2.0eq)，并在室溫下攪拌16小時。將RM用水(50mL)稀釋，用乙酸乙酯(2X50mL)萃取，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到作為無色液體的化合物INT-3B(1g，粗產(chǎn)物)?；衔?未經(jīng)純化即用于下一步驟。TLC系統(tǒng)：甲醇/二氯甲烷(1:9),Rf:0.4。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6):δ13.24(s,1H),8.13(s,1H),7.83(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.12(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),3.71–3.35(m,8H)。向化合物INT-3B(800mg,3.463mmol,1.0eq)于二甲基甲酰胺(10mL)中的攪拌溶液中添加KOH(672mg,12.01mmol,3.47eq)和碘(1.7g,6.92mmol,2.0eq)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時。然后將反應(yīng)混合物用海波(20mL)溶液淬滅，并用乙酸乙酯(2X20mL)萃取，用水(2X20mL)、鹽水溶液(20mL)洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到作為無色液體的化合物INT-3C(800mg，粗產(chǎn)物)，其未經(jīng)純化即用于下一步驟。TLC系統(tǒng)：甲醇/二氯甲烷(0.5:0.9)；Rf:0.4。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(s,1H),7.95(s,1H),7.58(s,1H),7.50(dd,8.4,1.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),3.60(s,8H)。向化合物INT-3C(800mg,2.240mmol,1.0eq)于二甲基甲酰胺(15mL)中的攪拌溶液中添加叔丁醇鉀(377mg,3.361mmol,1.5eq)和化合物INT-1B(605mg,2.913mmol,1.5eq)。將反應(yīng)混合物在120℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/H2O(20/20mL)稀釋，形成沉淀物，過濾并用乙酸乙酯洗滌以得到作為純灰白色固體的化合物INT-3D(800mg~73%，經(jīng)3個步驟)。TLC系統(tǒng)：乙酸乙酯/石油醚(7:3)；Rf:0.4。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,2H),8.76(s,1H),7.84–7.75(m,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47–7.38(m,3H),3.69-3.50(m,8H)。在室溫下在惰性氣氛下向化合物INT-3D(300mg,0.567mmol,1.0eq)于二甲基甲酰胺(5mL)中的攪拌溶液中添加Zn(CN)2(73mg,0.623mmol,1.1eq)和Pd(PPh3)4(327mg,0.283mmol,0.5eq)。將反應(yīng)混合物脫氣15分鐘，然后在120℃下用微波照射30分鐘。將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過制備型硅膠TLC純化，使用二氯甲烷中的2%丙酮作為洗脫液，以得到作為灰白色固體的化合物INT-3E(100mg,~42%)。TLC系統(tǒng)：甲醇/二氯甲烷(1:9),Rf:0.45。1HNMR:(300MHz,DMSO-d6):δ9.30(d,J=1.4Hz,2H),8.87(s,1H),8.14(d,J=8.3Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.67–7.55(m,2H),7.50–7.41(m,2H),3.69(s,8H)。在0℃下向化合物INT-3E(100mg,0.235mmol,1.0eq)于二甲亞砜(5mL)中的攪拌溶液中添加K2CO3(8mg,0.058mmol,0.25eq)和30%H2O2(0.04mL,0.042mmol,0.18eq)并在室溫下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋以得到固體沉淀物。將固體過濾并用石油醚(2mL)洗滌以得到作為白色固體的3(85mg,~82%)。TLC系統(tǒng)：乙酸乙酯/石油醚(1:1),Rf:0.2。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.25(s,2H),8.81(s,1H),8.39(d,J=8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.86–7.75(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.52–7.39(m,3H),3.69-3.53(m,8H)?；衔锞幪?:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(4)在室溫下在惰性氣氛下向化合物INT-3D(200mg,0.378mmol,1.0eq)于甲苯/H2O(5/1mL)中的攪拌溶液中添加K3PO4(320mg,1.51mmol,4.0eq)和Pd(PPh3)4(47mg,0.037mmol,0.1eq)。將反應(yīng)混合物脫氣15分鐘，然后在100℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠制備型TLC純化，使用二氯甲烷中的2%丙酮作為洗脫液，以得到作為白色固體的4(50mg,~30%)。TLC系統(tǒng)：甲醇/二氯甲烷(1:9),Rf:0.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.14(d,J=1.5Hz,2H),8.74(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.56–7.51(m,1H),7.48–7.34(m,3H),3.70-3.51(m,8H),2.53-2.47(m,1H),1.20–1.10(m,4H)?；衔锞幪?:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(5)分析方法1向6-溴-1H-吲唑(10g,50.8mmol)于干燥二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加I2(28.3g,112mmol)和KOH(6.83g,122mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯以及飽和NaCl水溶液和飽和Na2S2O3的1:1混合物之間。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮以得到作為固體的碘吲唑類INT-5A(15.0g,46.4mmol,92%)。LCMS：[M+H]+的計算值：323/325，實測值：323/325。在高壓釜中向碘-吲唑類INT-5A(11.3g,35.0mmol)、CuI(1.0g,2.25mmol)和K2CO3(9.67g,70.0mmol)于異丙醇(300mL)中的混合物中添加NaSMe(4.91g,70.0mmol)和乙二醇(3.9mL,70.0mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至110℃，持續(xù)18小時。添加水和乙酸乙酯。將混合物過濾通過硅藻土。分離層，并將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并在減壓下濃縮。用該殘余物重復(fù)上述程序。通過柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->60%乙酸乙酯)得到起始材料和產(chǎn)物(60%)以及起始材料(18%)的1:1混合物。對混合物重復(fù)上述程序并將產(chǎn)物通過柱色譜法純化(二氧化硅，庚烷中的0%->60%乙酸乙酯)以得到作為灰白色固體的吲唑類INT-5B(2.3g,9.46mmol,27%)。LCMS：[M+H]+的計算值：243/245，實測值：243/245。向吲唑類INT-5B(2.3g,9.46mmol)和嘧啶類INT-1B(1.97g,9.46mmol)于干燥二甲亞砜(30mL)中的溶液中添加K2CO3(3.92g,28.4mmol)并將混合物在100℃下加熱18小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加水和乙酸乙酯并分離層。將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮以得到作為固體的吲唑類INT-5C(3.65g,8.80mmol,93%)。LCMS：[M+H]+的計算值：415/417，實測值：415/417。在高壓釜中將吲唑類INT-5C(3.65g,8.80mmol)和三乙胺(2.95mL,21.2mmol)于干燥二甲基甲酰胺(160mL)/甲醇(80mL)的混合物中的溶液用氮氣徹底吹掃10分鐘。添加PdCl2(dppf)(1.06g,1.45mmol)，將高壓釜關(guān)閉并用CO-氣體加壓至33巴。將混合物在80℃下攪拌3天(38巴CO-壓力)。將混合物在減壓下濃縮至較小體積。將殘余物用乙酸乙酯稀釋并過濾通過硅藻土。將濾液用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->10%乙酸乙酯)得到甲酯INT-5D(2.43g,6.16mmol,70%)。LCMS：[M+H]+的計算值：395，實測值：395。向甲酯INT-5D(2.43g,6.16mmol)于四氫呋喃(80mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(1.03g,24.6mmol)于H2O(40mL)中的溶液并將反應(yīng)混合物加熱至50℃，持續(xù)2小時，隨后在室溫下持續(xù)18小時。將有機溶劑蒸發(fā)并將殘余物水溶液通過添加1NHCl水溶液酸化至pH~3。將水層用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機層經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到作為灰白色固體的羧酸INT-5E(2.26g,5.94mmol,96%)。LCMS：[M+H]+的計算值：381，實測值：381。向羧酸INT-5E(1.0g,2.63mmol)于干燥二甲基甲酰胺(40mL)中的懸浮液中添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(1.10g,2.89mmol)，隨后添加嗎啉(0.28mL,3.15mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.15mL,6.57mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水/鹽水(1/1)之間。分離層，并將水層用乙酸乙酯(2x)萃取。將合并的有機層用水(2x)和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->5%甲醇)得到作為白色泡沫的酰胺INT-5F(1.09g,2.43mmol,92%)。LCMS：[M+H]+的計算值：450，實測值：450。向吲唑類INT-5F(150mg,0.33mmol)于CHCl3(4mL)中的溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(70-75%,192mg,0.83mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物通過添加飽和Na2CO3水溶液(4mL)淬滅，將兩相混合物搖動并經(jīng)相分離器過濾。將有機層在真空中濃縮以得到作為白色固體的最終化合物5(117mg,0.24mmol,73%)。LCMS：[M+H]+的計算值：482，實測值：482。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J=1.1Hz,2H),8.86(s,1H),8.21(d,J=8.3Hz,1H),7.82(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.52–7.41(m,2H),3.83–3.64(m,4H),3.61–3.51(m,2H),3,56(s,3H),3.42–3.36(m,2H)?；衔锞幪?:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(6)分析方法1將吲唑類INT-5F(150mg,0.33mmol)于CHCl3(4mL)中的溶液冷卻至0℃。添加3-氯過氧苯甲酸(70-75%,92mg,0.40mmol)，并將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物通過添加飽和Na2CO3水溶液(4mL)淬滅，將兩相混合物搖動并經(jīng)相分離器過濾。將有機層在真空中濃縮。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->6%甲醇)，隨后是制備型-HPLC，得到作為白色固體的最終化合物6(100mg,0.22mmol,64%)。LCMS：[M+H]+的計算值：466，實測值：466。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(d,J=0.8Hz,2H),8.85(s,1H),8.33(d,J=8.3Hz,1H),7.80(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.62–7.51(m,2H),7.51–7.40(m,2H),3.77–3.64(m,4H),3.61–3.52(m,2H),3.44–3.35(m,2H),3.23(s,3H)?；衔锞幪?:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(7)分析方法1向羧酸INT-5E(1.25g,3.29mmol)于干燥二甲基甲酰胺(45mL)中的懸浮液添加1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(1.37g,3.61mmol)，隨后添加N-Boc-哌嗪(734mg,3.94mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.44mL,8.22mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配于二氯甲烷和水之間。分離層并將水層用二氯甲烷(2x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->3%甲醇)得到作為白色泡沫的酰胺INT-7A(1.54g,2.81mmol,85%)。LCMS：[M+H]+的計算值：549，實測值：549。向吲唑類INT-7A(500mg,0.91mmol)于CHCl3(14mL)中的溶液中添加m-CPBA(70-75%,524mg,2.28mmol)并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物通過添加飽和Na2CO3水溶液(4mL)來淬滅，將兩相混合物搖動并經(jīng)相分離器過濾。將有機層在真空中濃縮以得到作為白色固體的砜INT-7B(557mg,0.96mmol,‘105%’)。LCMS：[M+H]+的計算值：581，實測值：581。