本申請(qǐng)要求2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,268，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,281，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,290，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,321，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,443，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,485，2014年4月11日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/978,513，2014年5月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/994,384，和2014年12月5日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/088,159的權(quán)益。這些申請(qǐng)的每一篇的全文為了所有的目的通過引用結(jié)合到本文中。
政府利益
美國政府憑借由國立衛(wèi)生研究院的國立癌癥研究所授予的合同號(hào)HHSN261200800001E的支持，具有本發(fā)明的權(quán)利。
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明包括選擇性地抑制Mer酪氨酸激酶(MerTK)活性和/或Tyro3酪氨酸激酶活性的吡咯并嘧啶化合物，和這些吡咯并嘧啶化合物作為抗癌劑、免疫刺激和免疫調(diào)節(jié)劑、抗血小板劑、抗感染劑，和作為與用于腫瘤的化療、放射或其它護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)組合的輔助劑的用途。
發(fā)明背景
MerTK是稱為TAM的受體酪氨酸激酶(RTK)家族的一個(gè)成員，該家族還包括AXL和TYRO3。TAM家族的每個(gè)成員含有胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和保守的胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域。MerTK首次于1994年在北卡羅來納大學(xué)的H. Shelton Earp實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)(Graham等, 一個(gè)新的人類原癌基因c-mer的克隆和mRNA表達(dá)分析(Cloning and mRNA expression analysis of a novel human proto-oncogene, c-mer). Cell Growth Differ 5, 647-657 (1994))。TAM家族成員經(jīng)受配體誘導(dǎo)的同源二聚化，接著催化酪氨酸激酶激活和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。交叉磷酸化在這個(gè)RTK家族中也已得到證實(shí)，提示異源二聚化也可發(fā)生。這些RTK廣泛地表達(dá)于許多上皮組織和免疫、神經(jīng)和生殖系統(tǒng)的細(xì)胞中。MerTK由Earp實(shí)驗(yàn)室給出其名稱，因?yàn)樗话l(fā)現(xiàn)在單核細(xì)胞(monocytes)和在上皮(epithelial)組織和生殖(reproductive)組織中表達(dá)。
如在下文更詳細(xì)地描述的，配體-結(jié)合的MerTK可與磷脂酰絲氨酸綴合，并且它結(jié)合觸發(fā)攝取和抑制炎性細(xì)胞因子的凋亡細(xì)胞。它在某些癌癥(例如，急性白血病(ALL和AML)和一些實(shí)體瘤(例如黑素瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、非-小細(xì)胞肺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤及其它)中異常表達(dá)。
MerTK配體包括生長停滯-特異性6蛋白(GAS6; Chen等; Oncogene (1997) 14, 2033-2039)、蛋白-S、tubby和tubby樣蛋白-1 (TULP1)，和半乳凝集素-3。這些配體中有幾個(gè)存在于血清中并局部表達(dá)于許多組織中。這些配體結(jié)合于MerTK的胞外結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致酪氨酸激酶激活。
自從Earp實(shí)驗(yàn)室于1994年發(fā)現(xiàn)MerTK以來，已經(jīng)有越來越多的文獻(xiàn)和專利提出MerTK作為一些適應(yīng)癥的成藥(druggable)靶點(diǎn)的可能性。
MerTK異位表達(dá)或過度表達(dá)于一些血液和上皮惡性細(xì)胞中。MerTK和GAS6的表達(dá)與這些類型的腫瘤的預(yù)后不良和/或化療耐藥性相關(guān)。然而，腫瘤細(xì)胞中增加的MerTK信號(hào)傳導(dǎo)有助于腫瘤惡變的機(jī)制仍不清楚。
由Wang等提交，并授權(quán)于北卡羅來納大學(xué)的WO2013/052417 (題目為“用于治療癌癥的吡咯并嘧啶化合物”)描述了用于治療腫瘤如骨髓性白血病、成淋巴細(xì)胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌和腦癌的具有MerTK抑制活性的吡咯并嘧啶，其中吡咯并嘧啶具有以下通用結(jié)構(gòu)，R取代基如在那些申請(qǐng)中的定義：
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在2013年11月，Dr. Stephen Frye提出了顯示吡咯并嘧啶化合物(UNC2025)在非-小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系、MerTK-表達(dá)AML細(xì)胞系，和MerTK-陰性AML細(xì)胞系中的抑制作用的數(shù)據(jù)。此外，UNC2025的效果在ALL 697細(xì)胞系異種移植物模型和FLT3-ITD AML患者異種移植物模型中分析。Frye, S. “Academic Drug Discovery and Chemical Biology”, 西北區(qū)第十八屆年度藥物開發(fā)研討會(huì)介紹. 2013年11月。吡咯并嘧啶化合物UNC2025的結(jié)構(gòu)如下：
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由Wang等提交，并授權(quán)于北卡羅來納大學(xué)的WO2011/146313和WO2014/062774 (二者題為“用于治療癌癥的吡唑并嘧啶化合物”)，描述用于治療腫瘤如骨髓性白血病、成淋巴細(xì)胞性白血病、黑素瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、腎癌、卵巢癌、子宮癌和腦癌的具有MerTK抑制活性的吡唑并嘧啶，其中吡唑并嘧啶具有以下通用結(jié)構(gòu)，R取代基如在那些申請(qǐng)中的定義：
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WO2014/062774還公開了用于治療或抑制血凝塊形成的方法的吡唑并嘧啶化合物。
在2012年1月，Liu, J等發(fā)表了44種吡唑并嘧啶化合物針對(duì)MerTK、Axl和Tyro3激酶的活性的比較。對(duì)這些化合物之一(UNC569)在人B-ALL細(xì)胞中的MerTK自身磷酸化的抑制作用進(jìn)行了測試(“治療小兒急性成淋巴細(xì)胞性白血病的新的小分子Mer激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)(Discovery of Novel Small Molecule Mer Kinase Inhibitors for the Treatment of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia).” ACS Med Chem Lett. 2012 Feb 9; 3(2): 129-134.)。在2013年5月，Schlegel等發(fā)表了吡唑并嘧啶化合物UNC1062的結(jié)果，其減少M(fèi)ERTK-介導(dǎo)的下游信號(hào)傳導(dǎo)的激活，在培養(yǎng)物中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少軟瓊脂中的集落形成，并抑制黑素瘤細(xì)胞的侵襲(“MER受體酪氨酸激酶是黑素瘤的治療靶點(diǎn)(MER receptor tyrosine kinase is a therapeutic target in melanoma).” J Clin Invest. 2013 May; 123(5): 2257-67)。
在2013年12月，Zhang, W.等也發(fā)表了46種基于5-芳基嘧啶的化合物治療腫瘤的活性的比較(“通過分子內(nèi)氫鍵的偽環(huán)化能夠發(fā)現(xiàn)作為新Mer激酶抑制劑的吡啶取代的嘧啶(Pseudo-cyclization through intramolecular hydrogen bond enables discovery of pyridine substituted pyrimidines as new Mer kinase inhibitors).” J. Med. Chem., vol. 56: 9683-9692, 2013)。這些嘧啶化合物使用基于先前鑒定的吡唑并嘧啶MerTK抑制劑UNC569的偽環(huán)替換策略鑒定。
于2013年7月，Liu, J等發(fā)表了由這類新型抑制劑的成員介導(dǎo)的抗-腫瘤活性的第一手證據(jù)。特別地，吡唑并嘧啶化合物UNC1062抑制MerTK磷酸化和軟瓊脂中的集落形成(“UNC1062，一種新的和有效的Mer抑制劑(UNC1062, a new and potent Mer inhibitor).” Eur J Med Chem. 2013 Jul; 65:83-93)。于2013年11月，Christoph, S.等, 發(fā)表了吡唑并嘧啶(UNC569)在ALL和ATRT (非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤(ATRT))中的作用 (“UNC569，一種在體外和體內(nèi)有效抑制急性成淋巴細(xì)胞性白血病的新的小分子Mer抑制劑(UNC569, a novel small-molecule Mer inhibitor with efficacy against acute lmphoblastic leukemia in vitro and in vivo).” Mol Cancer Ther. 2013 Nov; 12(11): 2367-77)。MerTK抑制劑UNC569和UNC1062具有以下結(jié)構(gòu)：
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一個(gè)重要的觀察報(bào)告在2013年獲得，即MerTK -/-敲除小鼠比正常小鼠對(duì)腫瘤生長更不敏感。MerTK正常表達(dá)于髓系細(xì)胞中，在那里它在凋亡物質(zhì)攝入后起抑制促炎細(xì)胞因子的作用。已發(fā)現(xiàn)MerTK -/-白細(xì)胞表現(xiàn)出降低的腫瘤細(xì)胞-誘導(dǎo)的傷口愈合細(xì)胞因子(IL-10和GAS6)的表達(dá)和升高的急性炎性細(xì)胞因子(IL-12和IL-6)的表達(dá)。此外，腫瘤內(nèi)CD8+淋巴細(xì)胞增加。在Mer–/–小鼠的腫瘤微環(huán)境中MerTK的喪失減慢在有免疫力的、同系小鼠中乳腺腫瘤和黑素瘤的建立、生長和轉(zhuǎn)移。Cook, R.S.等, 在腫瘤白細(xì)胞中的MerTK抑制作用減慢腫瘤生長和轉(zhuǎn)移(MerTK inhibition in tumor leukocytes decreases tumor growth and metastasis), J Clin Invest 123, 3231-3242 (2013)。
Linger等也提出證實(shí)MerTK表達(dá)在E2A-PBX11和B-急性成淋巴細(xì)胞性白血病(B-ALL)的其它細(xì)胞生成亞組中增加的數(shù)據(jù)，并且MerTK抑制可減弱促存活和增殖信號(hào)傳導(dǎo)。Linger等, Mer受體酪氨酸激酶是前-B-細(xì)胞急性成淋巴細(xì)胞性白血病的治療靶點(diǎn)(Mer receptor tyrosine kinase is a therapeutic target in pre-B-cell acute lymphoblastic leukemia), Blood, vol. 122(9): 1599-1609, 2013。
Lee-Sherick等(“Mer和Flt3酪氨酸激酶小分子抑制劑，UNC1666，在急性骨髓性白血病中的功效(Efficacy of a Mer and Flt3 tyrosine kinase small molecule inhibitor, UNC1666, in acute myeloid leukemia)”, Ocotarget, Advance Publications 2015 Feb 10, 2015)已報(bào)道UNC 1666 (一種吡咯并嘧啶)降低AML中的致瘤信號(hào)傳導(dǎo)和骨髓性存活。
Paolino等已報(bào)道用一種新開發(fā)的小分子TAM激酶抑制劑，LDC1267治療野生型NK細(xì)胞，該藥物賦予治療潛力并有效地增強(qiáng)體內(nèi)的抗-轉(zhuǎn)移NK細(xì)胞活性。使用這種TAM抑制劑經(jīng)口服或腹膜內(nèi)給予顯著地減少依賴于NK細(xì)胞的鼠科動(dòng)物乳腺癌和黑素瘤轉(zhuǎn)移。參見，Paolino, M.等，E3連接酶Cbl-b和TAM受體通過天然殺傷細(xì)胞調(diào)節(jié)癌癥轉(zhuǎn)移(The E3 ligase Cbl-b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells)，Nature, vol. 507: 508-512, 2014。LDC1267是一種高選擇性TAM激酶抑制劑，其對(duì)MerTK、Tyro3和Axl的IC50分別為<5 nM、8 nM和29 nM，并具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：
LDC1267。
已對(duì)TAM受體酪氨酸激酶參與某些感染性疾病進(jìn)行了研究。Shimojima等報(bào)道Tyro3受體酪氨酸激酶家族的成員，Axl、Dkt和MerTK，參與線狀病毒(filoviruses)埃博拉病毒(Ebolavirus)和馬爾堡病毒(Marburgvirus)進(jìn)入細(xì)胞，并得出結(jié)論，即每一個(gè)Tyro3家族成員可能是感染中的細(xì)胞進(jìn)入因子(“Tyro3家族-介導(dǎo)的埃博拉和馬爾堡病毒進(jìn)入細(xì)胞(Tyro3 Family-mediated Cell Entry of Ebola and Marburg Viruses)” Journal of Virology, Oct 2006 p. 10109-10116)。
授權(quán)于Salk生物研究所的Lemke等的美國專利號(hào)8,415,361 (要求2007年11月9日的臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán))，描述TAM受體抑制劑作為抗微生物劑的用途。特別是，‘361專利報(bào)告在得自TAM三重基因敲除小鼠的病毒感染的巨噬細(xì)胞中抑制TAM途徑，導(dǎo)致用線狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或者彈狀病毒糖蛋白的多種假型病毒的感染水平減少。Brindley等報(bào)道在對(duì)提高扎伊爾埃博拉病毒(ZEBOV)轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞基因的基于生物信息學(xué)的篩選中，AXL mRNA表達(dá)與ZEBOV感染強(qiáng)烈相關(guān)(“酪氨酸激酶受體Axl促進(jìn)扎伊爾埃博拉病毒的進(jìn)入，而不與病毒糖蛋白直接相互作用(Tyrosine kinase receptor Axl enhances entry of Zaire ebolavirus without direct interactions with the viral glycoprotein)” Virology, 415 (2011) 83-84)。
Morizono等發(fā)表了Gas6通過使病毒體被膜磷脂酰絲氨酸橋接于靶細(xì)胞上的Axl，介導(dǎo)病毒結(jié)合于靶細(xì)胞。痘苗病毒的復(fù)制，這在以前已報(bào)道使用細(xì)胞凋亡模擬進(jìn)入細(xì)胞，被Gas6增強(qiáng)，并且Morizono聲稱，這些結(jié)果揭示了一個(gè)可選的病毒進(jìn)入的分子機(jī)制，其可拓寬宿主范圍并增強(qiáng)被膜病毒的感染性(“可溶性血清蛋白Gas6將病毒體被膜磷脂酰絲氨酸橋接于TAM受體酪氨酸激酶Axl以介導(dǎo)病毒進(jìn)入(The Soluble Serum Protein Gas6 Bridges Virion Envelope Phosphatidylserine to the TAM Receptor Tyrosine Kinase Axl to mediate Viral Entry)” Cell Host & Microbe 9, 286-298, 2011)。在2014年，Morizono和Chen報(bào)道通過病毒被膜磷脂酰絲氨酸的病毒結(jié)合是一種推廣到許多病毒家族的病毒進(jìn)入機(jī)制(Morizono和Chen, “磷脂酰受體在被膜病毒感染中的作用(Role of Phosphatidyl Receptors in Enveloped Virus Infection)”, J. Virology Vol 88(8), 4275-4290 (2014年1月29日))。
由Amara等提交，并授權(quán)于Institut National De La Sante et De La Recherche Medicale的WO2013/124324 (優(yōu)先權(quán)日2012年2月21日)報(bào)告，登革病毒通過在登革病毒被膜表面的磷脂酰絲氨酸和存在于宿主細(xì)胞表面的TAM受體之間的相互作用介導(dǎo)，并且這樣的相互作用可被阻斷，從而抑制登革病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞。他們還報(bào)道，磷脂酰絲氨酸和TAM受體之間的相互作用被其它黃病毒如黃熱病、西尼羅河病毒或許還有基孔肯雅病毒利用。Amara集中于反義、siRNA和抗體途徑。
類似地，Bhattacharayya等報(bào)告幾種人病毒，例如埃博拉病毒、登革病毒和HIV，在發(fā)芽期間使PtdSer在病毒衣殼上表面化并在TAM配體的存在下，使用磷脂酰絲氨酸結(jié)合和激活TAM RTK，使得病毒進(jìn)入細(xì)胞，而且在對(duì)表達(dá)PtdSer的病毒顆粒作出反應(yīng)時(shí)激活巨噬細(xì)胞中的MerTK，刺激抗-炎細(xì)胞因子分布，好像凋亡物質(zhì)被攝入，從而抑制抗-病毒免疫應(yīng)答。Bhattacharayya等觀察到TAM受體被病毒嚙合，以減弱1型干擾素信號(hào)傳導(dǎo)(“被膜病毒在樹突狀細(xì)胞中通過直接激活TAM受體使先天免疫應(yīng)答失效(Enveloped viruses disable innate immune responses in dendritic cells by direct activation of TAM receptors)”, Cell Host & Microbe 14, 136,-147 (2013))。也參見Meertens, L.等，磷脂酰絲氨酸受體的TIM和TAM家族介導(dǎo)登革病毒進(jìn)入(The TIM and TAM families of phosphatidylserine receptors mediate dengue virus entry). Cell Host Microbe 12, 544-557, doi:10.1016/j.chom. 2012.08.009 (2012)。Mercer, J. & Helenius, A. 痘苗病毒使用巨胞飲和凋亡模擬進(jìn)入宿主細(xì)胞(Vaccinia virus uses macropinocytosis and apoptotic mimicry to enter host cells). Science 320, 531-535, doi:10.1126/science.1155164 (2008)。
Bernsmeier等已注意到，代謝失調(diào)性肝硬化和慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure) (ACLF)的特征包括對(duì)感染的易感性、免疫麻痹和單核細(xì)胞功能障礙。作者發(fā)現(xiàn)，表達(dá)MerTK的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量在罹患ACLF的患者的循環(huán)、肝和淋巴結(jié)中大大增加。他們發(fā)現(xiàn)加入取代的吡唑并嘧啶UNC569 (見由Wang等提交的，并授權(quán)于在Chapel Hill的北卡羅來納大學(xué)的WO 2011/146313，第25頁)恢復(fù)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Bernsmeier等“罹患慢加急性肝衰竭的患者的表達(dá)受體酪氨酸激酶MERTK的調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的數(shù)量增加(Patients with Acute-on-Chronic Liver Failure Have Increased Numbers of Regulatory Immune Cells Expressing the Receptor Tyrosine Kinase MERTK)”, Gastroenterology 2015; 1-13。
還對(duì)參與血小板聚集的TAM (Tyro3-Axl-Mer)受體酪氨酸激酶進(jìn)行了研究。在2004年，Chen等，來自Johnson & Johnson制藥研究和開發(fā)部，發(fā)表了MerTK，可能是通過其配體Gas6的激活，參與體外血小板功能和體內(nèi)血小板-依賴的血栓形成的調(diào)節(jié)。Chen等，“Mer受體酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)參與血小板功能(Mer Receptor Tyrosine Kinase Signaling Participates in Platelet Function)”, Arterioscler. Thrombosis Vasc. Biol. 1118-1123, 2004年6月。Chen報(bào)道聚集血小板上的PtdSer激活MerTK，有助于穩(wěn)定凝塊形成。MerTK敲除小鼠降低血小板聚集，同時(shí)維持正常出血時(shí)間和凝血參數(shù)。因此，這些小鼠似乎被保護(hù)以免血栓形成，而無伴隨的自發(fā)性出血增加(也見Angelillo-Scherrer A等，在抗-血栓形成療法中血栓穩(wěn)定和牽連期間，Gas6受體在血小板信號(hào)傳導(dǎo)中的作用(Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy). J. Clin. Invest. 2005, 115 (2), 237?246)。
在2007年，Sather等報(bào)道，膜-結(jié)合的MerTK在胞外結(jié)構(gòu)域通過金屬蛋白酶裂解，產(chǎn)生一種可溶性MerTK，其降低體外血小板聚集并防止致命的膠原蛋白/腎上腺素誘導(dǎo)的血栓栓塞。“一種可溶性形式的Mer受體酪氨酸激酶抑制凋亡細(xì)胞和血小板聚集的巨噬細(xì)胞清除(soluble form of the Mer receptor tyrosine kinase inhibits macrophage clearance of apoptotic cells and platelet aggregation)”, Blood, Vol 109(3): 1026-1033)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是鑒定用于治療腫瘤、癌癥或其它贅生物的新化合物、組合物和方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是鑒定具有改進(jìn)的對(duì)MerTK的選擇性的新組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是鑒定用于治療疾病的新化合物、組合物和方法，所述疾病可用免疫抑制療法治療，或其將從免疫刺激療法受益。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是鑒定用于治療感染性疾病的新化合物、組合物和方法。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是鑒定用于治療血栓形成的新化合物、組合物和方法。
發(fā)明概述
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的式I化合物是一種優(yōu)越的Mer酪氨酸激酶的抑制劑。令人吃驚地，在如本文描述的式I化合物的R7和R8位的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R7和R8取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
本發(fā)明的第一個(gè)方面提供式I、IA或IB的活性化合物：
其中：
X和X’之一是N，而X和X’的另一個(gè)是C；
虛線之一是單鍵(在環(huán)碳原子和環(huán)氮原子之間)，而另一條虛線是雙鍵(在兩個(gè)環(huán)碳原子之間)；
R是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R1是芳基；
R2是-R5R6，其中R5是共價(jià)鍵或C1-C3烷基和R6是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或烷基，和其中R6任選地被獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代一或兩次；
R3是H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(典型地R3是H)；
R4是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R7是烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(在一些實(shí)施方案中，R7典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；
R8是烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(如，鹵代如氟代；羥基等)；
或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式I’、式IA’或式IB’的活性化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R7和R8如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式I”、式IA”或式IB”的活性化合物：
其中R、R1、R2、R3、R4、R7和R8如在本文所定義。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的式II化合物是一種優(yōu)越的Mer酪氨酸激酶的抑制劑。令人吃驚地，在如本文描述的活性化合物的R21和R22位的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，R21是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R21是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R21是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R21和R22取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R21和R22取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R21和R22取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式II、IIA或IIB的活性化合物：
其中：
X和X’之一是N，而X和X’的另一個(gè)是C；
虛線之一是單鍵(在環(huán)碳原子和環(huán)氮原子之間)，而另一條虛線是雙鍵(在兩個(gè)環(huán)碳原子之間)；
R11是-R9(R10)n，其中R9是烷基、鏈烯基、-烷基芳基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和R10是氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羥基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈炔基、鏈炔基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、雜芳基、烷基雜芳基、鹵代、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、巰基、烷基-S(O)m-、鹵代烷基-S(O)m-、鏈烯基-S(O)m-、鏈炔基-S(O)m-、環(huán)烷基-S(O)m-、環(huán)烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、雜環(huán)基-S(O)m-、雜環(huán)烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m環(huán)烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3雜環(huán)基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3雜芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、?；被?、酰基氧基、酯、酰胺、S(O)2OR20、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺?；?、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基?；被?、氨基?；趸?C(CH2)2R20，和其中R10任選地被取代1、2或3次；
m= 0、1、2或3；
n= 0、1或2；
R12是-R16R19，其中R16是共價(jià)鍵或C1-C3烷基和R19是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，或烷基，和其中R19任選地被取代1、2或3次；
R13選自氫、氘、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代1、2或3次(典型地R13是H)；
R14是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R15是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R20選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基，或雜芳基烷基；
R21是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代1、2或3次(在一些實(shí)施方案中，R21典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；或
R21和R22可形成可任選地被取代1、2或3次的環(huán)烷基；
R22是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地被取代1、2或3次；
或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式II’、式IIA’或式IIB’的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R21和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式II”、式IIA”或式IIB”的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R21和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式III、式IIIA或式IIIB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式III’、式IIIA’，或式IIIB’的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式III”、式IIIA”，或式IIIB”的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式IV、式IVA或式IVB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式IV’、式IVA’或式IVB’的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式IV”、式IVA”或式IVB”的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的活性化合物的R23和R24位的取代基在化合物抑制Mer和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超過MerTK的選擇性指標(biāo)的能力方面起作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，R23是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R23是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R23和R24取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制Mer和Tyro3酪氨酸激酶，和提高抑制Tyro3超過MerTK的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R23和R24取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R23和R24取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式V、VA或VB的活性化合物：
其中：
R23是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代(在一些實(shí)施方案中，R23典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；
R24是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地被取代1、2或3次；
R11、R12、R13、R14和R15如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式V’、式VA’或式VB’的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R23和R24如在本文所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式V”、式VA”，或式VB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R23和R24如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式VI、式VIA，或式VIB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如在本文所定義。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式VI’、式VIA’或式VIB’的活性化合物：
。
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如在本文所定義。
在其它實(shí)施方案中，所述化合物具有式VI”、式VIA”或式VIB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如在本文所定義。
本文公開的Mer酪氨酸激酶抑制劑可用作抗-腫瘤劑、抗-贅生物劑、抗癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、抗感染劑、抗-血栓形成劑，和/或抗-凝血?jiǎng)?。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是在有需要的受試者中治療癌癥或腫瘤或其它病癥的方法，其包括給予所述受試者有效治療所述病癥的量的如本文描述的活性化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述受試者是人。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是在藥學(xué)上可接受的載體中的如本文描述的活性化合物。
本發(fā)明提供至少以下方面：
(a) 如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥(其各自包括其所有單獨(dú)考慮和特別描述的亞屬和種類)。
(b) 如本文描述的表1、2、3、4、5或6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
(c) 本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥用于治療腫瘤，包括癌癥的用途。
(d) 如本文描述的表1、2、3、4、5或6的化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥用于治療腫瘤，包括癌癥的用途。
(e) 用于輔助抗腫瘤療法的、有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物作為一種增加抗腫瘤護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法，如化療化合物或放射的療效的手段的用途。
(f) 有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗感染劑的用途。
(g) 有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗-病毒劑的用途。
(h) 有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗菌劑的用途。
(i) 用于輔助抗腫瘤療法的、有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物作為與另外的化療劑組合的、增加抗腫瘤護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法，如化療化合物或放射的療效的手段的用途。
(j) 與另外的抗感染劑組合的、有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗感染劑的用途。
(k) 與另外的抗-病毒劑組合的、有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗-病毒劑的用途。
(l) 與另外的抗菌劑組合的、有效免疫刺激劑量的本文公開的一種或多種化合物用作抗菌劑的用途。
(m) 有效劑量的如本文描述的一種或多種化合物治療罹患選擇的MerTK (+/+)腫瘤，包括癌癥的宿主的用途。
(n) 本文描述的任何活性化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥在治療MERTK-陰性(-/-)腫瘤，包括癌癥中的用途。
(o) 本文描述的任何活性化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥，通過對(duì)促炎環(huán)境重新編程微環(huán)境，治療具有病變組織周圍的免疫抑制微環(huán)境的宿主的用途。作為一個(gè)實(shí)例，宿主是需要治療的，因?yàn)槠浠加信c保護(hù)腫瘤細(xì)胞的巨噬細(xì)胞相關(guān)的腫瘤。
(p) 本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥用于治療血栓形成或凝血障礙的用途。
(q) 本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥用于治療感染性疾病，包括病毒性疾病或細(xì)菌性疾病的用途。
(r) 如本文描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥，其用于與第二種化療劑組合，在經(jīng)受治療方案的受試者中治療腫瘤，包括癌癥。
(s) 如本文描述的化合物，其用于制備治療腫瘤，包括癌癥的藥物。
(t) 如本文描述的化合物，其用于制備治療MerTK +/+腫瘤，包括癌癥的藥物。
(u) 如本文描述的化合物，其用于制備治療MerTK -/-腫瘤，包括癌癥的藥物。
(v) 如本文描述的化合物，其用于制備用于免疫刺激療法的藥物。
(w) 如本文描述的化合物，其用于制備用于免疫調(diào)節(jié)療法的藥物。
(x) 如本文描述的化合物，其用于制備與化療或放射護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)組合的免疫刺激療法的藥物。
(y) 如本文描述的化合物，其用于制備與化療或放射護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)組合的免疫調(diào)節(jié)療法的藥物。
詳細(xì)描述
1. 術(shù)語
化合物使用標(biāo)準(zhǔn)命名法描述。除非另外定義，本文使用的所有科學(xué)技術(shù)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的相同意義。
本文描述的任何結(jié)構(gòu)式的化合物包括對(duì)映體、對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、外消旋體和其它異構(gòu)體，如旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，好像每一個(gè)都被具體地描述一樣。
術(shù)語“一”和“一個(gè)”并不表示數(shù)量的限制，而是表示至少一個(gè)提及項(xiàng)目的存在。術(shù)語“或”意指“和/或”。值的范圍的描述只是打算用作個(gè)別提及每個(gè)獨(dú)立的落入該范圍內(nèi)的值的速記方法，除非在此另外指明，且每個(gè)獨(dú)立的值被結(jié)合到本說明書中，好像它在本文被單獨(dú)描述一樣。所有范圍的端點(diǎn)都包括在該范圍內(nèi)并且可獨(dú)立地組合。本文描述的所有方法可以適當(dāng)?shù)拇涡蜻M(jìn)行，除非在此另外指明或在上下文中另有明顯的矛盾之處。使用的例子，或示范性的語言(例如，“如”)，只是打算更好地說明本發(fā)明并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制，除非另有要求。
同位素取代
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括本文描述的活性化合物，并以高于同位素的自然豐度的(即，富集的)量使用具有至少一個(gè)所需同位素取代的原子的這些化合物。同位素是具有相同原子數(shù)，但不同的質(zhì)量數(shù)，即，相同數(shù)量的質(zhì)子，但不同數(shù)量的中子的原子。
可以摻入本發(fā)明化合物的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F 31P、32P、35S、36CI、125I的同位素。本發(fā)明包括各種如本文定義的同位素標(biāo)記的化合物，例如放射性同位素，如3H、13C，和14C存在于其中的那些。這樣的同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(用例如2H或3H)、檢測或成像技術(shù)，如正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算斷層掃描(SPECT)包括藥物或底物組織分布測定，或在患者的放射性治療中。特別是，18F標(biāo)記的化合物對(duì)于PET或SPECT研究可能是特別可取的。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物及其前藥一般可以通過用可容易地獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非-同位素標(biāo)記的試劑，執(zhí)行在下文中描述的流程或?qū)嵤├椭苽渲信兜某绦騺碇苽洹?/p>
通過一般的實(shí)施例并且不加限制，氫的同位素，例如，氘(2H)和氚(3H)可用于描述結(jié)構(gòu)的任何地方。作為選擇或者另外地，碳的同位素，如，13C和14C可以使用。典型的同位素取代是氘在分子的一個(gè)或多個(gè)位置替代氫，以改進(jìn)藥物的性能，例如，藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布、半衰期、穩(wěn)定性、AUC、Tmax、Cmax等。例如，氘可在代謝過程中的鍵斷裂的位置(α-氘動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng))或鍵斷裂的部位的旁邊或附近(β-氘動(dòng)態(tài)同位素效應(yīng))結(jié)合于碳。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分或完全的。部分的氘取代意指至少一個(gè)氫被氘取代。在某些實(shí)施方案中，所述同位素在同位素的感興趣的任何位置是90、95或99%或更富集的。在一個(gè)實(shí)施方案中，氘在所需位置是90、95或99%富集的。除非另外說明，在任何一點(diǎn)上的富集是高于自然豐度并足以改變藥物在人體中的可檢測性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R基團(tuán)內(nèi)的至少一個(gè)變量是氫時(shí)(如，2H或D)或烷基(如，CD3)時(shí)，氫原子取代氘原子在R基團(tuán)內(nèi)發(fā)生。例如，當(dāng)任何R基團(tuán)是，或含有(例如通過取代)甲基或乙基時(shí)，烷基殘基通常被氘化，如CD3、CH2CD3或CD2CD3。在某些其它實(shí)施方案中，當(dāng)任何上述R基團(tuán)是氫時(shí)，氫可以作為氘(即，2H)被同位素富集。
不在兩個(gè)字母或符號(hào)之間的一個(gè)破折號(hào)("-")被用來表示一個(gè)取代基的附著點(diǎn)。例如，-(C=O)NH2通過酮基(C=O)基團(tuán)的碳連接。
"烷基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含有1-約10個(gè)碳原子，更通常為1-約6個(gè)碳原子或1-約4個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，烷基是C1-C3或C1-C8。如本文使用的指定范圍表示具有作為一個(gè)獨(dú)立的種類描述的范圍的每個(gè)成員的烷基。例如，如本文使用的術(shù)語C1-C3烷基表示具有1、2或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并意欲表示這些中的每一個(gè)被描述為一個(gè)獨(dú)立的種類。例如，如本文使用的術(shù)語C1-C3烷基表示具有1、2或3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基并意欲表示這些中的每一個(gè)被描述為一個(gè)獨(dú)立的種類。烷基的代表性的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。如本文使用的"低級(jí)烷基"是烷基的子集，在一些實(shí)施方案中，通常地，指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級(jí)烷基的代表性的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、叔-丁基等。術(shù)語"烷基"或"低級(jí)烷基"意欲包括取代的和未取代的烷基或低級(jí)烷基二者，除非另外指明，并且這些基團(tuán)可用選自以下的基團(tuán)取代：鹵代(如，鹵代烷基)、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基、烷基雜芳基、羥基、烷氧基(從而創(chuàng)造一個(gè)聚烷氧基如聚乙二醇)、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m, 鹵代烷基-S(O)m、鏈烯基-S(O)m、鏈炔基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的-氨基、?；被?、酰基氧基、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基酰基氨基、氨基?；趸?、硝基或氰基，其中m= 0、1、2或3。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基或低級(jí)烷基可用選自以下的基團(tuán)取代：極性基團(tuán)、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺?；?C(CH2)2R50，其中各個(gè)R50獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基，或雜芳基烷基。
"鏈烯基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴(或在低級(jí)鏈烯基中有1-4個(gè)碳原子)，其包括在正鏈中的1-4個(gè)雙鍵。鏈烯基的代表性的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2,4-庚二烯等。術(shù)語"鏈烯基"或"低級(jí)鏈烯基"意欲包括取代的和未取代的鏈烯基或低級(jí)鏈烯基二者，除非另外指明，并且這些基團(tuán)可用如以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基所述的基團(tuán)取代。
"鏈炔基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴(或在低級(jí)鏈炔基中有1-4個(gè)碳原子)，其包括在正鏈中的1個(gè)叁鍵。鏈炔基的代表性的實(shí)例包括，但不限于，2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基等。術(shù)語"鏈炔基"或"低級(jí)鏈炔基"意欲包括取代的和未取代的鏈炔基或低級(jí)鏈炔基二者，除非另外指明，并且這些基團(tuán)可用如以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基所述的相同基團(tuán)取代。
"環(huán)烷基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指含有從3、4或5至6、7或8個(gè)碳的飽和或部分不飽和環(huán)狀烴基(其中碳可在如下文討論的雜環(huán)基中被替代)。環(huán)烷基的代表性的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，和環(huán)辛基。這些環(huán)可任選地用如本文描述的另外的取代基如鹵代或低級(jí)烷基取代。術(shù)語"環(huán)烷基"是上位通稱并打算包括如下文討論的雜環(huán)基團(tuán)，除非另外指明。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文使用的，術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或不飽和烴單-或多-環(huán)，例如，具有3-15個(gè)碳原子(如，C3-C10)的稠環(huán)、橋接環(huán)，或螺環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，和金剛烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和的、含有從3至12個(gè)環(huán)原子，或指示的原子數(shù)的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋接多環(huán)環(huán)組件。環(huán)烷基可包含任何數(shù)目的碳，如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8, C5-8，和C6-8。飽和單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，和環(huán)辛基。飽和雙環(huán)和多環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括，例如，降莰烷(norbornane)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、萘烷和金剛烷。環(huán)烷基也可以是部分不飽和的，在環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。部分不飽和的代表性環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)己二烯(1,3-和1,4-異構(gòu)體)、環(huán)庚烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛烯、環(huán)辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-異構(gòu)體)、降冰片烯，和降冰片二烯。這些基團(tuán)可用如以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基描述的基團(tuán)取代。
"雜環(huán)基團(tuán)"或“雜環(huán)基”當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指脂族(如，完全或部分飽和的雜環(huán)基)或芳族(如，雜芳基)單環(huán)-或雙環(huán)-環(huán)系統(tǒng)。在一些實(shí)施方案中，單環(huán)環(huán)系統(tǒng)由任何含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的7員環(huán)舉例說明。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)由任何含有1、2、3或4個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的5或6員環(huán)舉例說明。5員環(huán)具有0-2個(gè)雙鍵和6員環(huán)具有0-3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性的實(shí)例包括，但不限于，氮雜環(huán)丁烷、氮雜?、氮雜環(huán)丙烷、二氮雜?、1,3-二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫嗎啉、硫嗎啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)由任何稠合于如本文定義的芳基、如本文定義的環(huán)烷基，或如本文定義的另一個(gè)單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的以上單環(huán)環(huán)系統(tǒng)舉例說明。雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于，例如，苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氧雜環(huán)己烯、1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氫吲哚、吲嗪、萘啶、異苯并呋喃、異苯并噻吩、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、酞嗪、嘌呤、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氫異喹啉、四氫喹啉、噻喃并吡啶等。這些環(huán)包括其季銨化衍生物并且可任選地被選自以下的基團(tuán)取代：鹵代、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、羥基、烷氧基、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m, 鹵代烷基-S(O)m、鏈烯基-S(O)m、鏈炔基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的-氨基、?；被?、?；趸?、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基?；被?、氨基?；趸?、硝基或氰基，其中m = 0、1、2或3。在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基可用如與以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基描述的基團(tuán)取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語“雜環(huán)基”指具有一個(gè)或多個(gè)雜原子(如O、N或S)的飽和或不飽和非芳族3-8員單環(huán)、7-12員雙環(huán)(稠環(huán)、橋接環(huán)，或螺環(huán))，或11-14員三環(huán)環(huán)系統(tǒng)(稠環(huán)、橋接環(huán)，或螺環(huán))，除非另外指明。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氧六環(huán)基、四氫呋喃基、異二氫吲哚基、二氫吲哚基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、三唑烷基、四氫呋喃基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、吡喃基、嗎啉基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷基、(1S,5R)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-2-烯、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷等。這些基團(tuán)可用如以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基描述的基團(tuán)取代。