分析方法1向吲唑類INT-7B(527mg,0.91mmol)于二氧雜環(huán)己烷(15mL)中的懸浮液中添加HCl(二氧雜環(huán)己烷中的4M,2.39mL,9.58mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用NaHCO3水溶液淬滅。分離層并將水層用二氯甲烷(2x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->7%甲醇)得到作為白色固體的最終化合物7(232mg,0.48mmol,53%)。LCMS：[M+H]+的計算值：481，實測值：481。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J=1.1Hz,2H),8.82(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.82(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),7.53–7.38(m,2H),3.62(m,2H),3.56(s,3H),3.35-3.25(m,2H+NH),2.88–2.72(m,2H),2.72–2.57(m,2H)?；衔锞幪?:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮(8)分析方法1向吲唑類INT-7A(500mg,0.91mmol)于六氟-異丙醇(5mL)中的溶液中添加過氧化氫(水中的30%(w/w),0.11mL,1.09mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物分配于乙酸乙酯和水之間。分離層并將水層用乙酸乙酯萃取。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)以得到作為黃色油的亞砜INT-8A(513mg,0.91mmol,100%)。LCMS：[M+H]+的計算值：565，實測值：565。分析方法1向吲唑類INT-8A(500mg,0.91mmol)于二氧雜環(huán)己烷(15mL)/甲醇(2mL)中的溶液中添加HCl(二氧雜環(huán)己烷中的4M,2.21mL,8.86mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用NaHCO3水溶液淬滅。分離層并用二氯甲烷(2x)萃取水層。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->7%甲醇)得到作為白色固體的硫醚INT-8B(190mg,0.42mmol,47%)。LCMS：[M+H]+的計算值：449，實測值：449。分析方法1向吲唑類INT-8B(190mg,0.42mmol)于六氟-異丙醇(3mL)中的溶液中添加過氧化氫(水中的30%(w/w),0.052mL,0.51mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。通過柱色譜法純化(二氧化硅，二氯甲烷中的0%->7%甲醇)提供作為白色固體的最終化合物8(86mg,0.19mmol,43%)。LCMS：[M+H]+的計算值：465，實測值：465。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,2H),8.82(s,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),7.80(dt,J=8.0；1.5Hz,1H),7.64–7.54(m,1H),7.53–7.37(m,3H),3.77–3.52(m,2H),3.32–3.24(m,2H+NH),3.23(s,3H),2.90–2.73(m,2H),2.73–2.59(m,2H)?；衔锞幪?:(3-(甲基亞磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮9a)3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯向3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(2.2g,9.90mmol)于干燥DMSO(30mL)中的溶液中添加2-氯-5-苯基嘧啶(1.89g,9.90mmol)和碳酸鉀(4.10g,29.7mmol)并將混合物加熱至100℃，持續(xù)18小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用溫?zé)岬囊宜嵋阴ズ退♂尅７蛛x層并首先用溫?zé)岬囊宜嵋阴?、然后用二氯甲烷萃取水相。將合并的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。將二氯甲烷層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，與乙酸乙酯部分合并并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化[二氧化硅，含有0至3%甲醇的二氯甲烷]。黃色固體。收率：3.25g(理論值的87%)。LCMS：[M+H]+的計算值：377，實測值：377。9b)　3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸向甲酯9a)(3.25g,8.63mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加水(50mL)中的氫氧化鋰水合物(1.45g,34.5mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物通過添加1N鹽酸水溶液來酸化至pH~6，此時產(chǎn)物從溶液沉淀。將產(chǎn)物通過過濾收集并用甲苯反萃取(stripped)三次。白色固體。收率：2.98g(理論值的95%)。LCMS：[M+H]+的計算值：363，實測值：363。9c)4-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向羧酸9b)(1.95g,5.38mmol)于干燥DMF(80mL)中的懸浮液中添加HATU(2.25g,5.92mmol)，隨后添加N-Boc-哌嗪(1.20g,6.46mmol)和二異丙基乙胺(2.35mL,13.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后用二氯甲烷和水/鹽水(1/1)稀釋。分離層并用二氯甲烷(2x)萃取水層。將合并的有機層用水(2x)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。通過柱色譜法純化[硅膠，含有0至5%甲醇的二氯甲烷]。白色泡沫。收率：2.65g(理論值的93%)。LCMS：[M+H]+的計算值：531，實測值：531。9d)(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮將鹽酸溶液(二氧雜環(huán)己烷中的4M,4.71mL,18.9mmol)添加至溶解于二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的吲唑類9c)(1.0g,1.88mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在50℃下攪拌4小時。將混合物用碳酸氫鈉堿化并用二氯甲烷(3x)萃取。將合并的有機層用碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。白色固體。收率：865mg。LCMS：[M+H]+的計算值：431，實測值：431。9e)(3-(甲基亞磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮將過氧化氫(水中的30%w/v,0.25mL,2.39mmol)添加至硫醚9d)(860mg,1.99mmol)于六氟異丙醇(15mL)中的溶液并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時。然后將混合物在真空中濃縮并將粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化[硅膠，含有2至8%甲醇的二氯甲烷]。用二乙醚研磨，提供作為白色固體的產(chǎn)物。收率：416mg(理論值的46%)。LCMS：[M+H]+的計算值：447，實測值：447。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.36(s,2H),8.82(s,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),7.94-7.86(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.54-7.47(m,2H),3.64(bs,2H),3.31(bs,2H+NH),3.23(s,3H),2.83(bs,2H),2.69(bs,2H)?；衔锞幪?0:(3-(甲基磺酰基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(哌嗪-1-基)甲酮類似于對化合物編號7的最后兩個反應(yīng)步驟的程序從4-(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯獲得目標(biāo)化合物。白色固體。收率：616mg。LCMS：[M+H]+的計算值：463，實測值：463。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.40(s,2H),8.84(s,1H),8.20(d,J=8.3Hz,1H),7.94-7.90(m,2H),7.61-7.46(m,4H),3.68(bs,2H),3.56(s,3H),3.34(bs,2H+NH),2.89(bs,2H),2.75(bs,2H)?；衔锞幪?1:(3-(甲基亞磺?；?-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序9c)和9d)在兩個步驟中從3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸合成。用乙腈研磨，提供作為白色固體的最終產(chǎn)物。收率：139mg。LCMS：[M+H]+的計算值：448，實測值：448。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.36(s,2H),8.85(s,1H),8.32(d,J=8.3Hz,1H),7.91(d,J=7.2Hz,2H),7.59(t,J=7.5Hz,2H),7.56-7.46(m,2H),3.84-3.9(m,6H),3.49-3.37(m,2H),3.23(s,3H)?；衔锞幪?2:(3-(甲基磺?；?-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮向(3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(200mg,0.46mmol)于氯仿(5mL)中的溶液中添加間氯過氧苯甲酸(267mg,1.16mmol)，并將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌18小時。將混合物用碳酸氫鈉淬滅并用二氯甲烷萃取。將合并的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用溫?zé)岬囊宜嵋阴パ心ィ峁┳鳛榘咨腆w的目標(biāo)化合物。收率：154mg(理論值的71%)。LCMS：[M+H]+的計算值：464，實測值：464。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.41(s,2H),8.86(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=7.4Hz,2H),7.61(m,3H),7.53(t,J=7.3Hz,1H),3.82-3.48(m,6H),3.56(s,3H),3.46-3.36(m,2H)?；衔锞幪?3:((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)甲酮遵循化合物編號9的程序在三個步驟中從3-(甲硫基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯制備。微黃色固體。收率：460mg。LCMS[M+H]+的計算值：465，實測值：465。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.25(s,2H),8.92(d,J=3.3Hz,1H),8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.85-7.75(m,1H),7.67-7.52(m,2H),7.51-7.38(m,2H),3.75-3.39(m,4H),3.28-3.03(m,1H),3.22(s,3H),2.09-1.79(m,3H),1.73-1.56(m,1H)?；衔锞幪?4:(3-環(huán)丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)-甲酮14a)3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將氫氧化鉀(11g,19.69mmol,3.47eq)和碘(28.8g,11.35mmol,2.0eq)添加至1H-吲唑-6-甲酸甲酯(10g,5.68mmol,1.0eq)于DMF(100mL)中的攪拌溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物用硫代硫酸鈉水溶液(20%,20mL)淬滅。將沉淀固體過濾出，用水(20mL)洗滌并干燥。獲得作為白色固體的目標(biāo)化合物，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。收率：15g1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.86(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),3.90(s,3H)。14b)3-碘-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯將碳酸氫鈉(8.3g,99.33mmol,2.0eq)和二碳酸二-叔丁酯(16mL,74.50mmol,1.5eq)添加至3-碘-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(15g,49.66mmol,1.0eq)于THF(150mL)中的攪拌溶液并將混合物在60℃下攪拌2小時。將溶劑蒸餾出并將殘余物用水(40mL)稀釋。將沉淀物過濾出，用水(20mL)洗滌并干燥。分離的白色固體未經(jīng)純化即用于下一步驟中。收率：18g1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.71(s,1H),7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.4Hz,1H),3.93(s,3H),1.67(s,9H)。14c)3-環(huán)丙基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯在室溫下在氬氣氣氛下將磷酸鉀(10.5g,49.72mmol,4.0eq)、環(huán)丙基硼酸(2.1g,24.87mmol,2.0eq)和四(三苯基膦)鈀(0)(1.43g,1.24mmol,0.1eq)添加至3-碘-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(5.0g,12.43mmol,1.0eq)于甲苯/水(9:1；50mL)中的攪拌溶液。將混合物在100℃下攪拌16小時，然后用水(20mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。