"芳基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指具有一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的單環(huán)碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)或雙環(huán)碳環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)。芳基的代表性實(shí)例包括，甘菊環(huán)基、茚滿基、茚基、萘基、苯基、四氫萘基等。術(shù)語"芳基"意欲包括取代的和未取代的兩種芳基，除非另外指明，并且這些基團(tuán)可用如以上關(guān)于烷基和低級(jí)烷基所述的相同基團(tuán)取代。
"芳基烷基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指通過如本文定義的烷基附接于母體分子部分的如本文定義的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括，但不限于，芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
如本文使用的"雜芳基"如有關(guān)上文雜環(huán)基中所述。
"烷氧基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指通過氧基(-O-)附接于母體分子部分的如本文定義的烷基或低級(jí)烷基(且因此包括取代的形式如聚烷氧基)。烷氧基的代表性實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等。
如本文使用的"鹵代"指任何合適的鹵素，包括-F、-Cl、-Br和-I。
如本文使用的"巰基"指-SH基團(tuán)。
如本文使用的"疊氮基"指-N3基團(tuán)。
如本文使用的"氰基"指-CN基團(tuán)。
如本文使用的"甲?；?指-C(O)H基團(tuán)。
如本文使用的"羧酸"指-C(O)OH基團(tuán)。
如本文使用的"羥基"指-OH基團(tuán)。
如本文使用的"硝基"指-NO2基團(tuán)。
"酰基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-C(O)R殘基，其中R是任何合適的取代基如芳基、烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或如本文描述的其它合適的取代基。
"烷基硫基"當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)，指通過如本文定義的硫代部分附接于母體分子部分的如本文定義的烷基。烷基硫基的代表性實(shí)例包括，但不限于，甲基硫基、乙基硫基、叔-丁基硫基、己基硫基等。
如本文使用的"氨基"意指殘基-NH2。
"烷基氨基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)意指殘基-NHR，其中R是烷基。
"芳基烷基氨基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)意指殘基-NHR，其中R是芳基烷基。
"二取代的-氨基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)意指殘基 -NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)：氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基。
"?；被?當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)意指殘基-NRaRb，其中Ra是如本文定義的酰基，而Rb選自以下的基團(tuán)：氫、烷基、鹵代烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基。
"酰基氧基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)意指殘基-OR，其中R是如本文定義的酰基。
"酯"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-C(O)OR殘基，其中R是任何合適的取代基如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。
"酰胺"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-C(O)NRaRb殘基，其中Ra和Rb是任何合適的取代基如H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。在一些實(shí)施方案中，Ra和Rb與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基環(huán)。
如本文使用的"次硫?；?Sulfoxyl)"指式-S(O)R的化合物，其中R是任何合適的取代基如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。
如本文使用的"磺?；?指式-S(O)(O)R的化合物，其中R是任何合適的取代基如氨基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。
如本文使用的"磺酸酯"指式-S(O)(O)OR的化合物，其中R是任何合適的取代基如烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。
如本文使用的"磺酸"指式-S(O)(O)OH的化合物。
"磺酰胺"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-S(O)2NRaRb殘基，其中Ra和Rb是任何合適的取代基如H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。在一些實(shí)施方案中，Ra和Rb是任何合適的取代基如氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基，或雜芳基烷基，且各個(gè)Ra和Rb可任選地被取代1、2或3次。在一些實(shí)施方案中，Ra和Rb與它們結(jié)合的氮一起形成可任選地被取代1、2或3次的雜環(huán)基環(huán)。
"脲"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-N(Rc)C(O)NRaRb殘基，其中Ra、Rb和Rc是任何合適的取代基如H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。在一些實(shí)施方案中，Ra和Rb與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基環(huán)。
"烷氧基?；被?當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-N(Ra)C(O)ORb殘基，其中Ra、Rb是任何合適的取代基如H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。
"氨基酰基氧基"當(dāng)在此單獨(dú)使用時(shí)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分時(shí)指-OC(O)NRaRb殘基，其中Ra和Rb是任何合適的取代基如H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基或芳基。在一些實(shí)施方案中，Ra和Rb與它們結(jié)合的氮一起形成雜環(huán)基環(huán)。
如本文使用的"任選取代的"指化學(xué)部分的任選的取代。這些部分可用選自，但不限于，以下的基團(tuán)取代：鹵代(如，鹵代烷基)、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基(包括螺烷基，如，-C(CH2)2-4螺烷基)、環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基取代的雜芳基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基、烷氧基(從而創(chuàng)建一個(gè)聚烷氧基如聚乙二醇)、鏈烯基氧基、鏈炔基氧基、鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基氧基、巰基、烷基-S(O)m, 鹵代烷基-S(O)m、鏈烯基-S(O)m、鏈炔基-S(O)m、環(huán)烷基-S(O)m、環(huán)烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、雜環(huán)基-S(O)m、雜環(huán)烷基-S(O)m、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH(CH2)mCH3、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的-氨基、酰基氨基、?；趸?、酯、酰胺、磺酰胺、脲、烷氧基?；被?、氨基?；趸⑾趸?、極性基團(tuán)或氰基，其中m= 0、1、2或3。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基或低級(jí)烷基可用選自以下的基團(tuán)取代：極性基團(tuán)、-(CH2)m-N(R50)2、-(CH2)m-NH(CH2)mR50、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(R50)2、-S(O)2OR50、-CONHNHR50、氨基磺酰基-C(CH2)2R50，其中各個(gè)R50獨(dú)立地選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基，或雜芳基烷基。
如本文使用的"極性基團(tuán)"指其中各原子的核彼此共價(jià)結(jié)合以形成不同等分享連接它們的共價(jià)鍵電子的基團(tuán)；即圍繞一個(gè)原子的電子云比另一個(gè)原子更密。這導(dǎo)致共價(jià)鍵的一端為相對(duì)陰性的，而另一端為相對(duì)陽性的；即，存在陰極和陽極。極性基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，鹵代、羥基、烷氧基、羧基、硝基、氰基、氨基(伯、仲和叔)、酰氨基、脲基、亞磺酰氨基、亞磺?；€基、甲硅烷基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、C-酰氨基、N-酰氨基、磺酰基、N-叔丁氧基羰基(或"t-BOC")基團(tuán)、膦?；?、嗎啉代、哌嗪基、四唑基等。參見，例如，美國專利號(hào)6,878,733，以及醇、硫醇、聚乙二醇、多元醇(包括糖、氨基糖、糖醛酸)、磺酰胺、甲酰胺、酰肼、N-羥基甲酰胺、脲、金屬螯合物(包括 大環(huán)配體或冠醚金屬螯合物)。極性基團(tuán)可以是離子基團(tuán)。
如本文使用的"離子基團(tuán)"包括陰離子和陽離子基團(tuán)，并包括呈一種不帶電的形式，但可容易地轉(zhuǎn)化為離子基團(tuán)(例如，通過在水溶液中的質(zhì)子化或去質(zhì)子化)的基團(tuán)(有時(shí)稱為"離子化"基團(tuán))。實(shí)例包括但不限于羧酸鹽、磺酸鹽、磷酸鹽、胺、N-氧化物，和銨(包括季銨雜環(huán)胺如咪唑鎓和吡啶鎓)基團(tuán)。參見，例如，美國專利號(hào)6,478,863；6,800,276；和6,896,246。另外的實(shí)例包括糖醛酸、羧酸、磺酸、胺，和部分如胍鎓、磷酸、膦酸、磷脂酰膽堿、鏻、硼酸鹽、硫酸鹽等。
“氘”當(dāng)在此單獨(dú)或作為另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用時(shí)指H2，其在原子核中有一個(gè)質(zhì)子和一個(gè)中子。它是一種安全的、非放射性的氫同位素。在一些實(shí)施方案中，在以上描述的基團(tuán)或取代基中的任何氫可用氘替代以提供一種“氘化的”化合物，以修飾和/或改善代謝穩(wěn)定性，導(dǎo)致更好的安全性、耐受性和/或有效性。
如本文使用的“治療”指給予罹患某種疾病的患者益處的任何類型的治療，包括改善患者的病情(如，在一個(gè)或多個(gè)癥狀中)，延緩疾病的進(jìn)展，延緩疾病的發(fā)作等。
如本文使用的“藥學(xué)上可接受的”意指，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和治療的必要性，化合物或組合物適合于給予所述受試者，以實(shí)現(xiàn)本文所述的治療，沒有過度有害的副作用。
“劑型”意指給予活性劑的單位。劑型的實(shí)例包括片劑、膠囊、注射劑、混懸劑、液體劑、乳劑、植入物、顆粒劑、微球、霜?jiǎng)④浉鄤?、栓劑、可吸入形式、?jīng)皮給藥形式、頰下、舌下、局部、凝膠劑、粘膜等。
“藥用組合物”是包含至少一種活性劑，例如式I、II、III、IV、V或VI化合物或鹽，和至少一種其它物質(zhì)例如載體的組合物?！八幬锝M合”是至少兩種活性劑的組合，其可以合并在單一劑型中或以附有用藥說明書的分開的劑型一起提供，所述用藥說明書指示活性劑被一起用來治療本文描述的任何疾病。
“藥學(xué)上可接受的鹽”包括所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備其無機(jī)和有機(jī)的、非-毒性的酸或堿加成鹽進(jìn)行修飾。本化合物的鹽可通過常規(guī)化學(xué)方法，從含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。一般來說，這樣的鹽可通過這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量的量的適宜堿(如Na、Ca、Mg，或K的氫氧化物，碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)，或通過這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量的量的適宜酸反應(yīng)來制備。這樣的反應(yīng)通常在水或在有機(jī)溶劑中，或在這兩者的混合物中進(jìn)行。一般來說，非-水性媒介像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇，或乙腈在可行的情況下是典型的。本化合物的鹽還包括化合物的溶劑合物和化合物鹽的溶劑合物。
藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于，堿性殘基如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽；等等。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如，從非-毒性無機(jī)或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)非-毒性鹽和季銨鹽。例如，常規(guī)非-毒性酸鹽包括從無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、亞硝酸等衍生的那些；和從有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH (其中n是0-4)等制備的鹽。另外的合適的鹽的列表可例如在Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)中發(fā)現(xiàn)。
應(yīng)用于本發(fā)明的藥用組合物/組合的術(shù)語“載體”指提供活性化合物的稀釋劑、賦形劑，或媒介。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”意指可用于制備一般為安全的、非-毒性和既不是生物學(xué)上也不是其它不適宜給予宿主的藥用組合物/組合的賦形劑，并在一個(gè)實(shí)施方案中包括對(duì)于獸藥應(yīng)用以及人藥應(yīng)用可接受的賦形劑。如用于本申請(qǐng)的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上這樣的賦形劑。
本發(fā)明的化合物可任選地與其它化合物聯(lián)合給予。其它化合物可任選地同時(shí)給予。如本文使用的，措辭"同時(shí)"意指在時(shí)間上足夠接近，以產(chǎn)生一種聯(lián)合作用(即，同時(shí)可以是在相同時(shí)間，或它可以是在彼此之前或之后的一段短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的兩個(gè)或更多個(gè)事件)。
本發(fā)明的活性化合物可任選地與可用于在有需要的所述受試者(如，所述受試者罹患冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病，或腦血管疾病，或在任何醫(yī)療或外科手術(shù)之前，其中減少血凝可能性是需要的，其一個(gè)非-限制性實(shí)例是肺靜脈切除)中治療血凝塊形成的其它化合物聯(lián)合給予。
本發(fā)明主要集中在治療人類受試者或宿主，但本發(fā)明可為了獸醫(yī)目的，和為了藥物篩選和藥物開發(fā)目的，用來治療動(dòng)物，如哺乳動(dòng)物受試者如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬。所述受試者可以是任何年齡，包括嬰兒、少年、青少年、成年和老年受試者。
2. 式I、II、III、IV、V和VI化合物的詳細(xì)描述。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的式I化合物是一種優(yōu)越的Mer酪氨酸激酶的抑制劑。令人吃驚地，在如本文描述的式I化合物的R7和R8位置的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用，在一個(gè)實(shí)施方案中，R7是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R7是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R7是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R7和R8取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R7和R8取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
如以上注明的，本發(fā)明提供式I、IA或IB的活性化合物：
其中：
X和X’之一是N，而X和X’的另一個(gè)是C；
虛線之一是單鍵(在環(huán)碳原子和環(huán)氮原子之間)，而另一條虛線是雙鍵(在兩個(gè)環(huán)碳原子之間)；
R是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R1是芳基；
R2是-R5R6，其中R5是共價(jià)鍵或C1-C3烷基和R6是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基或烷基，和其中R6任選地被獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代一或兩次；
R3是H、烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(典型地R3是H)；
R4是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R7是烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(在一些實(shí)施方案中，R7典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；
R8是烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地用獨(dú)立選擇的極性基團(tuán)取代1、2或3次(如，鹵代如氟代；羥基等)
或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式I’、式IA’，或式IB’的結(jié)構(gòu)：
其中R、R1、R2、R3、R4、R7和R8如在本文所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式I”、式IA”，或式IB”的結(jié)構(gòu)：
其中R、R1、R2、R3、R4、R7和R8如在本文所定義。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的式II化合物是一種優(yōu)越的Mer酪氨酸激酶的抑制劑。令人吃驚地，在如本文描述的活性化合物的R21和R22位的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，R21是烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R21是甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R21是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R21和R22取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R21和R22取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R21和R22取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式II、IIA，或IIB的活性化合物：
其中：
X和X’之一是N，而X和X’的另一個(gè)是C；
虛線之一是單鍵(在環(huán)碳原子和環(huán)氮原子之間)，而另一條虛線是雙鍵(在兩個(gè)環(huán)碳原子之間)；
R11是-R9(R10)n，其中R9是烷基、鏈烯基、-烷基芳基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基和R10是氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、-O-烷基芳基、羥基烷基、鏈烯基、鏈烯基氧基、鏈炔基、鏈炔基氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷基氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷基氧基、雜芳基、烷基雜芳基、鹵代、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、巰基、烷基-S(O)m-、鹵代烷基-S(O)m-、鏈烯基-S(O)m-、鏈炔基-S(O)m-、環(huán)烷基-S(O)m-、環(huán)烷基烷基-S(O)m-、芳基-S(O)m-、芳基烷基-S(O)m-、雜環(huán)基-S(O)m-、雜環(huán)烷基-S(O)m-、氨基、羧基、烷基氨基、-(CH2)m-NH烷基、-(CH2)m-N(烷基)2、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、-(CH2)m-NH(CH2)m環(huán)烷基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3雜環(huán)基、-(CH2)m-NH(CH2)m芳基、-(CH2)m-NH(CH2)2-3雜芳基、-(CH2)mNH(CH2)2-3N(烷基)2、鏈烯基氨基、鏈炔基氨基、鹵代烷基氨基、環(huán)烷基氨基、環(huán)烷基烷基氨基、芳基氨基、芳基烷基氨基、雜環(huán)基氨基、雜環(huán)烷基氨基、二取代的氨基、酰基氨基、?；趸?、酯、酰胺、S(O)2OR20、CONHNH2、氰基、硝基、氨基磺?；?、COOH、磺酰胺、脲、烷氧基?；被?、氨基?；趸?、-C(CH2)2R20，和其中R10任選地被取代1、2或3次；
m= 0、1、2或3；
n=0、1或2；
R12是-R16R19，其中R16是共價(jià)鍵或C1-C3烷基和R19是環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基，或烷基，和其中R19任選地被取代1、2或3次；
R13選自氫、氘、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代1、2或3次(典型地R13是H)；
R14是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R15是H、低級(jí)烷基、鹵代，或低級(jí)烷氧基；
R20選自氫、烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基，或雜芳基烷基；
R21是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代1、2或3次(在一些實(shí)施方案中，R21典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；
R22是烷基、鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地被取代1、2或3次；或
R21和R22可形成可任選地被取代1、2或3次的環(huán)烷基；
或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式II’、式IIA’，或式IIB’的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R21和R22如上所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式II”、式IIA”或式IIB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R21和R22如上所定義。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，和IIB″，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)己基、R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)己基、R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是環(huán)己基、R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，`其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是烷基，R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIA、IIB、IIA′、IIB′、IIA″和IIB″的結(jié)構(gòu)，其中R21是甲基、R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式III、式IIIA，或式IIIB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式III’、式IIIA’或式IIIB’的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如上所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式III”、式IIIA”，或式IIIB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如上所定義。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式IIIA、IIIB、IIIA′、IIIB′、IIIA″和IIIB″的結(jié)構(gòu)，其中R22是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式IV、式IVA或式IVB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如在本文所定義。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式IV’, 式IVA’，或式IVB’的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如上所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式IV”、式IVA”或式IVB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15，和R22如上所定義。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文描述的式V化合物是一種優(yōu)越的Mer酪氨酸激酶的抑制劑。令人吃驚地，如本文描述的活性化合物的R23和R24位的取代基在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用，在一個(gè)實(shí)施方案中，R23是烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R23是乙基。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)附接于R23和R24取代基的碳的立體化學(xué)在化合物抑制MerTK和提高抑制MerTK超過Flt3和Axl的選擇性指標(biāo)的能力方面起著重要的作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R23和R24取代基的碳呈現(xiàn)S構(gòu)型。在一個(gè)實(shí)施方案中，附接于R23和R24取代基的碳呈現(xiàn)R構(gòu)型。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式V、VA或VB的活性化合物：
其中：
R23是烷基，鹵代烷基、羥基烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，其各自任選地被取代(在一些實(shí)施方案中，R23典型地為甲基、乙基、丙基、氟代甲基、二氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、CD2H、CDH2、CF3、CD3等)；
R24是烷基，鹵代烷基、羥基烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基、雜芳基烷基，和烷氧基烷基，通常是烷基或環(huán)烷基，其各自任選地被取代1、2或3次；
R11、R12、R13、R14和R15如上所定義。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式V’、式VA’或式VB’的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R23和R24如上所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式V”、式VA”或式VB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15、R23和R24如上所定義。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是烷基，R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VA、VB、VA′、VB′、VA″和VB″的結(jié)構(gòu)，其中R23是甲基、R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供式VI、式VIA或式VIB的活性化合物：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如在本文所定義。
在一些實(shí)施方案中，化合物具有式VI’, 式VIA’，或式VIB’的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如上所定義。
在其它實(shí)施方案中，化合物具有式VI”、式VIA”，或式VIB”的結(jié)構(gòu)：
其中：
R11、R12、R13、R14、R15和R24如上所定義。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是烷基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是環(huán)烷基烷基、R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是雜芳基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)烷基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，提供包括式VIA、VIB、VIA′、VIB′、VIA″和VIB″的結(jié)構(gòu)，其中R24是丙基，R12是對(duì)-羥基環(huán)己基，R11是苯基，和R13、R14和R15是H或低級(jí)烷基，其任何一個(gè)可任選地被取代。
在一些實(shí)施方案中，R1是苯基或吡啶基，該苯基或吡啶基是未取代的或用以下基團(tuán)取代1-3次：鹵代、氨基、硝基、烷基、烷氧基、鹵代烷基、-(CH2)m-NH(CH2)mOH、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基，或雜芳基，其中m是0、1、2或3。
在一些前述實(shí)施方案中，R5是氫。
在一些實(shí)施方案中，R8是C1-C8烷基、C3-C8 環(huán)烷基、C3-C8 環(huán)烷基烷基，或C1-C8烷基芳基。
在一些實(shí)施方案中，R6是環(huán)己基。
在一些實(shí)施方案中，R6用氨基或羥基取代1次。
在一些實(shí)施方案中，R4是H。
在一些實(shí)施方案中，R7是甲基。
在一些實(shí)施方案中，R7是乙基。
在一些實(shí)施方案中，R8是烷基。
在一些實(shí)施方案中，R8是低級(jí)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R8是烷基環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R21是甲基。
在一些實(shí)施方案中，R21是乙基。
在一些實(shí)施方案中，R22是烷基。
在一些實(shí)施方案中，R22是低級(jí)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R22是烷基環(huán)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R23是甲基。
在一些實(shí)施方案中，R23是乙基。
在一些實(shí)施方案中，R23是丙基。
在一些實(shí)施方案中，R23是氟代甲基。
在一些實(shí)施方案中，R23是氟代乙基。
在一些實(shí)施方案中，R23是二氟乙基。
在一些實(shí)施方案中，R23是羥基甲基。
在一些實(shí)施方案中，R23是羥基乙基。
在一些實(shí)施方案中，R23是CD2H。
在一些實(shí)施方案中，R23是CDH2。
在一些實(shí)施方案中，R23是CF3。
在一些實(shí)施方案中，R23是CD3。
在一些實(shí)施方案中，R24是烷基。
在一些實(shí)施方案中，R24是低級(jí)烷基。
在一些實(shí)施方案中，R24是烷基環(huán)烷基。
如本文描述的化合物，和制備同樣化合物的方法，包括但不限于在以下實(shí)施例描述的那些化合物，包括本文下表1、2、3、4、5或6的化合物。式I、II、III、IV、V或VI化合物的另外的實(shí)例包括：
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和
或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。
活性化合物可作為藥學(xué)上可接受的前藥提供，其為本發(fā)明的活性化合物的那些前藥，它們是在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，與合理的風(fēng)險(xiǎn)/利益比相稱，且對(duì)它們的預(yù)定應(yīng)用有效，以及在可能時(shí)為本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。術(shù)語"前藥"指有時(shí)在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化，例如，通過在血液中水解，產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。充分的討論在T. Higuchi和V. Stella, 作為新的遞藥系統(tǒng)的前藥(Prodrugs as Novel delivery Systems), A.C.S.研討會(huì)論文叢刊(A.C.S. Symposium Series)第14卷和在Edward B. Roche, ed., 藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in Drug Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供，其二者通過引用結(jié)合到本文中。也見美國專利號(hào)6,680,299。實(shí)例包括為由受試者在體內(nèi)代謝為具有如本文描述的活性化合物的活性的活性藥物的前藥，其中前藥是醇或羧酸基團(tuán)的酯，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；醇基的縮醛或縮酮，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；胺基的N-曼尼希堿(N-Mannich base)或亞胺，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；或羰基的希夫堿(Schiff base)、肟、縮醛、烯醇酯、噁唑烷，或噻唑烷，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話，如在美國專利號(hào)6,680,324和美國專利號(hào)6,680,322中所述。
本文公開的活性化合物可如以上指明的，以它們的藥學(xué)上可接受的鹽的形式提供。藥學(xué)上可接受的鹽是保留母體化合物的所需生物學(xué)活性且不給予不希望的毒理學(xué)作用的鹽。這樣的鹽的非限制性實(shí)例是：(a) 與無機(jī)酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、亞硝酸等形成的酸加成鹽；和與有機(jī)酸如，例如，乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷胺酸、萘磺酸、甲烷磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸等形成的鹽；(b) 從元素陰離子如氯、溴和碘形成的鹽，和(c) 從堿衍生的鹽，如銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀的鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂的鹽，和與有機(jī)堿如二環(huán)己基胺和N-甲基-D-葡糖胺所成的鹽。
如本文描述的活性化合物可根據(jù)已知的程序，或其對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的變化來制備。
3. 用于所有適應(yīng)癥的藥用組合物和劑量
以上描述的活性化合物可根據(jù)已知的技術(shù)，在藥用載體中配制給藥。參見，例如，Remington，The Science and Practice of Pharmacy (第9版. 1995)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑的制備中，活性化合物(包括其生理學(xué)上可接受的鹽)通常與尤其是可接受的載體混合。當(dāng)然，在與制劑中的任何其它成分適配且必須對(duì)患者無害的意義上，載體必須是可接受的。載體可以是固體或液體，或二者，且優(yōu)選與化合物配制為單位劑量制劑，例如，片劑，其可含有從0.01或0.5%至95%或99%重量的活性化合物。一種或多種活性化合物可摻入本發(fā)明的制劑中，其可通過制藥業(yè)熟知的任何技術(shù)制備，包括混合各組分，任選地包括一個(gè)或多個(gè)輔助成分。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種包含藥物有效量的如本文描述的活性化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本文提供的化合物以用于醫(yī)學(xué)治療的治療有效量給藥。給予的化合物的量通常將由臨床醫(yī)師，根據(jù)相關(guān)情況，包括待治療的病癥，選擇的給藥途徑，給予的化合物，個(gè)體患者的年齡、體重，和反應(yīng)，患者的癥狀的嚴(yán)重性等決定。
本發(fā)明的制劑包括適合于口服、直腸、局部、頰下(如，舌下)、陰道、胃腸外(如，皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)注射，或靜脈內(nèi))、局部(即，皮膚和粘膜表面，包括氣道表面)、經(jīng)皮給予，和腦室內(nèi)注射(注射到腦室內(nèi)，例如，通過植入的導(dǎo)管或Ommaya貯庫，如在病態(tài)肥胖的情況下)、眼睛(經(jīng)由注射、植入或通過貯庫)，和鼻內(nèi)的那些制劑，雖然在任何給定的情況下最合適的途徑將取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性并取決于所用的具體活性化合物的性質(zhì)。
用于口服給予的組合物可以采取散裝液體溶液或懸浮液，或散裝粉末的形式。通常地，組合物以單位劑型呈現(xiàn)，以方便準(zhǔn)確的劑量給予。術(shù)語“單位劑型”指指適合作為用于人受試者和其它哺乳動(dòng)物的單一劑量的物理離散單位，各個(gè)單位含有以合適的藥用賦形劑混合的、經(jīng)計(jì)算產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充的、預(yù)先測量的安瓿或注射器或在固體組合物的情況下的丸劑、片劑、膠囊等。在這樣的組合物中，化合物通常是次要組分(作為非限制性實(shí)例，從約0.1至約50%重量或優(yōu)選從約1至約40%重量)，而其余的是各種各種媒介或載體和有助于形成所需劑量形式的加工助劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物以從約1%至約10%重量存在。
適合于口服給予的液體形式可包括含有緩沖劑、助懸劑和分散劑、著色劑、香料等的合適的水性或非水性媒介。固體形式可包括，例如，類似性質(zhì)的任何以下成分，或化合物：粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖、崩解劑如藻酸、Primogel，或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑如膠體二氧化硅；甜味劑如蔗糖或糖精；或調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯，或橙味香料。
適合于口服給予的制劑可呈現(xiàn)為離散的單位，如膠囊、扁囊劑(cachets)、糖錠劑，或片劑，各自含有預(yù)定量的活性化合物；作為粉末劑或顆粒劑；作為在水性或非-水性液體中的溶液劑或混懸劑；或作為水包油或油包水乳劑。這樣的制劑可通過制藥業(yè)的任何合適的方法制備，其包括使活性化合物和合適的載體(其可含有一個(gè)或多個(gè)如上指明的輔助成分)混合的步驟。一般來說，本發(fā)明的制劑通過使活性化合物與液體或細(xì)分散的固體載體，或二者均勻和緊密地混合，然后，如果必要，使所得到的混合物成型來制備。例如，片劑可通過壓制或模塑含有活性化合物的粉末或顆粒，任選與一個(gè)或多個(gè)輔助成分來制備。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中，壓制呈自由流動(dòng)形式的化合物，例如任選地與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑，和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒制備。模塑片劑可通過在合適的機(jī)器中，模壓用惰性液體粘合劑濕潤的粉末狀化合物制得。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物以控釋制劑給予。
適合于頰下(舌下)給予的制劑包括含有在調(diào)味基質(zhì)(通常是蔗糖和阿拉伯樹膠或黃蓍膠)中的活性化合物的糖錠劑；和包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠中的化合物的錠劑。
適合于胃腸外給予的本發(fā)明的制劑包含活性化合物的無菌水性和非-水性注射溶液，所述制劑優(yōu)選地為與預(yù)定的接受者的血液等滲的。這些制劑可含有抗-氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)定的接受者血液等滲的溶質(zhì)。水性和非-水性無菌混懸劑可包含助懸劑和增稠劑。制劑可以單位\劑量或多-劑量容器，例如密閉的安瓿和小瓶存在，并可在冷凍干燥的(凍干的)的條件下貯存，僅需在臨用前加入無菌液體載體，例如，鹽水或注射用水。臨時(shí)配制的注射溶液劑和混懸劑可從先前描述的各種無菌粉末、顆粒和片劑制備。例如，在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種在密封容器的單位劑型中包含式(I)化合物，或其鹽的可注射的、穩(wěn)定的無菌組合物?；衔锘螓}以凍干物的形式提供，其能夠用合適的藥學(xué)上可接受的載體重新構(gòu)成，以形成其適合于注射給受試者的液體組合物。單位劑型通常包含從約10 mg至約10克的化合物或鹽。當(dāng)化合物或鹽為基本上不溶于水時(shí)，足夠量的生理學(xué)上可接受的乳化劑可以足夠的量使用，以乳化在水性載體中的化合物或鹽。一個(gè)這樣的有用的乳化劑是磷脂酰膽堿。
可注射的組合物通常基于可注射的無菌鹽水或磷酸鹽-緩沖鹽水或本領(lǐng)域已知的其它可注射的載體。
適合于直腸給予的制劑優(yōu)選地作為單位劑量栓劑存在。這些可通過混合活性化合物與一個(gè)或多個(gè)常規(guī)固體載體，例如，可可酯，然后使所得到的混合物成型來制備。
適合于局部應(yīng)用于皮膚的制劑優(yōu)選地采取軟膏劑、霜?jiǎng)?、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣溶膠，或油劑的形式?？墒褂玫妮d體包括凡士林，羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮吸收促進(jìn)劑，及其兩種或更多種的組合。
適合于經(jīng)皮給予的制劑可作為適于與接受者的表皮保持一個(gè)延長時(shí)間段的緊密接觸的離散的貼劑存在。適合于經(jīng)皮給予的制劑也可通過離子電滲療法遞送(參見，例如，Pharmaceutical Research3 (6)：318 (1986))并通常采取活性化合物的任選的緩沖水性溶液的形式。合適的制劑包含檸檬酸鹽或雙\三羥甲基氨基甲烷緩沖液(bis\tris buffer) (pH 6)或乙醇/水并含有從0.1至0.2M的活性成分。
此外，本發(fā)明提供本文公開的化合物及其鹽的脂質(zhì)體制劑。形成脂質(zhì)體混懸劑的技術(shù)是本領(lǐng)域熟知的。當(dāng)化合物或其鹽是水溶性鹽時(shí)，使用常規(guī)脂質(zhì)體技術(shù)，所述化合物或其鹽可摻入脂質(zhì)媒介中。在這樣一種情況下，由于化合物或鹽的水溶性，化合物或鹽將基本上被限制在脂質(zhì)體親水中心或核心內(nèi)。采用的脂質(zhì)層可具有任何常規(guī)組成并可或者含有膽固醇或者可能是無膽固醇的。當(dāng)感興趣的化合物或鹽不溶于水時(shí)，再次采用常規(guī)脂質(zhì)體形成技術(shù)，所述鹽可基本上被限制在形成脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的疏水性脂質(zhì)雙層內(nèi)。在任一情況下，產(chǎn)生的脂質(zhì)體的大小可通過采用標(biāo)準(zhǔn)超聲處理和均質(zhì)化技術(shù)減小。
當(dāng)然，含有本文公開的化合物或其鹽的脂質(zhì)體制劑，可被凍干以產(chǎn)生一種凍干物，其可用藥學(xué)上可接受的載體，如水重新構(gòu)成，以再生一種脂質(zhì)體混懸劑。
其它藥用組合物可從不溶于水的本文公開的化合物，或其鹽制備，如水性基質(zhì)乳劑。在這樣一種情況下，組合物將含有足量的藥學(xué)上可接受的乳化劑，以乳化所需量的化合物或其鹽。特別有用的乳化劑包括磷脂酰膽堿和卵磷脂。
除了式I、II、III、IV、V或VI化合物，或其它本文描述的活性化合物，或它們的鹽，藥用組合物還可含有其它添加劑，如pH-調(diào)節(jié)添加劑。特別是，有用的pH-調(diào)節(jié)劑包括酸，如鹽酸、堿或緩沖劑，如乳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸鈉、硼酸鈉，或葡糖酸鈉。此外，組合物可含有微生物防腐劑。有用的微生物防腐劑包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，和芐醇。當(dāng)制劑被置于一個(gè)設(shè)計(jì)用于多劑量用途的小瓶中時(shí)，通常使用微生物防腐劑。當(dāng)然，如所指示的，本發(fā)明的藥用組合物可使用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)凍干。
本發(fā)明的Mer TKI化合物也可以緩釋形式或從緩釋藥物遞送系統(tǒng)給予。代表性緩釋物質(zhì)的描述可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中發(fā)現(xiàn)。
在某些實(shí)施方案中，制劑包含水。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含環(huán)糊精衍生物。在某些實(shí)施方案中，制劑包含六丙基-β-環(huán)糊精。在一個(gè)更特別的實(shí)施方案中，制劑包含六丙基-β-環(huán)糊精(10-50%在水中)。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。用來制備藥學(xué)上可接受的鹽的酸是形成非-毒性酸加成鹽的那些酸，即含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽如鹽酸鹽、氫碘酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽等。
以上-描述的用于藥用組合物的組分僅僅是代表性的。其它材料以及加工技術(shù)等在Remington’s Pharmaceutical Sciences的第8部分，第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania中提出，其通過引用結(jié)合到本文中。
如以上注明的，本發(fā)明提供包含在藥學(xué)上可接受的載體中的活性化合物(包括其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥物制劑，用于口服、直腸、局部、頰下、胃腸外、肌內(nèi)、皮內(nèi)注射，或靜脈內(nèi)，和經(jīng)皮給予。
治療有效劑量的任何特異性化合物，其使用是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，會(huì)從化合物到化合物，和患者到患者而有所不同，并將取決于患者的病情和遞藥途徑。作為一個(gè)一般的提議，從約0.1至約50 mg/kg的劑量將具有治療效果，且所有重量基于活性化合物的重量計(jì)算，包括其中使用鹽的情況。在較高水平的毒性影響可能限制靜脈劑量至較低的水平，例如至多10 mg/kg，且所有重量基于活性堿的重量計(jì)算，包括其中使用鹽的情況。治療的持續(xù)時(shí)間可以是每天1次，持續(xù)2-3周的時(shí)期或直至病癥基本上得到控制。
治療有效劑量的本文描述的任何活性化合物將由衛(wèi)生保健醫(yī)生根據(jù)病情，患者的體重和年齡以及遞藥途徑確定。在一個(gè)非-限制性實(shí)施方案中，從約0.1至約200 mg/kg的劑量具有治療效果，且所有重量基于活性化合物的重量計(jì)算，包括其中使用鹽的情況。在一些實(shí)施方案中，劑量可以是需要提供活性化合物的血清濃度至多在約1和5、10、20、30或40 μM之間的化合物的量。在一些實(shí)施方案中，從約10 mg/kg至約50 mg/kg的劑量可被用于口服給予。通常地，從約0.5 mg/kg至5 mg/kg的劑量可用于肌內(nèi)注射。在一些實(shí)施方案中，對(duì)于靜脈內(nèi)或口服給予，劑量可以是從約1 μmol/kg至約50 μmol/kg，或任選地在約22 μmol/kg和約33 μmol/kg的化合物之間?？诜┬涂砂ㄈ魏芜m當(dāng)量的活性物質(zhì)，包括例如從5 mg至50、100、200或500 mg每片劑或其它固體劑型。
活性化合物可作為藥學(xué)上可接受的前藥給予，其為本發(fā)明的活性化合物的那些前藥，其是在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸，而無過度的毒性、刺激性、過敏反應(yīng)等，與合理的風(fēng)險(xiǎn)/利益比相稱，且對(duì)它們的預(yù)定應(yīng)用有效，以及在可能時(shí)作為本發(fā)明的化合物的兩性離子形式。術(shù)語"前藥"指有時(shí)在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化，例如，通過在血液中水解，以產(chǎn)生上式的母體化合物的化合物。充分的討論在T. Higuchi和V. Stella, 作為新的遞藥系統(tǒng)的前藥(Prodrugs as Novel delivery Systems), A.C.S.研討會(huì)論文叢刊(A.C.S. Symposium Series)第14卷和在Edward B. Roche, ed., 藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體(Bioreversible Carriers in Drug Design), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中提供，其二者通過引用結(jié)合到本文中。也見美國專利號(hào)6,680,299。實(shí)例包括為由受試者在體內(nèi)代謝為具有如本文描述的活性化合物的活性活性藥物的前藥，其中前藥是醇或羧酸基團(tuán)的酯，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；醇基的縮醛或縮酮，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；胺基團(tuán)的N-曼尼希堿或亞胺，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話；或羰基的希夫堿(Schiff base)、肟、縮醛、烯醇酯、噁唑烷，或噻唑烷，如果這樣一個(gè)基團(tuán)存在于化合物中的話，如在美國專利號(hào)6,680,324和美國專利號(hào)6,680,322中所述。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，通過給予每日量的包括本發(fā)明活性化合物的Mer TKI，提供治療宿主的方法，其可以一天一次或多次劑量提供。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI劑量是在約.5 mg和約200 mg之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是至少約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5mg, 約10 mg、約12 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約125 mg、約140 mg、約150、約175，或約200 mg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是在約200 mg和1250 mg之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg或更大。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物與另外的抗-腫瘤劑、抗-贅生物劑、抗-癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、抗感染劑、抗-血栓形成劑，和/或抗-凝血?jiǎng)┙M合。給予宿主的劑量可類似于在單一療法治療過程中給予的劑量，或可以是較低的劑量，例如，在約0.5 mg和約150 mg之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，劑量是至少約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5mg, 約10 mg、約12 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約125 mg、約140 mg，或約150 mg。
在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于共同給予與如本文另外描述的另外的抗-腫瘤劑、抗-贅生物劑、抗-癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、抗感染劑、抗-血栓形成劑，和/或抗-凝血?jiǎng)┙M合的活性化合物的情況，要給予的根據(jù)本發(fā)明化合物的量的范圍是從患者的約0.01 mg/kg至患者的約50 mg/kg或更多或相當(dāng)多，取決于要共同給予的第二種化合物，患者的病癥，待治療的疾病的嚴(yán)重程度，和給藥途徑。在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的抗-腫瘤劑、抗-贅生物劑、抗-癌劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫刺激劑、抗感染劑、抗-血栓形成劑，和/或抗-凝血?jiǎng)┛?，例如，以范圍從約0.01 mg/kg至約500 mg/kg的量給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于口服給藥，合適的日劑量是，例如，在約0.1-4000 mg之間，每日1次，每日2次，或每日3次，連續(xù)(每天)或間歇地(如，1周3-5天)經(jīng)口服給予。
活性化合物的使用方法
4. 抗-腫瘤劑，包括抗癌劑