最后將剩余物通過硅膠柱色譜法純化[100-200目；含有5%乙酸乙酯的石油醚]。白色固體。收率：2.8g(理論值的71%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):8.68(s,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.25(s,9H),1.12-1.06(m,4H)。14d)3-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將二氯甲烷(20mL)中的3-環(huán)丙基-1H-吲唑-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(1.2g,3.79mmol,1.0eq)和TFA(0.12mL)在室溫下攪拌1小時。將揮發(fā)物蒸發(fā)，添加水(10mL)，并將pH值用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至~10-11。將混合物用二氯甲烷(2x20mL)萃取，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。黃色固體。收率：800mg(理論值的90%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):12.92(s,1H),8.06(s,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.75-7.52(m,1H),3.89(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.04-0.93(m,4H)。14e)3-環(huán)丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將叔丁醇鉀(147mg,1.32mmol,1.5eq)和2-氯-5-苯基嘧啶(167mg,0.88mmol,1.0eq)添加至產(chǎn)物14d)(190mg,0.88mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物在120℃下攪拌16小時，然后冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘余物通過柱色譜法純化[100-200目硅膠；含有20%乙酸乙酯的石油醚]。淡褐色固體。收率：150mg(理論值的46%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.34(s,1H),9.29(s,2H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.89(d,J=7.5Hz,2H),7.58-7.46(m,3H),3.95(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.16-1.14(s,4H)。14f)3-環(huán)丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸將THF/MeOH/水(1:1:1；6mL)中的產(chǎn)物14e)(100mg,0.270mmol,1eq)和氫氧化鋰(22mg,0.540mmol,2eq)在室溫下攪拌16小時。在真空中去除溶劑，并將殘余物用水(5mL)稀釋并用2N鹽酸溶液酸化(pH~4-5)。將沉淀固體過濾出并干燥。白色固體。收率：90mg(理論值的90%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):13.1(s,1H),9.31(s,1H),9.28(s,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.58-7.54(m,2H),7.49-7.46(m,1H),2.50-2.41(m,1H),1.15-1.14(m,4H)。14g)(3-環(huán)丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)-甲酮將1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2mg,0.012mmol,0.05eq)、EDCxHCl(50mg,0.261mmol,1.1eq)和嗎啉(0.025mL,0.286mmol,1.2eq)添加至產(chǎn)物14f)(85mg,0.238mmol,1.0eq)于DMF(5mL)中的攪拌溶液，并在室溫下繼續(xù)攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將剩余物通過制備型硅膠TLC純化，用乙酸乙酯/石油醚(7:3)作為洗脫液。白色固體。收率：65mg(理論值的60%)。熔融范圍：218-222℃。HPLC(方法5)：Rt=10.34min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=426.31HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.24(s,2H),8.74(s,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.58-7.54(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.39(d,J=8.2Hz,1H),3.60-3.50(m,8H),2.50-2.45(m,1H),1.15-1.14(m,4H)。化合物編號15:4-(3-環(huán)丙基-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-2-酮類似于14g)的程序從羧酸14f)(140mg,0.393mmol,1.0eq)和哌嗪-2-酮(60mg,0.589mmol,1.5eq)獲得。白色固體。收率：80mg(理論值的46%)。熔融范圍：175-179℃。HPLC(方法5)：Rt=9.04min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=438.91HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):δ9.24(s,2H),8.77(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,2H),7.58-7.54(m,2H),7.52-7.38(m,2H),4.16-3.81(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.29(s,2H),2.50-2.40(m,1H),1.15-1.14(m,4H)?；衔锞幪?6:4-(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)哌嗪-2-酮類似于化合物編號14的方案在三個步驟中從3-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶合成。白色固體。收率：100mg。熔融范圍：252-255℃。HPLC(方法5)：Rt=9.13min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=457.31HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.13(s,2H),8.77(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),7.80-7.69(m,1H),7.64-7.51(m,1H),7.47-7.36(m,3H),4.23-4.12(m,2H),3.57-3.54(m,2H),3.30(s,2H),2.50-2.40(m,1H),1.16-1.14(m,4H)。化合物編號17:4-(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮從3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(200mg,0.534mmol,1.0eq)和1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(120mM,0.801mmol,1.2eq)合成。白色固體。收率：130mg(理論值的52%)。熔融范圍：217-221℃。HPLC(方法5)：Rt=9.53min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=471.21HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.13(s,2H),8.78(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.46-7.31(m,3H),4.28-4.20(m,2H),3.70-3.61(m,2H),3.38(s,2H),2.88(s,3H),2.50-2.40(m,1H),1.16-1.14(m,4H)。化合物編號18:(3-(1-羥基乙基)-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮18a)(1H-吲哚-6-基)(嗎啉代)甲酮將1H-吲哚-6-甲酸(10.0g,62.1mmol)和CDI(11.07g,68.32mmol)于二氯甲烷(300mL)中的溶液回流30分鐘。將嗎啉(3.25mL)添加至反應(yīng)混合物并繼續(xù)加熱16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻并用1N鹽酸溶液(100mL)淬滅。將有機層分離，用1N氫氧化鈉溶液(100mL)和鹽水(100mL)洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下蒸發(fā)溶劑，提供作為白色固體的產(chǎn)物，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟中。收率：13.0g(理論值的91%)。HPLC-MS(方法3)：Rt=2.45min.；m/z[M+H]+=231.2(MW計算值230.26)。18b)6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲醛將濃鹽酸溶液(30mL)逐滴添加至(1H-吲哚-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮(9.0g,39.1mmol)和亞硝酸鈉(27.00g,391.3mmol)于水(720mL)中的混合物，直至達到2的pH值。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時，然后用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。將合并的有機層用水(100mL)和鹽水(100mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑并將剩余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；甲醇/二氯甲烷=3:97]。淺褐色固體。收率：6.0g(理論值的59%)。HPLC-MS(方法2)：Rt=2.16min.,m/z[M+H]+=260.0(MW計算值259.26)。18c)(3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在0℃下將甲基碘化鎂(二乙醚中的3M)(19.3mL,57.9mmol)添加至18b)下獲得的產(chǎn)物(5.0g,19.3mmol)于干燥THF(500mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅。將水相分離并用乙酸乙酯/乙醇=9:1(4x50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。最后將殘余物通過柱色譜法純化[100-200目二氧化硅，含有5-10%甲醇的二氯甲烷]。褐色固體。收率：3.0g(理論值的56%)。LC-MS(方法2)：Rt=1.83min.,m/z[M+H]+=276.3(MW計算值275.3)。18d)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮將DMSO(15mL)中的來自18c)的吲唑類(2.5g,9.09mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.75g,9.09mmol)和碳酸鉀(3.76g,27.27mmol)在70℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用冰水稀釋并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將合并的有機層用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在減壓下去除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；甲醇/二氯甲烷=3:97]。褐色固體。收率：1.5g(理論值的38%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.63min.,m/z[M+H]+=432.0/434.0(MW計算值432.27)。18e)(3-(1-羥基乙基)-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在氬氣氣氛下將碳酸鉀(190mg,1.38mmol)、Pd2(dba)3(42mg,0.046mmol)和三-叔丁基鏻四氟硼酸鹽(66mg,0.023mmol)添加至產(chǎn)物18d)(200g,0.46mmol)和3-甲基苯基硼酸(94mg,0.69mmol)于THF(6mL)和水(1.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在30-40℃下攪拌2小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)并將剩余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；甲醇/二氯甲烷=2:98]。白色固體。收率：46mg(理論值的23%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.04min.,m/z[M+H]+=444.3(MW計算值443.5)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.25(s,2H),8.75(s,1H),8.14(d,1H,J=8.4Hz),7.69(bs,1H),7.64(d,1H,J=8.0Hz),7.45(t,1H,J=8.0Hz),7.38(d,1H,J=8.0Hz),7.31-7.29(m,1H),5.69(d,1H,J=4.8Hz),5.25-5.22(m,1H),3.68-3.37(m,8H),2.42(s,3H)。1.63(3H,d,J=6.4Hz)。類似于程序18e)合成化合物編號19-21?；衔锞幪?9:(3-(1-羥基乙基)-1-(5-苯基嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：75mg(理論值的39%)。LC-MS(方法3)：Rt=2.78min.,m/z[M+H]+=430.2(MW計算值429.47)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.27(s,2H),8.76(s,1H),8.15(d,1H,J=8.0Hz),7.87(d,2H,J=8.0Hz),7.57(t,2H,J=7.6Hz),7.5-7.47(m,1H),7.38(d,1H,J=8.3Hz),5.69(d,1H,J=4.9Hz),5.25-5.22(m,1H),3.68-3.36(m,8H),1.63(d,3H,J=6.6Hz)?