在本發(fā)明的一個(gè)方面，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或如本文描述的其它活性化合物，能夠通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Mer酪氨酸激酶引導(dǎo)抗-癌作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)治療的癌癥過度表達(dá)MerTK。在一個(gè)實(shí)施方案中，過度表達(dá)MerTK的癌癥選自急性骨髓性白血病、T-細(xì)胞急性淋巴性白血病、B-細(xì)胞急性淋巴性白血病、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤、前列腺癌、神經(jīng)鞘瘤、套細(xì)胞淋巴瘤，和橫紋肌肉瘤。在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，癌異位表達(dá)MerTK。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，治療的癌癥具有MerTK細(xì)胞外或跨膜結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列中的突變，所述結(jié)構(gòu)域選自P40S (黑素瘤)、S159F (肺)、E204K (尿道)、S428G (胃)、I431F (肺)、A446G (腎)、N454S (肝)、W485S/C (淋巴瘤)，和V486I (黑素瘤)。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療的癌癥具有MerTK胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域突變的氨基酸序列中的突變，所述胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域突變選自L586F (尿道)、G594R (乳房)、S626C (尿道)、P672S (肺)、L688M (結(jié)腸)、A708S (頭和頸)、N718Y (肺)、R722stop (結(jié)腸)、M790V (肺)、P802S (黑素瘤)、V873I (肝)、S905F (肺)、K923R (黑素瘤)、P958L (腎)、D983N (肝)，和D990N (結(jié)腸)。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，與一個(gè)或多個(gè)另外的化療劑組合給予患有癌癥的宿主，導(dǎo)致與用或者本文描述的化合物或者化療劑的單獨(dú)治療比較的、協(xié)同的抗-癌作用和宿主的延長的存活。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用本文描述的Mer TKI化合物與化療劑的組合提供增加的抗-腫瘤作用，而不增加化療劑的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，利用比護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)劑量的更低的化療劑劑量，使用本文描述的Mer TKI化合物與化療劑的組合提供等同或增加的抗-腫瘤作用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，提供用于治療非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的與一個(gè)或多個(gè)另外的化療劑組合的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與另一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，酪氨酸激酶抑制劑是一種成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)GFR抑制劑是AZD-4547。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，提供治療患有非-小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與另外的酪氨酸激酶抑制劑的組合，其中Mer TKI選自UNC3810A和UNC4202A，和其中另外的酪氨酸激酶抑制劑選自吉非替尼和克唑替尼(crizotinib)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，被提供用于治療黑素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的Mer TKI化合物與化療劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑是抗-程序性細(xì)胞死亡-1 (PD-1)藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑是B-RAF抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，B-RAF抑制劑是維羅非尼(vemurafenib)。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主不罹患具有B-RAF突變的黑素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患具有B-RAF突變的黑素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患具有RAS突變的黑素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，黑素瘤過度表達(dá)MerTK。在一個(gè)實(shí)施方案中，黑素瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的MerTK抑制化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物，被提供用于治療急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有ALL的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的式I、II、III、IV、V或VI化合物與甲氨蝶呤的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的MerTK抑制化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物, 被提供用于治療急性骨髓性白血病(AML)。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有野生型FLT3蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML細(xì)胞的復(fù)制依賴于FLT3表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-ITD突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-TKD突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-ITD和FLT3-TKD兩種突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑被給予罹患AML的宿主，其中AML含有在FLT3-TKD內(nèi)，在氨基酸F691或D835處的突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的MerTK抑制化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤存活-信號(hào)抑制量(例如0.5-150 mg/劑量)的包含本發(fā)明化合物的Mer TKI被單獨(dú)或與化療劑和/或抗-癌靶向藥物組合給予宿主。在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，腫瘤存活-信號(hào)抑制量(例如，至少150 mg/劑量，和在一些實(shí)施方案中，至少200、250、300、350、400、450或500 mg/劑量或更多)的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物被單獨(dú)或與化療劑和/或抗-癌靶向藥物組合給予宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI和化療劑協(xié)同地發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用Mer TKI與化療劑的組合提供增加的抗-腫瘤作用，而不增加化療劑的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，使用包含本發(fā)明化合物的Mer TKI與化療劑(采用比護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)劑量的更低的化療劑劑量)的組合提供等同或增加的抗-腫瘤作用。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，包含本發(fā)明化合物的Mer TKI可在給予化療劑或暴露于電離輻射之前、期間或之后，給予患有癌癥的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主被給予有效量的化療劑或電離輻射，隨后給予Mer TKI。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的與免疫調(diào)節(jié)劑組合的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑選自CTLA-4抑制劑、PD-1或抗-PD-1配體、IFN-α、IFN-β，和疫苗，例如，癌癥疫苗。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與Keytruda? (派姆單抗(pembrolizumab))的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與Opdivo (納武單抗(nivolumab))的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與Yervoy? (伊匹木單抗)的組合。在一些實(shí)施方案中，提供治療患有癌癥的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與選自派姆單抗和伊匹木單抗的免疫調(diào)節(jié)劑的組合，其中Mer TKI選自UNC3810A和UNC4202A，其中癌癥是黑素瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明的Mer TKIs，包括本發(fā)明的活性化合物，是雙重MER/Tyro3 TKIs。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKIs是雙重MER/Axl TKIs。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKIs是雙重MER/FLT-3 TKIs。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKIs是MER-特異性TKIs。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKIs是Tyro3-特異性TKIs。
腫瘤。本文描述的活性化合物和方法對(duì)于治療腫瘤是有用的。如本文預(yù)期的，治療的癌癥可以是原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。在一個(gè)方面，本文描述的方法被用來治療實(shí)體瘤，例如，黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、細(xì)支氣管肺泡癌、支氣管癌、非-小細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、間皮瘤)；乳腺癌(包括導(dǎo)管腺癌、小葉癌、炎性乳腺癌、透明細(xì)胞癌、粘液性癌、漿膜腔的乳腺癌)；結(jié)腸直腸癌(結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸直腸腺癌)；肛門癌；胰腺癌(包括胰腺癌、胰島細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；卵巢癌(卵巢上皮癌或表面上皮間質(zhì)瘤包括漿液性腫瘤、子宮內(nèi)膜瘤和粘液性囊腺癌、性索間質(zhì)細(xì)胞瘤)；肝和膽管癌(包括肝細(xì)胞癌、膽管癌、血管瘤)；食管癌(包括食管腺癌和鱗狀細(xì)胞癌)；口腔和口咽部鱗狀細(xì)胞癌；涎腺腺樣囊性癌；膀胱癌；膀胱癌；子宮癌(包括子宮內(nèi)膜腺癌、眼、子宮乳頭狀漿液性癌、子宮透明細(xì)胞癌、子宮肉瘤和平滑肌肉瘤、苗勒管混合瘤(mixed mullerian tumors))；神經(jīng)膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，和其它腦瘤；腎癌癥(包括腎細(xì)胞癌、透明細(xì)胞癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor))；頭頸癌(包括鱗狀細(xì)胞癌)；胃癌(胃癌、胃腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤)；睪丸癌；生殖細(xì)胞瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；宮頸癌；胃腸道、乳房，和其它器官的癌癥；印戒細(xì)胞癌；間葉性腫瘤包括肉瘤、纖維肉瘤、血管瘤、多發(fā)性血管瘤、血管外皮細(xì)胞瘤、假血管瘤樣間質(zhì)性增生,、肌纖維母細(xì)胞瘤、纖維瘤病、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、顆粒細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)鞘瘤、血管肉癌、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮膚，包括黑素瘤、宮頸癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、頭頸癌、胰腺、腦、甲狀腺、睪丸、腎、膀胱、軟組織、腎上腺、尿道、陰莖的癌癥、粘液肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴血管肉癌、間皮瘤、鱗狀細(xì)胞癌；表皮樣癌、惡性皮膚附件瘤、腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、腎上腺樣瘤、膽管癌、移行細(xì)胞癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎細(xì)胞癌、間變性膠質(zhì)瘤；多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、甲狀旁腺癌、甲狀腺髓樣癌、支氣管類癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰島細(xì)胞癌、惡性類癌、惡性副神經(jīng)節(jié)瘤、黑色素瘤、默克爾細(xì)胞瘤、葉狀囊肉瘤、唾液腺癌、胸腺癌，和陰道癌等。
在一些實(shí)施方案中，提供治療患有成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與替莫唑胺的組合，其中Mer TKI選自UNC3810A和UNC4202A。在一些實(shí)施方案中，提供治療患有乳腺癌的宿主的方法，其包括給予宿主有效量的本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物與曲妥珠單抗的組合，其中Mer TKI選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是NSCLC。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是黑素瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是乳腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是骨癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是腦癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是結(jié)腸癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是直腸癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是子宮內(nèi)膜癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是食管癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是胃腸道癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是腎癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是肝癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是肺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是套細(xì)胞淋巴瘤。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是卵巢癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是胰腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是垂體癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是前列腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是骨骼肌肉癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是皮膚癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是胃癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是甲狀腺癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是神經(jīng)內(nèi)分泌癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是胃食管癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是腎細(xì)胞癌。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是頭頸癌。在一些實(shí)施方案中，用來治療患有癌癥的宿主的Mer TKI選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的方法對(duì)于治療罹患淋巴瘤或淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞增殖障礙或異常的宿主是有用的。例如，如本文描述的Mer TKIs可給予罹患何杰金氏淋巴瘤或非-何杰金氏淋巴瘤的受試者。例如，所述受試者可罹患非-何杰金氏淋巴瘤例如，但不限于：AIDS-相關(guān)淋巴瘤；間變性大-細(xì)胞淋巴瘤；血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤；原始NK-細(xì)胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特-樣淋巴瘤(小無裂細(xì)胞淋巴瘤)；慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤；皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤；彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤；腸病型T-細(xì)胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT-細(xì)胞淋巴瘤；成淋巴細(xì)胞性淋巴瘤；套細(xì)胞淋巴瘤；邊緣區(qū)淋巴瘤；鼻T-細(xì)胞淋巴瘤；小兒淋巴瘤；外周T-細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；T-細(xì)胞白血??；轉(zhuǎn)化的淋巴瘤；治療-相關(guān)T-細(xì)胞淋巴瘤；或瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstrom's Macroglobulinemia)。
作為選擇，所述受試者可罹患何杰金氏淋巴瘤，例如，但不限于：結(jié)節(jié)性硬化癥經(jīng)典型何杰金氏淋巴瘤(CHL)；混合細(xì)胞性CHL；淋巴細(xì)胞-消減型CHL；淋巴細(xì)胞-富含型CHL；淋巴細(xì)胞為主型何杰金氏淋巴瘤；或結(jié)節(jié)型淋巴細(xì)胞為主型HL。
在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的方法可用來治療罹患特異性T-細(xì)胞、B-細(xì)胞，或NK-細(xì)胞基淋巴瘤、增生性疾病，或異常的宿主。例如，所述受試者可罹患特異性T-細(xì)胞或NK-細(xì)胞淋巴瘤，例如，但不限于：外周T-細(xì)胞淋巴瘤，例如，外周T-細(xì)胞淋巴瘤和未另外規(guī)定的外周T-細(xì)胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；間變性大細(xì)胞淋巴瘤，例如間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤，或原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤；血管免疫母細(xì)胞性淋巴瘤；皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤，例如蕈樣肉芽腫、塞澤里綜合征(Sézary syndrome)、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性皮膚CD30+ T-細(xì)胞淋巴增生性疾??；皮膚原發(fā)性侵襲性嗜表皮CD8+ 細(xì)胞毒性T-細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)性皮膚γ-δT-細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)性皮膚小/中CD4+ T-細(xì)胞淋巴瘤，和淋巴瘤樣丘疹??；成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；原始NK-細(xì)胞淋巴瘤；腸病型T-細(xì)胞淋巴瘤；造血脾γ-δT-細(xì)胞淋巴瘤；成淋巴細(xì)胞性淋巴瘤；鼻NK/T-細(xì)胞淋巴瘤；治療-相關(guān)T-細(xì)胞淋巴瘤；例如在實(shí)體器官或骨髓移植后出現(xiàn)的淋巴瘤；T-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血??；T-細(xì)胞大顆粒淋巴細(xì)胞白血??；NK-細(xì)胞的慢性淋巴增生性疾病；侵襲性NK細(xì)胞白血??；兒童系統(tǒng)性EBV+ T-細(xì)胞淋巴增生性疾病(與慢性活動(dòng)性EBV感染相關(guān))；牛痘樣水皰病-樣淋巴瘤；成人T-細(xì)胞白血病/淋巴瘤；腸病-相關(guān)T-細(xì)胞淋巴瘤；肝脾T-細(xì)胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎-樣T-細(xì)胞淋巴瘤。
作為選擇，所述受試者可罹患特異性B-細(xì)胞淋巴瘤或增生性疾病例如，但不限于：多發(fā)性骨髓瘤；彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；粘膜-相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALT)；小細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴瘤；套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(Waldenstr?m macroglobulinemia)；淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(NMZL)；脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)；血管內(nèi)大B-細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)性滲出性淋巴瘤；或淋巴瘤樣肉芽腫病；慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤；B-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血??；毛細(xì)胞白血??；脾淋巴瘤/白血病，不可分類的；脾彌漫性紅髓小B-細(xì)胞淋巴瘤；變異型毛細(xì)胞白血?。涣馨蜐{細(xì)胞淋巴瘤；重鏈疾病，例如，α重鏈疾病、γ重鏈疾病、μ重鏈疾??；漿細(xì)胞骨髓瘤；骨孤立性漿細(xì)胞瘤；髓外漿細(xì)胞瘤；原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤；T細(xì)胞/富含組織細(xì)胞的大B-細(xì)胞淋巴瘤；與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL；老年性愛潑斯坦-巴爾病毒(EBV)+ DLBCL；原發(fā)性縱隔(胸腺)大B-細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型；ALK+大B-細(xì)胞淋巴瘤；漿母細(xì)胞淋巴瘤；HHV8-相關(guān)的多中心產(chǎn)生的大B-細(xì)胞淋巴瘤；巨淋巴結(jié)增生癥；B-細(xì)胞淋巴瘤，不可分類的，具有介于彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之間的特征；B-細(xì)胞淋巴瘤，不可分類的，具有介于彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和經(jīng)典何杰金氏淋巴瘤之間的特征；結(jié)節(jié)性硬化型經(jīng)典何杰金氏淋巴瘤；富含淋巴細(xì)胞的經(jīng)典何杰金氏淋巴瘤；混合細(xì)胞性經(jīng)典何杰金氏淋巴瘤；或淋巴細(xì)胞-枯竭型經(jīng)典何杰金氏淋巴瘤。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的方法可用于罹患白血病的受試者。例如，所述受試者可能罹患急性或慢性淋巴細(xì)胞性白血病或骨髓性起源的白血病，例如，但不限于：急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)；急性骨髓性白血病(AML)；慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)；慢性骨髓性白血病(CML)；少年粒單核細(xì)胞白血病(JMML)；毛細(xì)胞白血病(HCL)；急性早幼粒細(xì)胞白血病(AML的一種亞型)；T-細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病(TPLL)；大顆粒淋巴細(xì)胞白血??；或成人T-細(xì)胞慢性白血?。淮箢w粒淋巴細(xì)胞白血病(LGL)。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者罹患急性骨髓性白血病，例如未分化的AML (M0)；原始粒細(xì)胞性白血病(M1；有/無最小細(xì)胞成熟)；原始粒細(xì)胞性白血病(M2；伴有細(xì)胞成熟)；早幼粒細(xì)胞白血病(M3或M3變體[M3V])；粒-單核細(xì)胞白血病(M4或具有嗜曙紅細(xì)胞過多的M4變體[M4E])；單核細(xì)胞白血病(M5)；紅白血病(M6)；或巨核細(xì)胞白血病(M7)。
急性骨髓性白血病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的方法可用來治療罹患急性骨髓性白血病(AML)的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有野生型FLT3蛋白。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML細(xì)胞的復(fù)制依賴于FLT3表達(dá)。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-ITD突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-TKD突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，AML含有FLT3-ITD和FLT3-TKD兩種突變。
FLT3-ITD突變是本領(lǐng)域熟知的。FLT3-TKD突變也是本領(lǐng)域熟知的。在一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)LT3或雙重MER/FLT3抑制劑被給予罹患AML的宿主，其中AML含有在FLT3-TKD內(nèi)，在氨基酸F691或D835處的突變。在一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)LT3-TKD突變選自D835H、D835N、D835Y、D835A、D835V、D835V、D835E、I836F、I836L、I836V、I836D、I836H、I836M，和F691L。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患FLT3-TKD突變D835Y。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患FLT3-TKD突變F691L。
在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患急性早幼粒細(xì)胞白血病(AML的一種亞型)；最少分化的AML (M0)；原始粒細(xì)胞性白血病(M1；有/無最小細(xì)胞成熟)；原始粒細(xì)胞性白血病(M2；伴有細(xì)胞成熟)；早幼粒細(xì)胞白血病(M3或M3變體[M3V])；粒-單核細(xì)胞白血病(M4或具有嗜曙紅細(xì)胞過多的M4變體[M4E])；單核細(xì)胞白血病(M5)；紅白血病(M6)；或巨核細(xì)胞白血病(M7)。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患復(fù)發(fā)或?qū)σ郧暗闹委熥優(yōu)轭B固醫(yī)治的AML。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主先前已用FLT3抑制劑或其它化療劑治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，F(xiàn)LT3抑制劑有效對(duì)抗具有FLT3-ITD和FLT3-TKD兩種突變的AML，其中對(duì)其它FLT3抑制劑，例如，AC220的耐藥性已經(jīng)建立。
在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主患有包含F(xiàn)LT3突變的急性骨髓性白血病(AML)，其中突變賦予FLT3抑制劑而非本文描述的FLT3抑制劑的耐藥性。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主具有包含F(xiàn)LT3突變的AML，其中突變已賦予奎扎替尼(quizartinib) (AC220)或其它選自來妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、坦度替尼、米哚妥林、amuvatinib、克雷拉尼(crenolanib)、多韋替尼(dovitinib)、ENMD-2076 (EntreMed)，或KW-2449 (Kyowa Hakko Kirin)，或其組合的FLT3抑制劑的耐藥性。
化療劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的活性化合物或Mer TKI與化療劑的組合或交替使用。這樣的化療劑可包括，但不限于，他莫昔芬、咪達(dá)唑侖、來曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制劑、PI3激酶抑制劑、雙重mTOR-PI3K抑制劑、MEK抑制劑、RAS抑制劑、ALK抑制劑、HSP抑制劑(例如，HSP70和HSP 90抑制劑，或其組合)。mTOR抑制劑的實(shí)例包括但不限于雷帕霉素及其類似物、依維莫司(Afinitor)、坦羅莫司、地磷莫司(ridaforolimus), 西羅莫司，和deforolimus。P13激酶抑制劑的實(shí)例包括但不限于渥曼青霉素(Wortmannin)、脫甲綠膠酶素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、RP6503、TGR 1202 (RP5264)、MLN1117 (INK1117)、Pictilisib、Buparlisib、SAR245408 (XL147)、SAR245409 (XL765)、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、RP6530、CUDC-907，和AEZS-136。MEK抑制劑的實(shí)例包括但不限于曲美替尼(Trametinib)、司美替尼(Selumetinib)、MEK162、GDC-0973 (XL518)，和PD0325901。RAS抑制劑的實(shí)例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。ALK抑制劑的實(shí)例包括但不限于克唑替尼(Crizotinib)、AP26113，和LDK378。HSP抑制劑包括但不限于格爾德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素(17AAG)，和根赤殼菌素(Radicicol)。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑是抗-程序性細(xì)胞死亡-1 (PD-1)藥物，例如，納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、BMS936559、拉姆單抗(lambrolizumab)、MPDL3280A、pidilizumab、AMP-244，和MEDI4736。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑是B-RAF抑制劑，例如，維羅非尼(vemurafenib)或索拉非尼。在一個(gè)實(shí)施方案中，化療劑是FGFR抑制劑，例如，但不限于，AZD4547、多韋替尼、BGJ398、LY2874455，和普納替尼(ponatinib)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的活性化合物或Mer TKI與克唑替尼組合使用。
在某些方面，另外的治療劑是抗-炎劑、化療劑、放療劑、另外的治療劑，或免疫抑制劑。
合適的化療劑包括，但不限于，放射性分子、毒素，也稱為細(xì)胞毒素或細(xì)胞毒性劑，其包括任何不利于細(xì)胞存活的藥物、藥劑，和脂質(zhì)體或其它含有化療化合物的囊泡。一般抗癌藥劑包括：長春新堿(Oncovin?)或脂質(zhì)體長春新堿(Marqibo?)、柔紅霉素(道諾霉素或Cerubidine?)或多柔比星(阿霉素?)、阿糖胞苷(阿糖胞苷、ara-C，或Cytosar?)、L-天冬酰胺酶(Elspar?)或PEG-L-天冬酰胺酶(培加帕酶或Oncaspar?)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷(Vumon?)、6-巰基嘌呤(6-MP或巰基嘌呤?)、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺(Cytoxan?)、潑尼松、地塞米松(Decadron)、伊馬替尼(Gleevec?)、達(dá)沙替尼(Sprycel?)、尼洛替尼(Tasigna?)、波舒替尼(Bosulif?)，和普納替尼(ponatinib) (Iclusig?)。另外的合適化療劑的實(shí)例包括但不限于1-去氫睪酮、5-氟尿嘧啶達(dá)卡巴嗪、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、放線菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化劑、別嘌醇鈉、六甲蜜胺、氨磷汀，阿那曲唑、anthramycin (AMC))、抗有絲分裂藥、順-二氯二氨基鉑(II) (DDP)順鉑)、二氨基-二氯-鉑、蒽環(huán)霉素、抗生素、抗代謝藥、天冬酰胺酶、活卡介苗(BCG live) (膀胱灌注)、倍他米松磷酸鈉和醋酸倍他米松、比卡魯胺、硫酸博萊霉素、白消安、亞葉酸鈣、卡奇霉素、卡培他濱、卡鉑、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、秋水仙堿、共軛雌激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、細(xì)胞松弛素B、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、放線菌素(dactinomycin) (前稱更生霉素(actinomycin))、柔紅霉素HCl、檸檬酸柔紅霉素、地尼白介素-毒素連接物、右雷佐生、二溴甘露醇、二羥基炭疽菌素二酮、多西他賽、甲磺酸多拉司瓊、多柔比星HCl、屈大麻酚、大腸桿菌(E. coli)L-天冬酰胺酶、依米丁、依泊汀-α、歐文氏菌屬(Erwinia)L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸鈉、溴化乙錠、炔雌醇、依替膦酸鈉、亞葉酸依托泊苷(etoposide citrovorum factor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、亞葉酸、吉西他濱HCl、糖皮質(zhì)激素、醋酸戈舍瑞林，短桿菌肽D、格拉司瓊HCl、羥基脲、伊達(dá)比星HCl、異環(huán)磷酰胺、干擾素α-2b、伊立替康HCl、來曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林，左旋咪唑HCl、利多卡因、洛莫司汀、美坦生類化合物、氮芥HCl、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法侖HCl、巰基嘌呤、美司鈉、甲氨蝶呤、甲睪酮、普卡霉素、絲裂霉素C、米托坦，米托蒽醌，尼魯米特，醋酸奧曲肽、寡霉素A、昂丹司瓊HCl、紫杉醇、帕米膦酸二鈉、噴司他丁、毛果蕓香堿HCl、plimycin、包含卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆鈉，普魯卡因，丙卡巴肼HCl、普萘洛爾，利妥昔單抗，沙格司亭，鏈脲菌素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷、替尼泊苷、睪內(nèi)酯、丁卡因、噻替哌苯丁酸氮芥(thioepa chlorambucil)、硫鳥嘌呤、噻替哌、拓?fù)涮婵礖Cl、檸檬酸托瑞米芬、曲妥珠單抗、維A酸、戊柔比星、硫酸長春堿、硫酸長春新堿，和酒石酸長春瑞濱。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的活性化合物或Mer TKI與寡霉素A組合使用。
可與本文公開的化合物組合給予的另外治療劑可包括貝伐珠單抗、舒尼替尼(sutinib)、索拉非尼、2-甲氧雌二醇或2ME2、finasunate、伐他拉尼、凡德他尼、阿柏西普(aflibercept)、伏洛昔單抗、伊瑞西珠(etaracizuma) (MEDI-522)、西侖吉肽、厄洛替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、吉非替尼、曲妥珠單抗、多韋替尼(dovitinib)、figitumumab、阿塞西普(atacicept)、利妥昔單抗、阿侖珠單抗、阿地白介素、atlizumab、托珠單抗、坦羅莫司、依維莫司、魯卡木單抗(lucatumumab)、達(dá)西珠單抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠單抗、硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)、marizomib、坦螺旋霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韋、利托那韋、甲磺酸奈非那韋、硫酸茚地那韋、貝利司他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、馬帕木單抗、來沙木單抗、杜拉樂明(dulanermin)、ABT-737、奧利美生、plitidepsin、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、恩扎啕林、替匹法尼、哌立福辛、伊馬替尼、達(dá)沙替尼、來那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、ABT-888、替莫唑胺、厄洛替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、FTS、AZD6244、BEZ235，和塞來考昔。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的活性化合物或Mer TKI與吉非替尼組合使用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與化療劑組合用于治療AML。這樣的藥物可包括，但不限于，阿糖胞苷(ara-C)，蒽環(huán)霉素藥物包括但不限于，柔紅霉素、伊達(dá)比星；克拉屈濱、氟達(dá)拉濱、Gleevec? (伊馬替尼)、Sprycel? (達(dá)沙替尼)、阿霉素、三氧化二砷，鹽酸柔紅霉素，環(huán)磷酰胺(clafen)、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、多柔比星、長春新堿、托泊替康。一些可用來治療AML的其它化療藥物包括：依托泊苷(VP-16)、6-硫鳥嘌呤 (6-TG)、羥基脲 (Hydrea?)、皮質(zhì)類固醇藥物，如潑尼松或地塞米松(Decadron?)、甲氨蝶呤(MTX)、6-巰基嘌呤(6-MP)、阿扎胞苷(Vidaza?)，和地西他濱(Dacogen?)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與阿糖胞苷組合使用。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與另外的FLT3抑制劑組合使用，以治療罹患AML的宿主。用于與本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑組合的另外的FLT3抑制劑包括來妥替尼、舒尼替尼、索拉非尼、坦度替尼、米哚妥林、克雷拉尼(crenolanib)、多韋替尼(dovitinib)、ENMD-2076 (Entremed)、amuvatinib，或KW-2449 (Kyowa Hakko Kirin)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與Ras抑制劑組合使用。RAS抑制劑的實(shí)例包括但不限于Reolysin、FusOn-H2，和siG12D LODER。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與磷酸肌醇3-激酶抑制劑(PI3K抑制劑)組合使用?？捎糜诒景l(fā)明的PI3K抑制劑是熟知的。PI3K抑制劑的實(shí)例包括但不限于渥曼青霉素(Wortmannin)、脫甲綠膠酶素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907、AEZS-136、PX-866、IPI-145、RP6503、SAR245408 (XL147)、duvelisib、GS-9820、GDC-0032 (2-[4-[2-(2-異丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氫咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮雜環(huán)庚烷-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117 ((2R)-1-苯氧基-2-丁基氫(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代) {[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719 ((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458 (2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-噠嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、TGX-221 ((±)-7-甲基-2-(嗎啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771 (2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)芐基)-6-嗎啉代-lH-苯并[d]咪唑-4-羧酸二鹽酸鹽)、KIN-193 ((R)-2-((l-(7-甲基-2-嗎啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820 ((S)- l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-mo羥基丙-1-酮)、GS-1101 (5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺?；?苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946 (2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-嗎啉代丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[l,2-c]quinaz)、AS 252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832 (5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔-丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib (5-[2,6-二(4-嗎啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941 (2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺?；?-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-嗎啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羥基丙-l-酮(也稱為RG7422))、SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羥基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)嗎啉-4-鎓)-2-氧雜-7,10,13,16-四氮雜十八烷-18-酸鹽)、PF-05212384 (N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-嗎啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)、LY3023414、BEZ235 (2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)、XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺?；?苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)，和GSK1059615 (5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[雙(丙-2-烯基)氨基]甲亞基]-5-羥基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氫茚并[4,5h]異色烯-10-基]乙酸酯(也稱為sonolisib))，以及在WO2014/071109中描述的具有下式的結(jié)構(gòu)：
。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與STAT5途徑的調(diào)節(jié)劑組合使用。調(diào)節(jié)Janus激酶2 (JAK2) - 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄5 (STAT5)途徑的激活子的化合物包括但不限于來妥替尼、魯索替尼(Ruxolitinib)、SB1518、CYT387、LY3009104、INC424、LY2784544、BMS-911543、NS-018，和TG101348。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的FLT3或雙重MER/FLT3抑制劑與AKT抑制劑組合使用，AKT抑制劑包括但不限于，MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西立濱、AZD5363、和厚樸酚、PF-04691502，和米特福辛(Miltefosine)。
免疫調(diào)節(jié)組合藥物。為了對(duì)抗實(shí)體瘤的額外或協(xié)同作用，以直接作用于患病細(xì)胞的劑量使用的如本文描述的活性化合物可與一個(gè)或多個(gè)免疫治療劑組合使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞MerTK抑制量的Mer TKI與免疫調(diào)節(jié)劑組合或交替使用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，宿主腫瘤存活-信號(hào)抑制、抗病毒或抗菌量的Mer TKI與免疫調(diào)節(jié)劑組合或交替使用。
免疫調(diào)節(jié)劑是通過誘導(dǎo)、增強(qiáng)或抑制宿主的免疫系統(tǒng)治療疾病的小分子或生物藥物。在本申請(qǐng)中，選擇誘導(dǎo)或增強(qiáng)宿主的免疫系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑。一些免疫調(diào)節(jié)劑加強(qiáng)宿主的免疫系統(tǒng)，而其它的有助于培養(yǎng)宿主的免疫系統(tǒng)，以更好地攻擊腫瘤細(xì)胞。其它免疫調(diào)節(jié)劑靶向幫助癌癥生長的蛋白。
免疫療法的三個(gè)大類是抗體、癌癥疫苗，以及非-特異性免疫治療?？贵w通常作為單克隆抗體給予，但這不是必需的?！奥銌慰寺】贵w”通過連接到腫瘤細(xì)胞上的抗原起作用。一些抗體可用作機(jī)體免疫系統(tǒng)的一個(gè)標(biāo)記物來破壞腫瘤細(xì)胞。其它抗體阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)物質(zhì)。抗體一般可用來結(jié)合于任何直接地或間接地促進(jìn)腫瘤生長的信號(hào)傳導(dǎo)或代謝物質(zhì)。實(shí)例有結(jié)合于CD52抗原的阿侖珠單抗(Campath)，和結(jié)合于HER2蛋白的曲妥珠單抗(Herceptin)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可使用綴合于增加其遞送或效果的另一部分的抗體。例如，抗體可連接于細(xì)胞毒性藥物或放射標(biāo)記物。綴合抗體有時(shí)被稱為“標(biāo)記的(tagged)、標(biāo)記的(labeled)或加載的(loaded)”。放射標(biāo)記的抗體具有附著于其上的小的放射性粒子。實(shí)例有替伊莫單抗，其為用來治療淋巴瘤的針對(duì)CD20的抗體?；瘜W(xué)標(biāo)記的抗體是具有附著于其上的細(xì)胞毒性劑的抗體。實(shí)例有本妥昔單抗(Adcetris)，其靶向CD30，和曲妥珠單抗(Kadcyla)，其靶向HER2。地尼白介素(Ontak)，雖然不是抗體，但相似之處在于它是附接于來自白喉的毒素的白細(xì)胞介素-2。
可用于本發(fā)明的另一類免疫治療是癌癥疫苗。大多數(shù)癌癥疫苗從腫瘤細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞部分或純抗原制備。疫苗可以與佐劑一起使用以幫助加強(qiáng)免疫反應(yīng)。一個(gè)實(shí)例是普羅文奇(Provenge)，其是第一個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)的癌癥疫苗。疫苗例如可以是一種樹突狀細(xì)胞疫苗或一種基于載體的疫苗。
非特異性腫瘤免疫治療和佐劑包括刺激免疫系統(tǒng)，以做好攻擊腫瘤細(xì)胞的工作的化合物。這樣的免疫治療包括細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素、干擾素(主要是α，但也可以是β或γ干擾素)。特異性藥物包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-12、IL-7、IL-21，靶向CTLA-4的藥物(如Yervoy，其是伊匹木單抗)和靶向PD-1或PDL-1的藥物(如例如，納武單抗(nivolumab) (BMS)、派姆單抗(pembrolizumab) (Merck)、pidilizumab (CureTech/Teva)、AMP-244 (Amplimmune /GSK)、BMS-936559 (BMS)，和MEDI4736 (Roche/Genentech))。
強(qiáng)化免疫系統(tǒng)的其它藥物有沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺(pomalidomide)、Bacille Calmette-Gurin菌和咪喹莫特?？捎糜谂cMerTK抑制劑組合的另外的治療劑包括雙特異性抗體、嵌合抗原受體(CAR) T-細(xì)胞療法和腫瘤-浸潤淋巴細(xì)胞。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，本文描述的化合物可與至少一個(gè)免疫抑制劑組合。免疫抑制劑優(yōu)選地選自鈣依賴磷酸酶抑制劑，例如環(huán)孢菌素或子囊霉素，例如環(huán)孢菌素A (NEORAL?)、FK506 (他克莫司)、吡美莫司，一種mTOR抑制劑，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西羅莫司(RAPAMUNE?)、依維莫司(Certican?)、坦羅莫司、唑羅莫司、咗他莫司(biolimus)-7、咗他莫司-9、雷帕霉素類似物(rapalog)，例如地磷莫司(ridaforolimus)、硫唑嘌呤、阿侖珠單抗(campath ) 1H，一種S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如芬戈莫德或其類似物，抗IL-8抗體、麥考酚酸或其鹽，例如鈉鹽，或其前藥，例如麥考酚酸嗎乙酯(CELLCEPT?)、OKT3 (ORTHOCLONE OKT3?)、潑尼松、ATGAM?、THYMOGLOBULIN?、布喹那鈉、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脫氧精胍菌素、曲培莫司、來氟米特ARAVA?、CTLAI-Ig、抗-CD25,抗-IL2R、巴利昔單抗(SIMULECT?)、達(dá)克珠單抗(ZENAPAX?)、咪唑立賓、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981 (吡美莫司，Elidel?)、CTLA4lg (阿巴西普(Abatacept))、貝拉西普(belatacept)、LFA3lg、依那西普(作為Enbrel?由Immunex出售)、阿達(dá)木單抗(Humira?)、英夫利昔單抗(Remicade?)、抗-LFA-1抗體、那他珠單抗(Antegren?)、恩莫單抗、加利昔單抗、抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白、西利珠單抗、阿法賽特(Alefacept)、依法利珠單抗、頗得斯安(pentasa)、美沙拉秦、美沙拉秦片(asacol)、磷酸可待因、貝諾酯、芬布芬、萘普生、雙氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
5. 免疫調(diào)節(jié)和免疫刺激劑
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文描述的化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，其逆轉(zhuǎn)MerTK-誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子如傷口愈合細(xì)胞因子(IL-10和GAS6)的抑制并提高急性炎性細(xì)胞因子(IL-12和IL-6)的表達(dá)。以這種方式，吡咯并嘧啶化合物可使病變組織區(qū)域的宿主微環(huán)境“重新正常化”或“重新編程”以攻擊患病的細(xì)胞。這種免疫刺激活性可在治療上用來治療罹患腫瘤、癌癥或其它贅生物的宿主，或作為選擇，治療罹患感染，例如病毒或細(xì)菌感染的宿主。
利用本文描述的化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥的免疫刺激活性的優(yōu)勢，可用來治療MERTK-陰性(-/-)腫瘤或癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是MERTK-陰性(-/-)乳腺癌。
因此，作為本發(fā)明的部分，本文公開的一種或多種化合物可因其免疫刺激作用而用作輔助療法，作為增加抗腫瘤護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法，如化療化合物或放射的療效的手段。
在本發(fā)明的另一方面，本文公開的一種或多種化合物可因其免疫刺激作用而用作輔助療法，作為增加抗病毒或抗細(xì)菌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)療法的效果的手段。
例如，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或另一個(gè)如本文描述的化合物，以在宿主的腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞中抑制Mer酪氨酸激酶活性的免疫調(diào)節(jié)有效量給予宿主，以抑制腫瘤免疫力。在一個(gè)實(shí)施方案中，作為刺激先天抗-腫瘤免疫力的免疫調(diào)節(jié)劑給予的Mer TKI的劑量低于作為直接抗-癌藥給予宿主的Mer TKI的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI以表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，但無直接細(xì)胞毒性作用的劑量給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中，癌癥是MERTK-陰性(-/-)癌癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的MerTK抑制化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