；衔锞幪?0:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：63mg(理論值的30%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.93min.,m/z[M+H]+=448.2(MW計算值447.46)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.16(s,2H),8.75(s,1H),8.15(d,1H,J=8.2Hz),7.77(t,1H,J=7.9Hz),7.57-7.52(m,1H),7.43-7.38(m,3H),5.71(d,1H,J=4.8Hz),5.26-5.22(m,1H),3.7-3.39(m,8H),1.63(d,3H,J=6.6Hz)?；衔锞幪?1:(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮通過制備型HPLC進行最后純化。白色固體。收率：60mg(理論值的27%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.96min.,m/z[M+H]+=478.3(MW計算值477.49)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.16(s,2H),8.75(s,1H),8.15(d,1H,J=8.1Hz),7.4-7.3(m,3H),7.08-7.06(m,1H),5.71(d,1H,J=4.8Hz),5.25-5.21(m,1H),3.84(s,3H),3.69-3.39(m,8H),1.63(d,3H,J=6.5Hz)?；衔锞幪?2:4-氟-3-(2-(3-(1-羥基乙基)-6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈在惰性氣氛下將碳酸鉀(191mg,1.38mmol)和(AtaPhos)2PdCl2(33mg,0.046mmol)添加至叔戊醇(8mL)和水(0.8mL)的共混物中的1d)的產(chǎn)物(200mg,0.46mmol)和5-氰基-2-氟苯基硼酸(152.3mg,0.92mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。在真空中去除溶劑，并將粗產(chǎn)物首先通過快速柱色譜法純化(硅膠；甲醇/二氯甲烷=2:98)且最后通過用二乙醚/二氯甲烷洗滌來純化。白色固體。收率：102mg(理論值的47%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.86min.,m/z[M+H]+=472.47(MW計算值473.1)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.21(s,2H),8.75(s,1H),8.37(dd,1H,J=1.6,7.2Hz),8.15(d,1H,J=8.4Hz),8.09-8.05(m,1H),7.69(t,1H,J=10.0Hz),7.4(d,1H,J=8.4Hz),5.72(d,1H,J=4.8Hz),5.26-5.22(m,1H),3.69-3.38(m,8H),1.63(d,3H,J=6.4Hz)。化合物編號23:(3-(甲基亞磺?；?-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮23a)3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯在惰性氣氛下將甲醇(100mL)中的6-溴-3-甲基硫烷基（sulfanyl）-1H-吲唑(2.5g,10.28mmol)和三乙胺(2.9mL,20.56mmol)置于高壓釜容器中。添加乙酸鈀(II)(0.69g,3.08mmol)和二苯基膦基丙烷(1.52g,3.7mmol)，并將高壓釜用一氧化碳加壓至50psi。將混合物在60℃下攪拌16小時，然后經(jīng)硅藻土過濾。將濾液蒸發(fā)并將剩余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；含有5%乙酸乙酯的己烷]。黃色固體。收率：1.35g(理論值的56%)。LC-MS(方法3)：Rt=2.97min.,m/z[M+H]+=223(MW計算值222.26)。23b)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將5-溴-2-氯-嘧啶(1.13g,5.85mmol)和碳酸鉀(2.42g,17.55mmol)添加至3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.3g,5.85mmol)于DMSO(20mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16小時，冷卻至環(huán)境溫度并用冰稀釋。過濾出沉淀固體，與甲苯(3x10mL)共蒸發(fā)并用戊烷洗滌。白色固體。收率：1.6g(理論值的72%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.66min.,m/z[M+H]+=379.1/381.1(MW計算值379.23)。23c)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-甲酸在0℃下將氫氧化鋰一水合物(0.88g,21.1mmol)添加至23b)的產(chǎn)物(1.6g,4.22mmol)于THF(50mL)和水(25mL)中的溶液并將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物在真空中濃縮并用飽和硫酸氫鈉溶液酸化。將沉淀物過濾出，并且在重復(fù)添加和蒸發(fā)甲苯(3x10mL)后，用乙醚洗滌。白色固體。收率：1.55g。LC-MS(方法2)：Rt=2.13min.,m/z[M+H]+=365.0/367.0(MW計算值365.21)。23d)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮將二異丙基乙胺(2.15mL,12.36mmol)、HATU(1.72g,4.53mmol)和嗎啉(0.39mL)添加至產(chǎn)物23c)(1.5g,4.12mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。再添加嗎啉(0.5mL,5.8mmol)和HATU(0.6g,2.2mmol)并在室溫下繼續(xù)攪拌4小時。將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液淬滅。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)和鹽水(30mL)洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空下去除溶劑并將殘余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；含有1%甲醇的二氯甲烷]。黃色固體。收率：1.42g(理論值的79%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.07min.,m/z[M+H]+=433.9/435.9(MW計算值434.31)。23e)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在0℃下將間氯過氧苯甲酸(77%,1.03g,4.61mmol)添加至產(chǎn)物23d)(2.0g,4.61mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅。將水相用二氯甲烷(3x50mL)萃取并將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；含有2%甲醇的二氯甲烷]。白色固體。收率：1.5g(理論值的72%)。LC-MS(方法3)：Rt=2.49min.,m/z[M+H]+=450.0/451.9(MW計算值450.31)。23f)(3-(甲基亞磺?；?-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在氬氣氣氛下將碳酸鉀(0.18g,1.32mmol)和(AtaPhos)2PdCl2(0.031g,0.044mmol)添加至叔戊醇(5mL)和水(0.5mL)中的嘧啶溴化物23d)(0.20g,0.44mmol)和3-甲基苯基硼酸(0.12g,0.88mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至110℃，持續(xù)1小時，然后冷卻，并用MTBE(10mL)稀釋。通過過濾去除沉淀固體并溶解于甲醇/二氯甲烷(1:4)中。將溶劑在減壓下蒸餾出并將剩余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。褐色固體。收率：0.10g(理論值的83%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.91min.,m/z[M+NH4]+=479.3(MW計算值461.54)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.27(s,2H),8.81(s,1H),8.3(d,1H,J=8.2Hz),7.68-7.63(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.33-7.31(m,1H),3.67(bs,4H),3.57(bs,4H),3.21(s,3H),2.44(s,3H)。以類似方式制備以下實施例(化合物編號24和25)：化合物編號24:(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：0.14g(理論值的48%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.78min.,m/z[M+H]+=496.2(MW計算值495.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.25(s,2H),8.84(s,1H),8.32(d,1H,J=8.3Hz),7.53(d,1H,J=8.3Hz),7.4-7.32(m,2H),7.11-7.07(m,1H),3.84(s,3H),3.7-3.38(m,8H),3.17(s,3H)。化合物編號25:4-氟-3-(2-(3-(甲基亞磺?；?-6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈白色固體。收率：0.12g(理論值的54%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.64min.,m/z[M+H]+=491.3(MW計算值490.51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.25(s,2H),8.82(s,1H),8.31(d,2H,J=8.0Hz),8.01(bs,1H),7.63(t,1H,J=9.6Hz),7.52(d,1H,J=8Hz),3.67(bs,4H),3.57(bs,4H),3.21(s,3H)?；衔锞幪?6:(3-(甲基磺?；?-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮26a)(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在0℃下將間氯過氧苯甲酸(77%,3.6g,16.16mmol)添加至硫醚23d)(1.4g,3.23mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液。將溶液在室溫下攪拌3小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(40mL)淬滅。將水相分離并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。最后將殘余物用丙酮/乙醚(20mL)洗滌。白色固體。收率：1.3g(理論值的86%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.7min.,m/z[M+H]+=466.2/468.2(MW計算值466.31)。26b)(3-(甲基磺酰基)-1-(5-(間-甲苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序23f)經(jīng)由Suzuki反應(yīng)從砜26a)(0.20g,0.43mmol)和3-甲基苯基硼酸(0.12g,0.86mmol)獲得產(chǎn)物。白色固體。收率：0.10g(理論值的48%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.19min.,m/z[M+H]+=478.2(MW計算值477.54)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.31(s,2H),8.83(s,1H),8.21(d,1H,J=8.4Hz),7.7-7.65(m,2H),7.58(d,1H,J=8.0Hz),7.47(t,1H,J=7.6Hz),7.33(d,1H,J=7.2Hz),3.68-3.66(m,4H),3.57(bs,4H),3.51(s,3H),2.45(s,3H)。以類似方式制備化合物編號27和28化合物編號27:(1-(5-(2-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：0.14g(對于最后步驟，理論值的63%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.09min.,m/z[M+H]+=512(MW計算值511.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.25(s,2H),8.84(s,1H),8.22(d,1H,J=8.0Hz),7.59(d,1H,J=8.0Hz),7.36-7.31(m,2H),7.13-7.09(m,1H),3.88(s,3H),3.66(bs,4H),3.57(bs,7H)?；衔锞幪?8:4-氟-3-(2-(3-(甲基磺?；?-6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈白色固體。收率：0.12g(對于最后步驟，28%)。LC-MS(方法3)：Rt=2.93min.,m/z[M+H]+=507.2(MW計算值506.51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.31(s,2H),8.84(s,1H),8.34(dd,1H,J=1.7,7.0Hz),8.21(d,1H,J=8.3Hz),8.06-8.03(m,1H),7.69-7.59(m,2H),3.69(bs,4H),3.56(bs,7H)。化合物編號29:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(嗎啉代)甲酮29a)4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺將4,6-二氯煙酸(42g,214.65mmol,1eq)和CDI(52.16g,321.98mmol,1.5eq)于THF(1L)中的溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加二異丙基乙胺(76.28ml,429.31mmol,2eq)，隨后添加N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(25.12g,257.59mmol,1.2eq)，并將所得溶液在室溫下進一步攪拌18小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(3x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾。將濾液在減壓下濃縮并將殘余物用二乙醚/石油醚(1:9)研磨，過濾并在真空下干燥。淡黃色固體。收率：32g(理論值的62%)。LC-MS:m/z[M+H]+=235.0。29b)環(huán)丙基(4,6-二氯吡啶-3-基)甲酮在0℃下將環(huán)丙基溴化鎂(THF中的0.5M,544.60ml,272.34mmol,2eq)逐滴添加至29a)(32g,136.17mmol,1eq)于THF(150ml)中的攪拌溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時，然后在0℃下用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅，并用乙酸乙酯(3x200mL)萃取。將合并的有機層用水(2x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物通過柱色譜法純化[100-200目硅膠；乙酸乙酯/石油醚=3:7]。白色固體。收率：18g(理論值的62%)。LC-MS:m/z[M+H]+=216.1。29c)6-氯-3-環(huán)丙基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶在室溫下將二異丙基乙胺(40ml)和肼水合物(14.60g,293.02mmol,3.5eq)添加至DMF(300mL)中的化合物29b)(18g,83.72mmol,1eq)，并將所得溶液在80℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(800mL)稀釋，用水(3x200mL)和鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)并過濾。將溶劑蒸餾出并將殘余物通過柱色譜法純化[100-200目硅膠；乙酸乙酯/石油醚=2:3]。淡黃色固體。收率：12.5g(理論值的77%)。LC-MS:m/z[M+H]+=194.1。29d)6-氯-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶將化合物29c)(4g,20.72mmol,1eq)、叔丁醇鉀(3.48g,31.08mmol,1.5eq)和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(4.74g,22.79mmol,1.1eq)于DMF(80ml)中的溶液在120℃下攪拌18小時(通過TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(300ml)稀釋并用水(3x100ml)和鹽水(100ml)洗滌。將有機相干燥(硫酸鈉)，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物用二乙醚/石油醚(1:4)研磨。褐色固體。收率：4g(理論值的53%)。LC-MS:m/z[M+H]+=366.1。29e)3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸乙酯在一氧化碳氣氛下在高壓釜中將29d)(4g,10.95mmol,1eq)、乙醇(1L)、三乙胺(80ml)和PdCl2(dppf)(894mg,1.09mmol,0.1eq)的混合物在150℃下攪拌18小時。將高壓釜冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土塞。將過濾器用乙醇(100mL)沖洗并將濾液濃縮。將殘余物通過柱色譜法純化[100-200目硅膠；乙酸乙酯/石油醚=3:7]。白色固體。收率：2.5g(理論值的56%)。LC-MS:m/z[M+H]+=404.2。29f)(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(嗎啉代)甲酮在室溫下將三甲基鋁(甲苯中的2M,1.11ml,2.22mmol,3eq)逐滴添加至化合物29e)(300mg,0.742mmol,1eq)和嗎啉(0.13ml,1.48mmol,2eq)于甲苯(20ml)中的攪拌溶液。將所得溶液在該溫度下攪拌18小時，冷卻至0℃，用甲醇(5mL)淬滅并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾并在減壓下濃縮。將殘余物通過制備型TLC純化(乙酸乙酯/石油醚=1:4)。淡黃色固體。收率：90mg(理論值的27%)。熔融范圍：232-235℃。LC-MS(方法5)：Rt=9.73min.,m/z[M+H]+=445.2?；衔锞幪?0:(3-環(huán)丙基-1-(5-(吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮以與對于化合物編號14所述類似的方式在三個化學(xué)步驟中從3-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-(吡啶-2-基)嘧啶獲得目標(biāo)化合物。淡綠色固體。收率：80mg。熔融范圍：260-263℃。HPLC(方法5)：Rt=9.08min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=427.51HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.54(s,2H),8.76(s,2H),8.15(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=6.0Hz,1H),8.01-7.97(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.42(d,J=1.3Hz,1H),3.60-3.50(m,8H),2.50-2.45(m,1H),1.16-1.14(m,4H)。化合物編號31:(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮31a)6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯在室溫下將三乙胺(0.84mL,6.16mmol,2.2eq)和PdCl2(dppf)(283g,0.347mmol,0.124eq)置于容納有(3-碘-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(1.0g,2.801mmol,1.0eq)于甲醇/甲苯(10/10mL,1:1)中的溶液的高壓釜容器中。將反應(yīng)混合物用一氧化碳氣體加壓至600psi，并在70℃下攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將有機層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化[100-200目，二氯甲烷中的3%甲醇]。褐色固體。收率：800mg(理論值的66%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):14.09(s,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.69(s,1H),7.33(d,J=8.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.6-3.50(m,8H)。31b)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-6-(嗎啉-4-羰基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯將叔丁醇鉀(406mg,3.63mmol,1.5eq)和2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(654mg,3.148mmol,1.2eq)添加至31a)(700mg,2.42mmol,1.0eq)于DMF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物在120℃下攪拌16小時，然后用水(10mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。最后將殘余物通過硅膠柱色譜法純化[100-200目，乙酸乙酯/石油醚=1:1]。白色固體。收率：500mg(理論值的63%)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.26(s,2H),8.84(s,1H),8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48-7.37(m,2H),4.03(s,3H),3.60-3.50(m,8H)。31c)(1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在-20℃下在惰性氣氛下將甲基碘化鎂(THF中的3M,0.64mL,1.948mmol,1.5eq)添加至31b)(300mg,0.643mmol,1.0eq)于THF(10mL)中的攪拌溶液。將混合物在該溫度下攪拌2小時，然后用飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。將有機層干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將剩余物通過制備型硅膠TLC純化，用乙酸乙酯/石油醚(7:3)作為洗脫液。淡黃色固體。收率：60mg(理論值的20%)。熔融范圍：235-237℃。HPLC(方法6)：Rt=9.73min。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=462.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.16(s,2H),8.76(s,1H),8.25(d,J=8.2Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.47-7.32(m,3H),5.58(s,1H),3.6-3.50(m,8H),1.70(s,6H)?；衔锞幪?2:(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序23f)的指示從1-(5-溴-嘧啶-2-基)-3-甲烷亞磺?；?1H-吲唑-6-基]-嗎啉-4-基-甲酮(0.5g,1.11mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(0.343g,2.22mmol)制備。白色固體。收率：0.33g(理論值的62%)。LC-MS(方法2)：Rt=7.18min.,m/z[M+H]+=480.2(MW計算值480.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.18(s,2H),8.81(s,1H),8.31(d,1H,J=8.2Hz),7.55(d,1H,J=7.3Hz),7.5(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.24(m,2H),3.66(bs,4H),3.56(bs,4H),3.21(s,3H),2.41(s,3H)?；衔锞幪?3:(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在0℃下將間氯過氧苯甲酸(77%,117mg,0.52mmol)添加至化合物編號32(0.25g,0.52mmol)于二氯甲烷(50.0mL)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)淬滅。將有機層分離，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥。最后將剩余物通過快速柱色譜法純化[硅膠；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。白色固體。收率：0.2g(理論值的77%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.15min.,m/z[M+H]+=496.3(MW計算值496.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.22(s,2H),8.83(s,1H),8.21(d,1H,J=8.0Hz),7.59-7.57(m,2H),7.35-7.26(m,2H),3.66(bs,4H),3.56(bs,4H),3.51(s,3H),2.41(s,3H)?；衔锞幪?4:(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序23f)從(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)-甲酮(230mg,0.53mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(164mg,1.06mmol)合成。白色固體。收率：90mg(理論值的37%)。LC-MS(方法2)：Rt=7.37min.,m/z[M+H]+=462.3(MW計算值462.49)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.14(s,2H),8.75(s,1H),8.14(d,1H,J=8.1Hz),7.57(d,1H,J=7.3Hz),7.39(d,1H,J=8.5Hz),7.33-7.28(m,2H),5.71(d,1H,J=4.8Hz),5.27-5.21(m,1H),3.68-3.39(m,8H),2.39(s,3H),1.62(d,3H,J=6.5Hz)。根據(jù)以下通用程序合成如下表1a中給出的化合物編號35至49：將二氯甲烷(1mL)中的1-羥基苯并三唑水合物(30μmol)和二異丙基乙胺(200μmol)移取至1-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酸(100μmol)和二異丙基乙胺(180μmol)于二氯甲烷(1ml)中的溶液。添加二氯甲烷(1mL)中的EDCxHCl(150μmol)，并將所得混合物在室溫下?lián)u動15分鐘。然后引入溶解于二氯甲烷(1mL)中的胺(125μmol)，并將反應(yīng)管在室溫下在搖動裝置中保持過夜。通過添加飽和碳酸氫鈉溶液(2.5mL)來停止反應(yīng)并將有機層分離，并用二氯甲烷(2x3mL)萃取。在減壓下去除溶劑，并通過制備型HPLC純化殘余物以提供期望的化合物。