不想被任何特定的理論束縛，相信給予化療劑導(dǎo)致暴露抗原腫瘤蛋白的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡。宿主的先天免疫系統(tǒng)因而受到刺激，以在化療或電離輻射后從腫瘤細(xì)胞識(shí)別抗原凋亡組分并裝配免疫應(yīng)答。在一個(gè)實(shí)施方案中，在給予Mer TKI之前、同時(shí)或隨后給予化療劑或電離輻射采用正常的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)化療方案進(jìn)行。在另一個(gè)實(shí)施方案中，由于Mer TKI的附加的或協(xié)同的活性，化療劑的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方案以引起對(duì)宿主的較少毒性的方式改變。
在一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療腫瘤的方法，其包括給予有效量的Mer TKI以抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞中的TK信號(hào)傳導(dǎo)，而不抑制腫瘤本身的存活信號(hào)。在這種方式中，Mer TKI可以用來在正常腫瘤化療劑期間，通過抑制巨噬細(xì)胞的致瘤耐受性，升高對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。Mer TKI的免疫調(diào)節(jié)劑量可在化療劑治療之前、同時(shí)或之后給予，并可與化療劑療法同時(shí)地或間歇地使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，由于在腫瘤微環(huán)境周圍增加的免疫反應(yīng)的效果，需要比正常護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)限定的化療劑更少的化療劑治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的包括Mer TKI的活性化合物的劑量(例如0.5-150 mg/劑量)作為與化療劑的一類輔助治療給予。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，Mer TKI作為抑制腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞中Mer酪氨酸激酶活性的免疫調(diào)節(jié)劑給予患有癌癥的宿主，以抑制腫瘤免疫力。在一個(gè)實(shí)施方案中，作為刺激先天抗-腫瘤免疫力的免疫調(diào)節(jié)劑給予的Mer TKI的劑量低于作為直接抗-癌藥給予宿主的Mer TKI的劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI與表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)作用，但對(duì)癌癥無直接細(xì)胞毒性作用的劑量給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中，與本發(fā)明的活性化合物的免疫調(diào)節(jié)作用相關(guān)的劑量是與直接存活-信號(hào)抑制抗-腫瘤或細(xì)胞毒性作用，或直接抗病毒或抗細(xì)菌作用相關(guān)的劑量的約1/2、約1/3、約1/4、約1/5、約1/6、約1/7、約1/8、約1/9、約1/10或更低。在一個(gè)實(shí)施方案中，用來誘導(dǎo)宿主的免疫調(diào)節(jié)作用的劑量是在約0.5 mg和約150 mg之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量是約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5mg, 約10 mg、約12 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約110 mg、約125 mg、約140 mg，或約150 mg。
6. 抗感染劑
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效量的在本文提供的式I、II、III、IV、V和VI中描述的嘧啶基化合物，可作為免疫調(diào)節(jié)劑給予，以刺激先天免疫系統(tǒng)。這種免疫刺激活性可在治療上用來治療罹患感染的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染是病毒性感染。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染是細(xì)菌性感染。在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，有效量的在本文提供的式I、II、III、IV、V和VI中描述的嘧啶基化合物可用來治療承受任何病毒相關(guān)感染的宿主，其中病毒具有病毒體被膜磷脂酰絲氨酸，其與MerTK復(fù)合以實(shí)現(xiàn)病毒進(jìn)入或在感染過程或維持中通過MerTK另外促進(jìn)。
病毒性感染。病毒可以是被膜病毒或非-被膜病毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主被病毒感染或受到要成為病毒感染的威脅，所述病毒選自，例如，黃病毒科病毒，包括黃病毒屬(如黃熱病、西尼羅河和登革病毒)、肝炎病毒屬(丙型肝炎病毒，“HCV”)、Pegivirus和瘟病毒屬(牛病毒性腹瀉病毒)；絲狀病毒科病毒，包括埃博拉病毒；披膜病毒，包括基孔肯雅病毒；冠狀病毒，如SARS (嚴(yán)重急性呼吸道綜合征)和MERS (中東呼吸綜合征)；正粘病毒科病毒，例如流感；副粘病毒科病毒，例如呼吸道合胞病毒(RSV)、麻疹和腮腺炎；和杯狀病毒科病毒，包括兔病毒屬、水皰疹病毒(Vesivirus)，和扎幌病毒(Sapovirus)和環(huán)曲病毒(Norovirus) (諾沃克-樣病毒)，和慢病毒，例如，HIV。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與用于組合療法的另一個(gè)抗-病毒劑組合或交替給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
更廣泛地說，待治療的宿主可感染被膜病毒，包括，但不限于，以下病毒科的病毒：博爾納病毒科、布尼亞病毒科、冠狀病毒科、纖絲病毒科、黃病毒科、嗜肝DNA病毒科、皰疹病毒科、Nyamiviridae、正粘病毒科、副粘病毒科、痘病毒(Poxyiridae)、逆轉(zhuǎn)錄病毒科、彈狀病毒科，和披膜病毒科。形成布尼亞病毒科病毒的實(shí)例包括，但不限于，布尼亞病毒屬如拉克羅斯病毒(La Crosse virus)和漢坦病毒(Hantaan)。來自冠狀病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，冠狀病毒屬如SARS病毒或環(huán)曲病毒。來自纖絲病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，埃博拉和馬爾堡病毒。來自黃病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，登革病毒, 腦炎病毒，包括西尼羅河病毒, 日本腦炎病毒和黃熱病病毒和丙型肝炎病毒。來自嗜肝DNA病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，乙型肝炎病毒。來自皰疹病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，巨細(xì)胞病毒、單純病毒病毒1和2、HHV-6、HHV-7、HHV-8、偽狂犬病毒，和水痘帶狀皰疹病毒。來自正粘病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，流感病毒。來自副粘病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，麻疹、偏肺病毒(metapneumovirus)、腮腺炎病毒、副流感病毒, 呼吸道合胞病毒，和仙臺(tái)病毒。來自痘病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，痘病毒屬如天花、猴痘，和傳染性軟疣病毒、天花病毒、牛痘病毒，和亞塔痘病毒屬如特納河痘和亞巴猴痘病毒。來自逆轉(zhuǎn)錄病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，壁虱熱病毒屬(Coltiviruses)如CTFV和版納病毒(Banna virus)、人免疫缺陷病毒如HIV-1和HIV-2、鼠科動(dòng)物白血病病毒, 猿免疫缺陷病毒, 貓科動(dòng)物免疫缺陷病毒, 人T-細(xì)胞白血病病毒1和2，和XMRV。來自彈狀病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，水泡性口炎和狂犬病病毒。來自披膜病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，風(fēng)疹病毒屬或α病毒屬如基孔肯雅病毒, 東方馬腦炎病毒, 阿尼昂尼昂病毒(O’nyong’nyong virus)、羅斯河病毒, 塞姆利基森林病毒(Semliki Forest virus)、辛德畢斯病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒或西方馬腦炎病毒。
在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染基孔肯雅病毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染埃博拉病毒。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文描述的活性化合物或Mer TKI與brincidofovir (西多福韋前藥) (CMX001)組合使用。
在另一個(gè)特定的實(shí)施方案中，宿主感染非-被膜病毒，例如，但不限于，以下病毒科的病毒：腺病毒科, 沙粒病毒科, 雙核糖核酸病毒科, 杯狀病毒科, 虹彩病毒科, 蛇形病毒科、細(xì)小病毒科, 乳頭瘤病毒科, 乳頭多瘤空泡病毒科, 小核糖核酸病毒科，和呼腸病毒科。來自腺病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于腺病毒。來自沙粒病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，出血熱病毒屬如瓜納瑞托、LCMV、拉薩熱、胡寧，和玻利維亞出血熱病毒。來自虹彩病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，非洲豬瘟病毒。來自乳頭瘤病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，乳頭瘤病毒。來自乳頭多瘤空泡病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，多瘤病毒屬如BK病毒和JC病毒。來自細(xì)小病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，細(xì)小病毒屬如人博卡病毒和腺相關(guān)病毒。來自小核糖核酸病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，aptoviruses、心病毒、柯薩奇病毒、?？刹《尽⒛c病毒、腸道病毒、口蹄疫病毒、甲型肝炎病毒、肝病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒和鼻病毒。來自呼腸孤病毒科的病毒的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)狀病毒、呼腸孤病毒和輪狀病毒。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染病毒如星狀病毒、杯狀病毒包括但不限于，環(huán)曲病毒(Norovirus)和諾沃克病毒，和戊型肝炎病毒屬包括，但不限于，戊型肝炎病毒。
如上所述，本文描述的化合物可與另一個(gè)抗-病毒或抗-感染化合物組合給予罹患病毒感染的宿主?？捎糜谂c本文描述的化合物組合的抗病毒化合物包括，但不限于，阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛烷胺、安普那韋、阿普林津、山梨醇、阿扎那韋, balavir, 波普瑞韋(boceprevir), boceprevirertet, 西多福韋, 度魯特韋(dolutegravir), 達(dá)蘆那韋, 地拉韋定、去羥肌苷, 二十二烷醇、依度尿苷、依法韋侖、恩曲他濱、拉米夫定、恩夫韋肽、恩替卡韋、泛昔洛韋、福米韋生、膦沙那韋、膦甲酸鈉、膦甲酸、更昔洛韋、伊巴他濱、異丙肌苷、碘苷、咪喹莫特、茚地那韋、拉米夫定、洛匹那韋、洛韋胺、馬拉韋羅、嗎啉胍、奈非那韋、奈韋拉平、奈克沙韋(nexavir)、奧司他韋，噴昔洛韋，帕拉米韋、普米可那立、鬼臼毒素、拉替拉韋、利巴韋林、利匹韋林、金剛烷乙胺、pyramidine、沙奎那韋、司美匹韋(simeprevir)、索非布韋(sofosbuvir)、司他夫定、替拉瑞韋、替諾福韋、替拉那韋、曲氟尿苷、三協(xié)唯、曲金剛胺、traporved、恩曲他濱和替諾福韋復(fù)方(truvada)、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、維立韋羅、阿糖腺苷、韋拉米定(viramidine)、扎西他濱、扎那米韋，和齊多夫定。
在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染人免疫缺陷病毒并給予本文描述的化合物與抗-HIV組合藥物，如Atripla?或包括恩曲他濱的其它藥物的組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，罹患人免疫缺陷病毒的患者可用阿扎那韋、利托那韋，或恩曲他濱和替諾福韋復(fù)方(truvada?)與本文描述的化合物的組合來治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染人免疫缺陷病毒的患者可用度魯特韋(dolutegravir)、恩曲他濱和替諾福韋復(fù)方(truvada?)和本文描述的化合物的組合來治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，人免疫缺陷病毒可用度魯特韋(dolutegravir)、Epzicom?和本文描述的化合物的組合來治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染人免疫缺陷病毒的宿主可用雷特格韋(raltegravir)、恩曲他濱和替諾福韋復(fù)方(truvada?)和本文描述的化合物的組合來治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染人免疫缺陷病毒的宿主可用Complera?和本文描述的化合物的組合來治療。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該意識(shí)到，感染HIV的宿主可用一些藥物的組合來治療，這取決于病毒的突變形式。患者可用藥物的適宜組合與本文描述的化合物的組合來治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，還用抗-丙型肝炎藥物治療。例如，患者可用SovaldiTM、Harvoni?、利巴韋林，和/或聚乙二醇化干擾素和本文描述的化合物的組合來治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇化干擾素是PegIntron?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇化干擾素是Pegasys?。在一個(gè)實(shí)施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用SovaldiTM、利巴韋林和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用Harvoni?、利巴韋林和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，罹患丙型肝炎病毒的宿主用OlysioTM、利巴韋林、聚乙二醇化干擾素和本文描述的化合物的組合來治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇化干擾素是PegIntron?。在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚乙二醇化干擾素是Pegasys?。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，還用ABT-267、ABT-333和ABT-450/利托那韋的組合來治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染丙型肝炎病毒，并且除了本文描述的活性化合物外，還用MK-5172和MK-8742的組合來治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，聚乙二醇化干擾素和本文描述的化合物的組合治療12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM和本文描述的化合物治療12周，接著用利巴韋林, 聚乙二醇化干擾素和本文描述的化合物治療24周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型2的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療12周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療24周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韋林, 聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療12周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型4的宿主用SovaldiTM、利巴韋林、聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型4的宿主用OlysioTM和本文描述的化合物的組合治療12周，接著用利巴韋林、聚乙二醇化干擾素和本文描述的化合物治療24-28周。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型5的宿主用SovaldiTM、利巴韋林、聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療12周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型5的宿主用利巴韋林、聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療48周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型6的宿主用SovaldiTM、利巴韋林、聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療12周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型6的宿主用利巴韋林、聚乙二醇化干擾素，和本文描述的化合物治療48周。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM, OlysioTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療12周。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型1的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療24周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型2的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療12周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型3的宿主用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療24周。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染丙型肝炎基因型4的患者用SovaldiTM、利巴韋林，和本文描述的化合物治療24周。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染乳頭狀瘤病毒的宿主用咪喹莫特和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染乳頭狀瘤病毒的宿主用冷凍療法和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，乳頭狀瘤病毒經(jīng)手術(shù)從宿主中去除，然后用本文描述的化合物治療宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主在手術(shù)之前、期間和之后接受本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者在手術(shù)之后接受本文描述的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒2型的宿主用Famvir?和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒1型的宿主用阿昔洛韋和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒2型的宿主用阿昔洛韋和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒1型的宿主用Valtrex?和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒2型的宿主用Valtrex?和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒1型的宿主在用阿昔洛韋治療之前接受本文描述的化合物7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒2型的宿主在用阿昔洛韋治療之前接受本文描述的化合物7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒1型的宿主在用Valtrex?治療之前接受本文描述的化合物7天。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染單純病毒2型的宿主在用Valtrex?治療之前接受本文描述的化合物7天。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒，VZV的宿主用阿昔洛韋和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒，VZV的宿主用Valtrex?和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒，VZV的宿主用泛昔洛韋和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒，VZV的宿主用膦甲酸和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒的宿主在用Zostavax?接種疫苗之前用本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染水痘帶狀皰疹病毒的宿主在用Zostavax?接種疫苗之前和之后用本文描述的化合物治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染流感病毒的宿主用Relenza?和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染流感病毒的宿主用Tamiflu?和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，宿主感染流感病毒并用金剛烷胺和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染流感病毒的宿主用金剛烷乙胺和本文描述的化合物治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染巨細(xì)胞病毒的宿主用纈更昔洛韋和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染巨細(xì)胞病毒的宿主用更昔洛韋和本文描述的化合物治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，感染巨細(xì)胞病毒的宿主用膦甲酸和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染巨細(xì)胞病毒的宿主用西多福韋和本文描述的化合物治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用拉米夫定和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用阿德福韋和本文描述的化合物治療。
在一個(gè)實(shí)施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用替諾福韋和本文描述的化合物治療。在另一個(gè)實(shí)施方案中，感染乙型肝炎病毒的宿主用替比夫定和本文描述的化合物治療。
細(xì)菌感染。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或本文描述的其它活性化合物，以有效量用于治療感染性細(xì)菌感染的宿主。在一個(gè)實(shí)施方案中，要處理的細(xì)菌是，例如，革蘭氏-陰性菌(GNB)，特別是大腸桿菌，革蘭氏-陽性球菌(GPC)、金黃色葡萄球菌、糞腸球菌，或肺炎鏈球菌。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染可例如由革蘭氏-陰性菌引起，革蘭氏-陰性菌包括，但不限于大腸桿菌、沙門氏菌，和其它腸桿菌科、假單胞菌、摩拉克氏菌、幽門螺桿菌、寡養(yǎng)單胞菌屬(Stenotrophomonas)、蛭弧菌、醋酸菌、軍團(tuán)桿菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯氏菌、肺炎軍團(tuán)桿菌、綠濃桿菌、霍亂弧菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌(Serratia marcescens)、破傷風(fēng)梭菌、幽門螺桿菌、腸炎沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、福氏志賀氏菌(Shigella flexneri)，或鮑氏不動(dòng)桿菌。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染可例如由來自以下菌屬的革蘭氏-陽性菌株引起：芽孢桿菌屬、李斯特氏菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬、乳桿菌屬、乳球菌屬、明串珠菌屬、片球菌屬、鏈球菌屬、醋桿菌屬、梭菌屬、優(yōu)桿菌屬、太陽桿菌屬(Heliobacterium)、Heliospirillum、巨球型菌、梳狀菌屬(Pectinatus)、月形單胞菌、嗜發(fā)酵菌屬(Zymophilus)、香蕉孢菌屬(Sporomusa), 支原體屬(Mycoplasma),螺原體屬(Spiroplasma), 脲原體屬(Ureaplasma)，或丹毒絲菌屬(Erysipelothrix)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染與肝衰竭相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與抗生素或另一個(gè)抗菌劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)菌感染與肝衰竭相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與抗生素或另一個(gè)抗菌劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，給予的化合物選自UNC3810A和UNC4202A。
在一個(gè)實(shí)施方案中，患者罹患慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure) (ACLF)。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者罹患急性肝衰竭。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者罹患慢性肝衰竭。在一個(gè)實(shí)施方案中，肝衰竭由選自以下的疾病或病癥引起：酒精性肝病、慢性病毒性丙型肝炎、慢性病毒性乙型肝炎、慢性膽管阻塞、血銅藍(lán)蛋白缺乏癥(Wilson's disease)、血色沉著病、暴露于藥物和毒素、自身免疫性肝炎、囊性纖維化、α抗胰蛋白酶缺乏癥、肥胖或血吸蟲病。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與抗生素組合給予，用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染?？股氐膶?shí)例包括，但不限于，頭孢噻肟(Claforan), 氧氟沙星(Floxin), 諾氟沙星(Noroxin)或甲氧芐啶/磺胺甲噁唑(Bactrim, Septra)。