表1a化合物編號名稱質(zhì)量峰(masspeak)[M+H]+35氮雜環(huán)丁烷-1-基(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)甲酮415,236N,3-二環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺415,2373-環(huán)丙基-N-乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺417,238(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮429,2393-環(huán)丙基-N,N-二乙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺431,2403-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺433,2413-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺433,242(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(哌啶-1-基)甲酮443,2433-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺447,244(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(3-甲基嗎啉代)甲酮459,2453-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺459,2463-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-((1-羥基環(huán)丁基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺459,247N-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲酰胺470,248(S)-(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲酮473,249(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)(3,5-二甲基嗎啉代)甲酮473,2化合物編號50:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于方案14e)至g)在三個化學(xué)步驟中從3-環(huán)丙基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶制備。白色固體。收率：80mg。熔融范圍：228-231℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.82min.,m/z[M+H]+=489.01HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):9.15(d,J=7.20Hz,2H),8.74(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.50-7.26(m,4H),7.15-7.13(m,1H),7.07-7.03(m,1H),4.14-4.07(m,3H),3.83(s,1H),3.01(d,J=19.5Hz,3H),2.45-2.43(m,1H),1.35(t,J=5.3Hz,3H),1.15-1.14(m,4H)?；衔锞幪?1:(3-環(huán)丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序14g)將3-環(huán)丙基-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-甲酸(160mg,0.382mmol,1.0eq)與嗎啉(0.040mL,0.459mmol,1.2eq)酰胺偶聯(lián)。白色固體：收率：80mg(理論值的43%)。熔融范圍：155-158℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.82min.,m/z[M+H]+=488.01HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.13(d,J=1.20Hz,2H),8.73(s,1H),8.05(d,J=7.60Hz,1H),7.41-7.26(m,3H),7.70-7.03(m,1H),4.09(q,J=6.80Hz,2H),3.69-3.31(m,8H),2.51-2.49(m,1H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.16-1.14(m,4H)?；衔锞幪?2:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(1-羥基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于化合物編號50制備。白色固體。收率：80mg。熔融范圍：256-260℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.68min.,m/z[M+H]+=488.21HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.11(s,2H),8.74(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.50-7.49(m,1H),7.41-7.34(m,2H),5.31(d,J=4.0Hz,1H),4.82(s,1H),3.68-3.58(m,8H),2.51-2.50(m,1H),1.39(d,J=6.4Hz,3H),1.15-1.14(m,4H)?；衔锞幪?3:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(1-羥基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號50制備。白色固體。收率：70mg。熔融范圍：248-252℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.07min.,m/z[M+H]+=489.21HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):9.12(d,J=7.5Hz,2H),8.75(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.50-7.33(m,4H),7.13(bs,1H),5.30(s,1H),4.83-4.80(m,1H),4.08(s,1H),3.83(s,1H),3.01-2.96(m,3H),2.50-2.49(m,1H),1.40(d,J=6.0Hz,3H),1.16-1.13(m,4H)?；衔锞幪?4:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于化合物編號50制備。白色固體。收率：90mg。熔融范圍：211-215℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.89min.,m/z[M+H]+=502.11HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):9.10(s,2H),8.74(s,1H),8.05(d,J=8.10Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,2.3Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.42-7.31(m,2H),5.18(s,1H),3.81-3.32(m,8H),2.50-2.46(m,1H),1.50(s,6H),1.18-1.15(m,4H)?；衔锞幪?5:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號50制備。白色固體。收率：90mg。熔融范圍：177-180℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.17min.,m/z[M+H]+=503.11HNMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):9.06(d,J=0.4Hz,2H),8.73(s,1H),7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.01-6.84(m,2H),4.82(s,1H),3.95(bs,2H),3.02-2.96(m,3H),2.45-2.41(m,1H),1.51(s,6H),1.15-1.12(m,4H)?；衔锞幪?6:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亞磺?；?苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮56a)(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于化合物編號50制備。白色固體。收率：150mg。質(zhì)譜：m/z:[M+H]+=490.21HNMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.97(d,J=1.2Hz,2H),8.91(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.37-7.31(m,3H),7.21-7.16(m,1H),3.84-3.49(m,8H),2.53(s,3H),2.39-2.35(m,1H),1.34-1.29(m,2H),1.18-1.14(m,2H)。56b)(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亞磺?；?苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在室溫下將過氧化氫(水中的30%w/v，0.5mL)添加至化合物56a)(120mg,0.245mmol,1.0eq)于乙酸(5mL)中的攪拌溶液，并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余材料通過制備型TLC純化，使用含有2%甲醇的二氯甲烷作為洗脫液。白色固體。收率：70mg(理論值的56%)。熔融范圍：243-247℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.24min.,m/z[M+H]+=506.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.19(d,J=1.2Hz,2H),8.74(s,1H),8.07-8.03(m,2H),7.89-7.85(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.42(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),3.81-3.35(m,8H),2.85(s,3H),2.47-2.45(m,1H),1.16-1.14(m,4H)?；衔锞幪?7:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基亞磺?；?苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號56合成。白色固體。收率：70mg。熔融范圍：274-277℃。LC-MS(方法7)：Rt=4.82min.,m/z[M+H]+=507.21HNMR(400MHz,DMSO-d6,90℃,δppm):9.12(s,2H),8.73(s,1H),8.01-7.96(m,2H),7.86-7.82(m,1H),7.62-7.58(m,1H),7.39(d,J=8.0,1H),7.05-6.84(m,2H),4.08-3.60(m,2H),3.20-3.02(m,3H),2.85(s,3H),2.44-2.43(m,1H),1.15-1.13(m,4H)?；衔锞幪?8:(3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在0℃下將間氯過氧苯甲酸(70%w,302mg,1.226mmol,3.0eq)添加至化合物56a)(200mg,0.408mmol,1.0eq)于二氯甲烷(10mL)中的攪拌溶液。將混合物在該溫度下攪拌1小時，然后用二氯甲烷(20mL)稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將混合物經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將剩余物通過硅膠柱色譜法純化[100-200目，含有3%甲醇的二氯甲烷]。白色固體。收率：95mg,(理論值的45%)。熔融范圍：276-280℃。LC-MS(方法8)：Rt=6.49min.,m/z[M+H]+=522.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.21(s,2H),8.74(s,1H),8.32(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),8.10-8.05(m,2H),7.75-7.71(m,1H),7.42(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),3.80-3.41(m,8H),3.34(s,3H),2.50-2.49(m,1H),1.16-1.15(m,4H)?；衔锞幪?9:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-環(huán)丙基-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號58合成。白色固體。收率：140mg。熔融范圍：311-315℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.27min.,m/z[M+H]+=523.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,90℃,δppm):9.14(s,2H),8.74(s,1H),8.27(dd,J=7.0,1.8,1H),8.08-8.04(m,1H),7.98(d,J=8.4,1H),7.67-7.62(m,1H),7.40(d,J=8.0,1H),7.05-6.84(m,2H),3.97(bs,2H),3.27(s,3H),3.00(s,3H),2.43-2.40(m,1H),1.15-1.13(m,4H)。化合物編號60:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于方案14e)至g)從3-甲基-1H-吲唑-6-甲酸甲酯和2-氯-5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶制備。白色固體。收率：90mg。熔融范圍：254-257℃。LC-MS(方法7)：Rt=5.42min.,m/z[M+H]+=463.01HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.13(d,J=9.6Hz,2H),8.74(s,1H),7.94(dd,J=13.6,8.4Hz,1H),7.49-7.30(m,4H),7.13-7.04(m,2H),4.14-4.08(m,3H),3.83(s,1H),3.01(d,J=27.6Hz,3H),2.64(d,J=5.2Hz,3H),1.35(t,J=6.6Hz,3H)?；衔锞幪?1:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(1-羥基乙基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號60合成。白色固體。收率：160mg。熔融范圍：191-195℃。LC-MS(方法7)：Rt=4.83min.,m/z[M+H]+=463.21HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.06(s,2H),8.72(s,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.37(d,J=8.40Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.93(bs,2H),4.95(s,1H),4.84-4.81(m,1H),3.96(bs,2H),2.99(s,3H),2.63(s,3H)1.42(d,J=6.4Hz,3H)?；衔锞幪?2:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(2-羥基丙-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號60合成。白色固體。收率：110mg。熔融范圍：187-190℃。LC-MS(方法7)：Rt=4.93min.,m/z[M+H]+=477.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.07(d,J=0.6Hz,2H),8.72(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.37(d,J=6.8Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),6.94(bs,2H),4.83(s,1H),3.96(bs,2H),3.02-2.97(m,3H),2.63(s,3H),1.51(s,6H)?；衔锞幪?3:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲基磺?；?苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺類似于化合物編號60合成，然后如化合物編號58的程序中所述用間氯過氧苯甲酸氧化。白色固體。收率：250mg。熔融范圍：255-259℃。LC-MS(方法9)：Rt=5.60min.,m/z[M+H]+=497.01HNMR(400MHz,DMSO-d6,90℃,δppm):9.16(s,2H),8.70(d,J=8.4,1H),8.32(d,J=7.2Hz,1H),8.08-8.05(m,1H),7.93(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.10-6.90(m,2H),3.97(s,2H),3.28(s,3H),3.01(s,3H),2.63(s,3H)?；衔锞幪?4:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲基亞磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺前體，N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-(甲硫基)苯基)嘧啶-2-基)-N,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺，類似于化合物編號60制備，然后利用合成方案56b)中所述的方法氧化。白色固體。收率：200mg。熔融范圍：164-168℃。LC-MS(方法9)：Rt=5.37min.,m/z[M+H]+=481.11HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.18(s,2H),8.71(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.92-7.85(m,1H),7.70-7.65(m,2H),7.15(d,J=19.2Hz,1H),7.13(s,1H),4.08(s,1H),3.86(s,1H),3.01(s,3H),2.05(s,3H),2.64(d,J=7.2Hz,3H)?；衔锞幪?5:(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(單一對映異構(gòu)體)65a)(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在室溫下將碳酸鉀(1.71g,12.42mmol)和2-氟-5-甲基-苯基硼酸(1.27g,8.28mmol)添加至(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(1.8g,4.14mmol)于叔戊醇/水(10:1,80mL)中的溶液。將反應(yīng)儀器設(shè)置在氬氣氣氛下，添加(AtaPhos)2PdCl2(0.293g,0.414mmol)，并將所得混合物在100℃下攪拌5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾通過硅藻土塞。將濾液濃縮并將殘余物通過快速柱色譜法純化[二氧化硅；丙酮/己烷=3:7]。白色固體。收率：1.3g(理論值的68%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.51min.,m/z[M+H]+=464.1(MW計算值463.53)。65b)(1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(單一對映異構(gòu)體)將二氯甲烷(18mL)中的N1,N2-雙(2-((R)-4-異丙基-4,5-二氫噁唑-2-基)苯基)苯-1,2-二胺(31.2mg,0.065mmol；對于該配體的合成和應(yīng)用，參見:Dai.W.等人Org.Lett.2013,15,5658；Dai.W.等人Org.Lett.2013,15,4138)和Mn(OTf)2(22.95mg,0.065mmol)在室溫下攪拌3小時。添加化合物65a)(1.5g,3.24mmol)、乙酸(0.93mL,16.2mmol)和30%過氧化氫水溶液(0.57mL,5.67mmol)，并將所得混合物用冰浴(5-8℃)立刻冷卻，并在該溫度下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和亞硫酸鈉溶液(30mL)淬滅并繼續(xù)攪拌15分鐘。將混合物用二氯甲烷(75mL)稀釋并用鹽水(30mL)洗滌。將有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干燥。將剩余物通過快速柱色譜法純化[二氧化硅；含有2.5%甲醇的二氯甲烷]。收率：0.48g(理論值的31%)將產(chǎn)物(ee=91%；分析型手性HPLC)與來自另一批次的材料一起送至手性制備型HPLC，由此提供對映異構(gòu)純化合物編號65。白色固體。收率：0.6g。LC-MS(方法3)：Rt=2.93min.,m/z[M+H]+=479.9(MW計算值479.53)比旋光度:[α]58925=-95.2o(c.0.5,氯仿)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.22(s,2H),8.84(s,1H),8.32(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=7.4Hz,1H),7.53(d,J=8.3Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),3.70(bs,4H),3.57(bs,2H),3.39(bs,2H),3.22(s,3H),2.39(s,3H)。通過分析型手性HPLC法測定的對映異構(gòu)體過量:100%(Rt=7.40min)對映異構(gòu)體過量用以下分析方法測量：柱：ChiralpakIC4.6x150mm,5μm；進樣體積：5μL；流動相:二氯甲烷/異丙醇/二乙胺=90/10/0.1；流量：1.0mL/min?；衔锞幪?6:1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺66a)3-甲?；?1H-吲唑-6-甲酸甲酯在0℃下將水(500mL)中的亞硝酸鈉(19.7g,285.7mmol)添加至1H-吲哚-6-甲酸甲酯(5.0g,28.57mmol)于THF(100mL)中的懸浮液，隨后逐滴添加濃鹽酸水溶液(22.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后用乙酸乙酯(100mL)稀釋。將水相分離并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。在真空中去除溶劑并將殘余物用乙醚/己烷研磨。褐色固體。收率：3.2g(理論值的55%)。LC-MS:m/z[M+H]+=205.0(MW計算值204.18)。66b)3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯在0℃下將甲基溴化鎂(乙醚中的3M,14.7ml,44.11mmol)逐滴添加至3-甲?；?1H-吲唑-6-甲酸甲酯(3.0g,14.7mmol)于THF(500mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后用飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅。將水相分離并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并將合并的有機層用鹽水(50mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑并將剩余物通過柱色譜法純化[二氧化硅；含有3%甲醇的二氯甲烷]。褐色固體。收率：1.2g(理論值的37%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.34min.,m/z[M+H]+=221.0(MW計算值220.22)。66c)1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將DMSO(10mL)中的碳酸鉀(2.5g,16.35mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.05g,5.45mmol)和3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(1.2g,5.45mmol)在70℃下攪拌8小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻并倒至冰冷的水(100mL)上。將沉淀固體過濾出并溶解于THF/乙酸乙酯。將有機相用鹽水(100mL)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥。將溶劑在減壓下蒸餾出并將殘余物用乙醚/己烷洗滌。黃色固體。收率：1.5g(理論值的73%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.09min,m/z[M+H]+=377.2(MW計算值377.19)。66d)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯將碳酸鉀(1.2g,8.75mmol)和(Ataphos)2PdCl2(0.21g,0.29mmol)添加至化合物66c)(1.1g,2.92mmol)和2-氟-5-甲基苯基硼酸(0.89g,5.83mmol)于叔戊醇(20mL)和水(2mL)中的溶液，將所述溶液保持在氬氣氣氛下。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16小時，然后冷卻并過濾通過硅藻土塞。將濾液蒸發(fā)，并將殘余物通過柱色譜法純化[二氧化硅；含有1.5%甲醇的二氯甲烷]。淡黃色固體。收率：0.8g(理論值的69%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.48min,m/z[M+H]+=407.1(MW計算值406.41)。66e)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-甲酸將THF/水(1:1,40mL)中的化合物66d)(0.80g,1.97mmol)和氫氧化鋰一水合物(0.12g,2.95mmol)在室溫下攪拌16小時。將溶劑蒸餾出并將殘余物溶解于水(20mL)，并用1M硫酸氫鉀溶液酸化。將沉淀物過濾出，并通過與甲苯(3x10mL)重復(fù)共沸蒸餾去除殘余水。用乙醚(30mL)洗滌，提供作為白色固體的產(chǎn)物。收率：0.7g(理論值的90%)。LC-MS(方法2)：Rt=2.38min,m/z[M+H]+=393.2(MW計算值392.38)。66f)1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺在0℃下將TBTU(0.24g,0.76mmol)、N-甲基-嗎啉(0.14mL,1.27mmol)和2-甲基氨基-乙醇(0.15mL,1.91mmol)依次添加至化合物66e)(0.25g,0.64mmol)于DMF(3mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，然后倒至冰冷的水上。將沉淀固體過濾出并溶解于二氯甲烷。將有機相用鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物通過快速柱色譜法純化[二氧化硅；含有5%甲醇的二氯甲烷]并從二氯甲烷/戊烷再結(jié)晶。白色固體。收率：0.14g(理論值的48%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.2min,m/z[M+H]+=450.0(MW計算值449.48)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.09(s,2H),8.71(s,1H),8.13(d,1H,J=8.2Hz),7.54(d,1H,J=7.1Hz),7.36-7.23(m,3H),5.31-5.26(m,2H),4.43(bs,1H),3.64-3.62(m,2H),3.47(bs,2H),3.04(s,3H),2.40(s,3H),1.38-1.67(d,3H,J=6.1Hz)。類似于化合物編號66制備合成實施例67和68?；衔锞幪?7:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(2-氟-5-甲基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺白色固體。收率：0.06g。LC-MS(方法2)：Rt=2.61min,m/z[M+H]+=462.9(MW計算值462.48)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,80℃,δppm):9.10(s,2H),8.75(s,1H),8.14(d,1H,J=7.7Hz),7.56(d,1H,J=6.7Hz),7.39-7.03(m,3H),7.03(bs,2H),5.43(d,1H,J=4.8Hz),5.30-5.24(m,1H),3.98(bs,2H),3.05(d,3H,J=13.7Hz),2.49(s,3H),1.67(d,3H,J=6.5Hz)。化合物編號68:N-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-N-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺白色固體。收率：0.13g。LC-MS(方法2)：Rt=2.83min,m/z[M+H]+=477.0(MW計算值476.5)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.10(s,2H),8.75(s,1H),8.14(d,1H,J=8Hz),7.57(d,1H,J=7.4Hz),7.38-7.25(m,3H),6.92(bs,2H),5.31-5.26(m,2H),3.99(s,2H),3.02(s,3H),2.75–2.70(m,2H),1.68(d,3H,J=6Hz),1.29(t,3H,J=7.4Hz)?；衔锞幪?9:(1-(5-(5-乙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于程序66d)從(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮(18d,0.25g,0.578mmol)和5-乙基-2-氟-苯基硼酸(0.194g,1.15mmol)制備。白色固體。收率：0.16g(理論值的58%)。LC-MS(方法2)：Rt=3.02min,m/z[M+H]+=476.2(MW計算值475.51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.15(s,2H),8.75(s,1H),8.14(d,1H,J=8.1Hz),7.58(d,J=7.0Hz,1H),7.4-7.3(m,3H),5.72(d,1H,J=4.8Hz),5.25-5.22(m,1H),3.66-3.38(m,8H),2.71-2.66(m,2H),1.64(d,3H,J=6.5Hz),1.26-1.22(m,3H)?；衔锞幪?0:(3-(1-羥基乙基)-1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮在室溫下將雙(頻哪醇合)二硼(0.706g,2.81mmol)和乙酸鉀(0.273g,2.81mmol)添加至干燥二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的化合物18d)(0.4g,0.927mmol)。將反應(yīng)儀器設(shè)置于氬氣氣氛下，隨后添加PdCl2(dppf)(38mg,0.046mmol)，并在110℃下攪拌1小時(直至起始材料完全消耗)。依次添加2-溴-4-甲基-吡啶(0.319g,1.85mmol)、2M碳酸鉀溶液(1.8mL)和四(三苯基膦)鈀(0)(53mg,0.046mmol)，并在100℃下繼續(xù)攪拌16小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾通過硅藻土塞。將濾液濃縮并將剩余物通過柱色譜法純化[二氧化硅；含有0-3%甲醇的二氯甲烷]。白色固體。收率：0.1g(理論值的24%)。LC-MS(方法3)：Rt=3.04min,m/z[M+H]+=445.2(MW計算值444.49)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.55(s,2H),8.77(s,1H),8.6(d,1H,J=4.9Hz),8.14(d,1H,J=8.1Hz),8.03(s,1H),7.38(d,1H,J=8.3Hz),7.3(d,1H,J=4.8Hz),5.71(d,1H,J=4.8Hz),5.26-5.23(m,1H),3.69-3.4(m,8H),2.44(s,3H),1.64(d,3H,J=6.5Hz)。類似于化合物編號70制備實施例71至73?；衔锞幪?1:(3-(1-羥基乙基)-1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：58mg。LC-MS(方法2)：Rt=2.57min,m/z[M+H]+=461.1(MW計算值460.49)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.57(s,2H),8.78(s,1H),8.57(d,1H,J=5.6Hz),8.16(d,1H,J=8.1Hz),7.75(d,1H,J=1.7Hz),7.41(d,1H,J=8.2Hz),7.07-7.06(m,1H),5.76-5.72(m,1H),5.26-5.23(m,1H),3.95(s,3H),3.69-3.39(m,8H),1.64(d,3H,J=6.5Hz)?；衔锞幪?2:(1-(5-(4-乙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮黃色固體。收率：75mg。LC-MS(方法2)：Rt=2.80min,m/z[M+H]+=459.3(MW計算值458.51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.53(s,2H),8.76(s,1H),8.63(s,1H),8.16(d,1H,J=8.1Hz),7.97(s,1H),7.38-7.31(m,2H),5.33-5.29(m,2H),3.67-3.58(m,8H),2.78-2.76(m,2H),1.69(d,3H,J=5.7Hz)1.31(t,3H,J=7.1Hz)。化合物編號73:(1-(5-(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：65mg。LC-MS(方法2)：Rt=2.78min,m/z[M+H]+=471.2(MW計算值470.52)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.52(s,2H),8.76(s,1H),8.56(d,1H,J=4.7Hz),8.16(d,1H,J=8.2Hz),7.79(s,1H),7.38(d,1H,J=8.1Hz),7.16(d,1H,J=4.3Hz),5.32-5.29(m,2H),3.67-3.57(m,8H),2.09-2.08(m,1H),1.69(d,3H,J=6.3Hz)1.14(d,2H,J=6.3Hz),0.97(bs,2H)。從類似于方案65a)進行的(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮和各自硼酸的Suzuki反應(yīng)獲得化合物編號74至76?；衔锞幪?4:(1-(5-(5-乙氧基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：80mg。LC-MS(方法2)：Rt=3.03min,m/z[M+H]+=492.2(MW計算值491.51)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.12(s,2H),8.74(s,1H),8.16(d,1H,J=8.0Hz),7.38(d,1H,J=8.1Hz),7.31-7.27(m,2H),7.06-7.04(m,1H),5.32-5.27(m,2H),4.17-4.12(m,2H),3.66-3.56(m,8H),1.68(d,3H,J=6.3Hz),1.37(t,3H,J=6.8Hz)?；衔锞幪?5:(1-(5-(5-環(huán)丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：120mg。LC-MS(方法2)：Rt=3.11min,m/z[M+H]+=488.1(MW計算值487.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.11(s,2H),8.74(s,1H),8.16(d,1H,J=8.1Hz),7.44-7.36(m,2H),7.28-7.23(m,2H),5.33-5.27(m,2H),3.66-3.56(m,8H),2.05-2.03(m,1H),1.69(d,3H,J=6.3Hz),1.00(d,2H,J=6.5Hz),0.78(bs,2H)?；衔锞幪?6:(1-(5-(3-環(huán)丙基苯基)嘧啶-2-基)-3-(1-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：90mg。LC-MS(方法2)：Rt=3.12min,m/z[M+H]+=470.3(MW計算值469.54)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.20(s,2H),8.74(s,1H),8.16(d,1H,J=8.1Hz),7.59(d,1H,J=7.7Hz),7.53(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.21(d,1H,J=7.5Hz),5.31-5.27(m,2H),3.66-3.65(m,4H),3.57(s,4H),2.08-2.05(m,1H),1.69(d,3H,J=6.2Hz),1.02(d,2H,J=6.5Hz),0.82(d,2H,J=3.6Hz)。將(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(甲硫基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮轉(zhuǎn)移至硼酸酯，將其送至Suzuki反應(yīng)(還參見化合物編號70)；最后用間氯過氧苯甲酸氧化偶聯(lián)產(chǎn)物，提供化合物編號77至79?；衔锞幪?7:(1-(5-(4-甲基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺酰基)-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮收率：0.075g。白色固體。LC-MS(方法2)：Rt=2.61min,m/z[M+H]+=463.2(MW計算值462.53)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δppm):9.62(s,2H),8.85(s,1H),8.61(d,1H,J=4.7Hz),8.31(d,1H,J=8.2Hz),8.07(s,1H),7.52(d,1H,J=8.2Hz),7.33(d,1H,J=4.3Hz),3.7-3.39(m,8H),3.22(s,3H),2.44(s,3H)?；衔锞幪?8:(1-(5-(4-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮收率：0.1g。白色固體。LC-MS(方法2)：Rt=2.54min,m/z[M+H]+=479.1(MW計算值478.52)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.6(s,2H),8.84(s,1H),8.57(d,1H,J=5.2Hz),8.3(d,1H,J=8.0Hz),7.71(s,1H),7.5(d,1H,J=8.0Hz),7.06(bs,1H),3.98(s,3H),3.67(bs,4H),3.57(bs,4H),3.21(s,3H)。化合物編號79:(1-(5-(4-環(huán)丙基吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮白色固體。收率：0.065g。LC-MS(方法2)：Rt=2.71min,m/z[M+H]+=489.2(MW計算值488.56)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.59(s,2H),8.84(s,1H),8.56(d,1H,J=5.0Hz),8.32(d,1H,J=8.3Hz),7.83(s,1H),7.5(d,1H,J=8.3Hz),7.18(d,1H,J=5.0Hz),3.67-3.66(m,4H),3.57(bs,4H),3.21(s,3H),2.08(bs,1H),1.15-1.13(m,2H),0.98-0.97(m,2H)?；衔锞幪?0:(1-(5-(3-環(huán)丙基苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于化合物編號23制備。收率：0.11g。白色固體。LC-MS(方法2)：Rt=2.91min,m/z[M+H]+=487.8(MW計算值487.57)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.28(s,2H),8.82(s,1H),8.29(d,1H,J=8.4Hz),7.62(d,1H,J=7.2Hz),7.56(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.21(d,1H,J=7.2Hz),3.67(bs,4H),3.57(bs,4H),3.21(s,3H),2.06(bs,1H),1.03-1.01(m,2H),0.83(bs,2H)。化合物編號81:(1-(5-(5-環(huán)丙基-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-3-(甲基亞磺?；?-1H-吲唑-6-基)(嗎啉代)甲酮類似于化合物編號23制備。收率：0.1g。白色固體。LC-MS(方法2)：Rt=3.02min,m/z[M+H]+=506.2(MW計算值505.57)1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃,δppm):9.19(s,2H),8.82(s,1H),8.3(d,1H,J=8.4Hz),7.5(d,1H,J=8.0Hz),7.44(d,1H,J=7.6Hz),7.27-7.25(m,2H),3.67-3.65(m,4H),3.56(bs,4H),3.21(s,3H),2.08-2.02(m,1H),1.02-0.97(m,2H),0.8-0.76(m,2H)。生物測試測定hPDE4B1的活性的cAMPHTRF?測定法所述化合物對人類PDE4B1的酶活性的抑制效果通過定量由3',5'-環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)形成的5'-單磷酸腺苷(5'-AMP)來測量。該測定法中使用在Sf9細胞中表達的人類重組酶和HTRF(均相時間分辨的熒光)檢測方法。將測試化合物或水(對照)與人類重組PDE4B1酶(4.8U)在由44.4mMtris-HCl、5.28mMMgCl2、2.64mMDTT和0.044%Tween20組成的緩沖液(pH7.8)中混合。在添加cAMP酶底物(最終濃度40nM)后，將混合物在室溫下培育30分鐘。然后添加熒光受體(用cAMP標(biāo)記的Dye2)、熒光供體(用銪穴狀化合物標(biāo)記的抗-cAMP抗體)和非特異性磷酸二酯酶抑制劑IBMX(3-異丁基-1-甲基黃嘌呤；最終濃度1mM)。60分鐘后，用微孔板檢測儀（microplatereader）(Rubystar,BMG)以λex=337nm、λem=620nm和λem=665nm測量與剩余cAMP的量相關(guān)的熒光轉(zhuǎn)移。從在665nm和620nm測量的信號形成的商來計算酶活性。結(jié)果表示為對照(無PDE4抑制劑)的酶活性的百分比抑制。省略酶用于測量基礎(chǔ)對照。IC50值(IC50=引起對照比活性的半數(shù)最大抑制的濃度)衍生自用八種不同濃度的劑量反應(yīng)測量(n=2；N=1-3)。文獻：N.Saldou等人,ComparisonofrecombinanthumanPDE4isoforms:interactionwithsubstrateandinhibitors,Cell.Signal.第10卷,第6期,427-440,1998。使用LANCE?UltracAMP試劑盒以測定hPDE4B1的活性的TR-FRET測定法所述化合物對人類PDE4B1的活性的效果通過使用在Sf9細胞中表達的人類重組酶和LANCE?UltracAMP試劑盒測量來自cAMP的5'AMP的產(chǎn)生來定量(來自PerkinElmer的TR-FRET檢測方法)。所述人類PDE4B1酶購自SignalChemLifesciences(目錄號P92-31BG,批號H296-2)。將測試化合物、參照化合物或水(對照)與酶(0.96U)在含有50mMTris-HCl、50mMMgCl2和5mMDTT的反應(yīng)緩沖液(pH8.5)中混合。其后，通過添加500nMcAMP(底物)來起始反應(yīng)，并將混合物在室溫下培育30分鐘。對于對照基礎(chǔ)測量，從反應(yīng)混合物省略所述酶。30分鐘后，停止反應(yīng)并用補充有500μMIBMX的反應(yīng)緩沖液稀釋100倍。然后將熒光供體(銪螯合物標(biāo)記的cAMP)和熒光受體(用ULight?染料標(biāo)記的抗-cAMP抗體)與500μMIBMX一起添加至10μl等分試樣。60分鐘后，使用微孔板檢測儀(PHERAstar,BMG)以λex=337nm、λem=620nm和λem=665nm測量相應(yīng)于剩余cAMP的量的熒光轉(zhuǎn)移。通過將在665nm測量的信號除以在620nm測量的信號(比率)乘以10000來測定酶活性。結(jié)果表示為對照酶活性的百分比抑制。IC50值(IC50=引起對照比活性的半數(shù)最大抑制的濃度)衍生自用十種不同濃度的劑量反應(yīng)測量(n=3；N=1-3)。表2：如通過cAMPHTRF?測定法測定的以[%]計的在1μM測試底物濃度的PDE4B的抑制：表4：:如通過使用LANCE?UltracAMP試劑盒的TR-FRET測定法所測定的以[%]計的在10μM測試底物濃度的PDE4B的抑制：當(dāng)前第1頁1 2 3