7. 抗血小板劑
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物用于在有需要的宿主中治療血液凝塊(血栓)形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，宿主罹患冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病，或腦血管疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物在任何醫(yī)療或外科手術(shù)之前給予宿主，其中減少血凝功效是合乎需要的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與另一個(gè)抗-血栓形成劑或抗-凝血?jiǎng)┙M合給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式I、II、III、IV、V或VI化合物，或如本文描述的另一個(gè)化合物，被提供用于在有需要的受試者中治療血液凝塊(血栓)形成，其包括給予如本文描述的活性化合物，或其藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物，或前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于在有需要的受試者中治療血液凝塊(血栓)形成的化合物選自UNC3810A和UNC4202A，包括一種藥學(xué)上可接受的組合物、鹽、同位素類似物或其前藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，血凝塊形成的治療是在例如，患有冠狀動(dòng)脈疾病、外周血管疾病，或腦血管疾病的受試者中，或治療在任何醫(yī)療或外科手術(shù)之前給予，其中減少血凝潛力是合乎需要的。冠狀動(dòng)脈疾病包括，例如，由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，即冠狀血管的部分或完全閉塞導(dǎo)致的任何冠狀動(dòng)脈功能障礙(病理狀態(tài))。該術(shù)語也包括一系列各種急性和慢性的病理狀態(tài)，包括穩(wěn)定的和不穩(wěn)定的心絞痛(分別為SAP和UAP)、左心室功能障礙LVD、(充血性)心力衰竭CHF、心肌梗死。外周血管疾病包括，例如，閉塞性或功能性外周動(dòng)脈疾病(PAD)。閉塞性PAD的實(shí)例包括外周動(dòng)脈閉塞，其可以是急性的，和伯格氏病(閉塞性血栓血管炎)。功能性PAD的實(shí)例包括雷諾氏病、雷諾氏現(xiàn)象，和手足發(fā)紺。腦血管疾病包括，例如，任何由血管病理過程導(dǎo)致的大腦異常。在一個(gè)實(shí)施方案中，腦血管疾病選自腦缺血、腦出血、缺血性腦卒中、出血性腦卒中，或由腦缺血或缺血性腦卒中后血流再引入導(dǎo)致的缺血再灌注損傷。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，醫(yī)療或外科手術(shù)是肺靜脈切除。
在一個(gè)實(shí)施方案中，血凝塊形成的治療是在因病變而具有血管血栓的宿主中，或治療包括，例如，心肌梗塞、不穩(wěn)定的心絞痛、房顫、腦卒中、腎損害、經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化、彌散性血管內(nèi)凝血、敗血癥、內(nèi)毒素血癥(即，血液中存在內(nèi)毒素)、肺栓塞與深靜脈血栓形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物給予在人工器官、搭橋血管和假體(例如，植入患者內(nèi)的人工心臟瓣膜)表面有血凝塊的宿主，和已經(jīng)接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架植入術(shù)的患者。在一個(gè)實(shí)施方案中，由于從某些病理?xiàng)l件下導(dǎo)致的凝塊形成(例如，VWF裂解蛋白酶，ADAMT13的基因突變)，宿主被給予有效量的本文描述的化合物，其可能造成VWF與血小板的自發(fā)性結(jié)合，導(dǎo)致血管內(nèi)微血栓的形成，導(dǎo)致血栓性血小板減少性紫癜和其它微血管病。微血管病是一種血管疾病，其中非常小的血管壁(毛細(xì)血管)變得如此的厚和脆弱，以致它們出血，泄漏蛋白質(zhì)，并使血流減慢。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療是在患有溶血性尿毒癥綜合征的患者中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與另外的抗-血小板劑組合給予?？?血小板劑的實(shí)例包括，但不限于，阿司匹林、替羅非班(Aggrastat)、阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑(Aggrenox)、阿那格雷(Agrylin)、三氟柳(Disgren)、佛羅蘭、依替巴肽(Integrilin)、雙嘧達(dá)莫(Presantine)、西洛他唑(Pletal)、阿昔單抗(ReoPro)，和特蘆曲班。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物選自UNC3810A和UNC4202A與另外的抗-血小板劑組合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI和另外的抗-血小板劑協(xié)同地發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，Mer TKI與另外的抗-血小板劑組合使用提供增加的抗-血栓形成或抗-凝血作用，而不增加護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)劑量。
在一個(gè)實(shí)施方案中，另外的抗-血小板劑是二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑。ADP受體抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，氯吡格雷(Plavix), 普拉格雷(Effient), 替卡格雷(ticagrelor) (Brilinta), 噻氯匹定(Ticlid), N6-甲基-2'-脫氧腺苷-3',5'-雙磷酸鹽(MRS2179；P2Y1抑制劑)，和2-甲基硫基腺苷5′-一磷酸鹽三乙銨鹽(2-Me-SAMP；P2Y12抑制劑)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與多個(gè)抗血小板劑組合給予。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與N6-甲基-2'-脫氧腺苷-3',5'-雙磷酸鹽和2-甲基硫基腺苷5′-一磷酸鹽三乙銨鹽組合給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的活性化合物與抗-凝血?jiǎng)┙M合給予。在一個(gè)實(shí)施方案中，抗-凝血?jiǎng)┦歉嗡亟M合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，肝素組合物是一種低分子量肝素組合物。一種低分子量肝素組合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并包括，但不限于，亭扎肝素、舍托肝素、帕馬肝素(pamaparin)、那曲肝素、阿地肝素、伊諾肝素、瑞肝素、達(dá)肝素和弗希肝素?？?凝血?jiǎng)┑牧硗獾膶?shí)例包括，但不限于，華法林(Coumadin)、法安明、Hep-Lock、依諾肝素，和甲氧苯二酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，選自UNC3810A和UNC4202A的化合物與抗-凝血?jiǎng)┙M合給予。
8. 納米粒子組合物或載體
在本發(fā)明的一個(gè)方面，有效量的如本文描述的活性化合物被結(jié)合到納米粒子中，例如為了方便遞送和/或延長釋放遞送。納米級(jí)材料的使用提供了其修飾基本物理屬性如溶解性、擴(kuò)散性、血液循環(huán)半衰期、藥物釋放特性，和免疫原性的能力。在過去的二十年中，一些基于納米粒子的治療和診斷藥物已被開發(fā)用于治療癌癥、糖尿病、疼痛、哮喘、過敏，和感染。這些納米級(jí)藥物可提供更有效和/或更方便的給藥途徑、更低的治療毒性，延長產(chǎn)品生命周期，和最終減少健康-護(hù)理成本。作為治療遞送系統(tǒng)，納米粒子允許靶向遞送和控制釋放。
此外，基于納米粒子的藥物遞送可用來以持續(xù)的速率釋放藥物，因而降低給藥頻率，靶向方式遞送藥物以最大限度地減少系統(tǒng)副作用，或?yàn)榻M合療法同時(shí)地遞送兩種或更多種藥物，以產(chǎn)生協(xié)同作用和抑制耐藥性。到目前為止，一些基于納米技術(shù)的治療產(chǎn)品已被批準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。在這些產(chǎn)品中，脂質(zhì)體藥物和基于聚合物的綴合物占產(chǎn)品的80%以上。參見，Zhang, L等，藥物中的納米粒子：治療應(yīng)用和開發(fā)(Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments), Clin. Pharm. and Ther., 83(5)：761-769, 2008。
當(dāng)一部分結(jié)晶α形式的脂質(zhì)可被創(chuàng)建和保存時(shí)，最適的固體脂質(zhì)納米粒子(SLN)可以受控的方式產(chǎn)生。通過這樣做，SLN載體有一個(gè)內(nèi)置的觸發(fā)機(jī)制，因?yàn)橹|(zhì)從α轉(zhuǎn)化為β形式，結(jié)果是控制了藥物釋放。根據(jù)脂質(zhì)基質(zhì)的組成、表面活性劑濃度和生產(chǎn)參數(shù)，可改進(jìn)藥物釋放分布。參見，Muller, R.H.等，用于控制藥物遞送的固體脂質(zhì)納米粒子(SLN) – 本領(lǐng)域技術(shù)現(xiàn)狀的綜述(Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery – a review of the state of the art), Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000。Consien等最近已經(jīng)披露具有形成脂質(zhì)納米粒子的新的氨基-脂質(zhì)的脂質(zhì)納米粒子和它們對(duì)細(xì)胞內(nèi)遞送生物活性化合物例如核酸的用途。參見，授予Consien等的US 8,691,750。
關(guān)于控制釋放, Kanwar最近已經(jīng)公開藻酸鹽吸附的殼聚糖吸附的乳鐵蛋白吸附的磷酸鈣納米粒子和乳鐵蛋白從納米粒子的控制釋放。參見，授權(quán)Kanwar的WO 2012/145801。此外，Armes等最近已經(jīng)披露適于促進(jìn)至少一個(gè)活性劑的控制釋放到系統(tǒng)，以響應(yīng)系統(tǒng)pH的控制的變化的聚合物-模板核殼納米粒子。參見，授權(quán)給Armes, S等的US 8,580,311，其通過引用結(jié)合到本文中。
Petros和DeSimone最近已經(jīng)評(píng)述了設(shè)計(jì)納米粒子的策略。此外，作者評(píng)述了它們的PRINT (非潤濕模板中的粒子復(fù)制)生成微米粒子和納米粒子的技術(shù)。參見，Petros, R.A.和DeSimone, J.M., 用于治療應(yīng)用的納米粒子的設(shè)計(jì)策略(Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications), Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010。重要的是，作者公開了其中單一參數(shù)(形狀或大小)可以獨(dú)立于所有其它的粒子屬性而改變的納米粒子的生產(chǎn)。作者在他們的論文中通過列出已作為工程納米粒子的功能的核心出現(xiàn)的幾個(gè)粒子特征進(jìn)行了總結(jié)。這些參數(shù)包括粒子大小、粒子形狀、表面特征和釋放治療的能力。另外的納米粒子制作方法也可見于US 8,465,775、US 8,444,899、US 8,420,124、US 8,263,129、US 8,158,728和8,268,446，其全部通過引用結(jié)合到本文中。
納米粒子可采用本領(lǐng)域已知的各種各樣的方法制備。例如，納米粒子可通過以下方法形成：例如納米沉淀、流動(dòng)聚焦流體通道、噴霧干燥、單和雙乳化溶劑蒸發(fā)、溶劑萃取、相分離、碾磨、微乳化程序、微加工、納米加工、犧牲層、簡單的和復(fù)雜的凝聚，和本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的其它方法。作為選擇或者另外地，對(duì)于單分散半導(dǎo)體的水性和有機(jī)溶劑合成，導(dǎo)電的、磁性、有機(jī)的和其他納米材料已有描述(Pellegrino等, 2005, Small, 1:48；Murray等, 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；和Trindade等, 2001, Chem. Mat., 13:3843)。另外的方法已描述于文獻(xiàn)(參見，例如，Doubrow, Ed., “醫(yī)學(xué)和制藥學(xué)中的微囊和納米粒子(Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy),” CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz等, 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz等, 1987, Reactive Polymers, 6:275；和Mathiowitz等, 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；美國專利號(hào)5,578,325和6,007,845；P. Paolicelli等, “可有效地結(jié)合和遞送病毒-樣顆粒的表面-修飾的PLGA-基納米粒子(Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles)” Nanomedicine. 5(6)：843-853 (2010))中。
在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物與納米粒子相關(guān)，例如聚合物納米粒子。納米粒子可包含天然聚合物，包括但不限于殼聚糖、藻酸鹽、葡聚糖、明膠，和白蛋白，和合成聚合物如，但不限于，聚(乙交酯-丙交酯共聚物) (PLGA)、(3-羥基丁酸-3-羥基戊酸共聚物) (PHBV)、聚(癸二酸酐)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚苯乙烯、溫敏性(即，NIPAAm和CMCTS-g-PDEA)和pH-響應(yīng)性(即，Eudragit L100、Eudragit S和AQOAT AS-MG)聚合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物顆粒在約0.1 nm至約10000 nm之間、約1 nm至約1000 nm之間、約10 nm和1000 nm之間、約100 nm和800 nm之間、約400 nm和600 nm之間，或約500 nm。在一個(gè)實(shí)施方案中，微粒是約0.1 nm、0.5 nm、1.0 nm、5.0 nm、10 nm、25 nm、50 nm、75 nm、100 nm、150 nm、200 nm、250 nm、300 nm、400 nm、450 nm、500 nm、550 nm、600 nm、650 nm、700 nm、750 nm、800 nm、850 nm、900 nm、950 nm、1000 nm、1250 nm、1500 nm、1750 nm，或2000 nm。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物共價(jià)偶合于聚苯乙烯顆粒、PLGA顆粒、PLA 顆粒，或其它納米粒子。
在一些實(shí)施方案中，納米粒子可以是實(shí)心的或空心的并可以包括一個(gè)或多個(gè)層。在一些實(shí)施方案中，各層具有相對(duì)于其它層的獨(dú)特的組成和獨(dú)特的屬性。僅給出一個(gè)例子，納米粒子可能有一個(gè)核心/殼結(jié)構(gòu)，其中核心是一個(gè)層(例如聚合物核心)，而殼是第二個(gè)層(例如脂質(zhì)雙層或單層)。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含多個(gè)不同的層。在一些實(shí)施方案中，本文描述的化合物可摻入一個(gè)或多個(gè)層中或被一個(gè)或多個(gè)層環(huán)繞。
在一些實(shí)施方案中，包含本文描述的化合物的納米粒子?？扇芜x地包含一或多種脂質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含脂質(zhì)雙層。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含脂質(zhì)單層。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含膠束。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含含有由脂質(zhì)層(如，脂質(zhì)雙層, 脂質(zhì)單層等)圍繞的聚合物基質(zhì)的核心。在一些實(shí)施方案中，納米粒子可包含由脂質(zhì)層(如，脂質(zhì)雙層, 脂質(zhì)單層等)圍繞的非-聚合物核心(如，金屬顆粒、量子原子團(tuán)(quantum dot)、陶瓷顆粒、骨顆粒、病毒顆粒、蛋白、核酸、碳水化合物等)。
在其它實(shí)施方案中，納米粒子可包含金屬顆粒、量子原子團(tuán)(quantum dot)、陶瓷顆粒等。在一些實(shí)施方案中，非-聚合物納米粒子是非-聚合物組分的聚集體，如金屬原子(如，金原子)的聚集體。
在一些實(shí)施方案中，納米粒子可任選地包含一個(gè)或多個(gè)兩親性實(shí)體。在一些實(shí)施方案中，兩親性實(shí)體可促進(jìn)具有提高的穩(wěn)定性、改進(jìn)的均勻性，或增加的粘性的納米粒子的生產(chǎn)。在一些實(shí)施方案中，兩親性實(shí)體可與脂質(zhì)膜(如，脂質(zhì)雙層, 脂質(zhì)單層等)的內(nèi)表面相關(guān)。本領(lǐng)域已知的許多兩親性實(shí)體適用于制備可用于本發(fā)明的納米粒子。這樣的兩親性實(shí)體包括，但不限于，磷酸甘油酯；磷脂酰膽堿；二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)；二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)；二油酰氧基丙基三乙銨(DOTMA)；二油酰磷脂酰膽堿；膽固醇；膽固醇酯；二酯酰甘油；二酯酰甘油琥珀酸酯；雙磷脂酰甘油(DPPG)；己烷癸醇；脂肪醇如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂醇醚；表面活性脂肪酸，如棕櫚酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸單甘油酯；脂肪酸二甘油酯；脂肪酸酰胺；脫水山梨醇三油酸酯(Span?85)甘氨膽酸酯；脫水山梨醇單月桂酸酯(Span?20)；聚山梨醇酯20 (Tween?20)；聚山梨醇酯60 (Tween?60)；聚山梨醇酯65 (Tween?65)；聚山梨醇酯80 (Tween?80)；聚山梨醇酯85 (Tween?85)；聚氧乙烯單硬脂酸酯；表面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆；脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰絲氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(cephalin)；心磷脂(cardiolipin)；磷脂酸；腦苷脂；二鯨蠟醇磷酸酯；二棕櫚酰磷脂酰甘油酯；硬脂胺；十二烷基胺；十六烷基-胺；乙?；貦八狨?；蓖麻油酸甘油酯；硬脂酸十六烷基酯；肉豆蔻酸異丙酯；泰洛沙泊；聚(乙二醇) 5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二醇) 400-單硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性劑特性的合成和/或天然去垢劑；脫氧膽酸鹽；環(huán)糊精；高離液鹽；離子對(duì)試劑；和其組合。兩親性實(shí)體組分可以是不同的兩親性實(shí)體的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，這是一個(gè)例舉的，但不是全面的、具有表面活性劑活性的物質(zhì)的列表。任何兩親性實(shí)體可被用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所用的納米粒子。
在一些實(shí)施方案中，納米粒子可任選地包含一個(gè)或多個(gè)碳水化合物。碳水化合物可以是天然的或合成的。碳水化合物可以是一種衍生的天然碳水化合物。在某些實(shí)施方案中，碳水化合物包含單糖或二糖，包括但不限于葡萄糖、果糖、半乳糖、核糖、乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、甘露糖醛酸、葡糖胺、半乳糖胺，和神經(jīng)氨酸。在某些實(shí)施方案中，碳水化合物是多糖，包括但不限于支鏈淀粉、纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基纖維素(HC)、甲基纖維素(MC)、右旋糖苷、環(huán)糊精、糖原、羥基乙基淀粉、角叉菜膠、糖基、直鏈淀粉、殼聚糖、N,O-羧甲基殼聚糖、褐藻酸和藻酸、淀粉、甲殼素、菊粉、魔芋(konjac)、葡甘露聚糖、石耳素、肝素、透明質(zhì)酸、凝膠多糖和黃原膠。在一些實(shí)施方案中，納米粒子不包含(或特別地排除)碳水化合物，例如多糖。在某些實(shí)施方案中，碳水化合物可包含碳水化合物衍生物如糖醇，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇，和乳糖醇。
在一些實(shí)施方案中，相關(guān)的納米粒子可包含一個(gè)或多個(gè)聚合物。在一些實(shí)施方案中，納米粒子包含一個(gè)或多個(gè)為非-甲氧基-封端的、普流羅尼克聚合物的聚合物。在一些實(shí)施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99% (重量/重量)的組成納米粒子的聚合物是非-甲氧基-封端的、普流羅尼克聚合物。在一些實(shí)施方案中，組成納米粒子的所有聚合物是非-甲氧基-封端的、普流羅尼克聚合物。在一些實(shí)施方案中，納米粒子包含一個(gè)或多個(gè)是非-甲氧基-封端的聚合物的聚合物。在一些實(shí)施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99% (重量/重量)的組成納米粒子的聚合物是非-甲氧基-封端的聚合物。在一些實(shí)施方案中，組成納米粒子的所有聚合物是非-甲氧基-封端的聚合物。在一些實(shí)施方案中，納米粒子包含一個(gè)或多個(gè)不包含普流羅尼克聚合物的聚合物。在一些實(shí)施方案中，至少1%、2%、3%、4%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、97%，或99% (重量/重量)的組成納米粒子的聚合物不包含普流羅尼克聚合物。在一些實(shí)施方案中，組成納米粒子的所有聚合物不包含普流羅尼克聚合物。在一些實(shí)施方案中，這樣一種聚合物可被涂層圍繞(如，脂質(zhì)體、脂質(zhì)單層、膠束等)。在一些實(shí)施方案中，納米粒子的各種元素可以與聚合物偶合。
聚合物的其它實(shí)例包括，但不限于聚乙烯、聚碳酸酯(例如聚(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-酮))、聚酐(例如聚(癸二酸酐))、聚丙基富馬酸酯、聚酰胺(例如聚已內(nèi)酰胺)、聚縮醛、聚醚、聚酯(如，聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己內(nèi)酯、聚羥基酸(例如聚((β-羥基烷酸酯)))、聚(原酸酯)、聚氰基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚氨酯、聚磷腈(polyphosphazenes)、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚脲、聚苯乙烯，和聚胺、聚賴氨酸、聚賴氨酸-PEG共聚物，和聚(乙烯亞胺)、聚(乙烯亞胺)-PEG共聚物。
在一些實(shí)施方案中，納米粒子包括已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)根據(jù)21 C.F.R. §177.2600，批準(zhǔn)用于人的聚合物，包括但不限于聚酯(如，聚乳酸、聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物, 聚己內(nèi)酯, 聚戊內(nèi)酯、聚(1,3-二氧雜環(huán)己烷-2-酮))；聚酐(如，聚(癸二酸酐))；聚醚 (如，聚乙二醇)；聚氨酯；聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酸酯；和聚氰基丙烯酸酯。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是親水性的。例如，聚合物可包含離子基團(tuán)(如，磷酸根基團(tuán)、硫酸根基團(tuán)、羧酸根基團(tuán))；陽離子基團(tuán)(如，季胺基團(tuán))；或極性基團(tuán)(如，羥基、硫羥基、胺基)。在一些實(shí)施方案中，包含親水性聚合物基質(zhì)的納米粒子在納米粒子內(nèi)生成親水性環(huán)境。在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是疏水性的。在一些實(shí)施方案中，包含疏水性聚合物基質(zhì)的納米粒子在納米粒子生成疏水性環(huán)境。聚合物的親水性或疏水性的選擇可對(duì)結(jié)合(如，偶合)到納米粒子內(nèi)的物質(zhì)的性質(zhì)有影響。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可用一個(gè)或多個(gè)部分和/或官能團(tuán)修飾。多個(gè)部分或官能團(tuán)可根據(jù)本發(fā)明使用。在一些實(shí)施方案中，聚合物可用聚乙二醇(PEG)，用碳水化合物，和/或用衍生自多糖的丙烯酸聚縮醛修飾(Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301)。某些實(shí)施方案可采用授權(quán)于Gref等的美國專利號(hào)5,543,158，或由Von Andrian等的WO公布號(hào)WO2009/051837的通用技術(shù)進(jìn)行。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可用脂質(zhì)或脂肪酸基團(tuán)修飾。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸基團(tuán)可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸，或二十四烷酸中的一個(gè)或多個(gè)。在一些實(shí)施方案中，脂肪酸基團(tuán)可以是棕櫚油酸、油酸、十八碳烯酸、亞油酸、α-亞油酸、γ-亞油酸、花生四烯酸、順式9-二十碳烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一個(gè)或多個(gè)。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是一個(gè)或多個(gè)丙烯酸聚合物。在某些實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物包括，例如，丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸酐)、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、縮水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物、聚氰基丙烯酸酯，和包含一種或多種前述聚合物的組合。丙烯酸聚合物可包含具有低含量的季銨基團(tuán)的丙烯酸和甲基丙烯酸酯的完全-聚合的共聚物。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是陽離子聚合物。一般來說，陽離子聚合物能夠濃縮和/或保護(hù)帶負(fù)電荷的核酸鏈(例如DNA，或其衍生物)。含有胺的聚合物如聚(賴氨酸) (Zauner等, 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97；和Kabanov等, 1995, Bioconjugate Chem., 6:7)、聚(乙烯亞胺) (PEI；Boussif等, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297)，和聚(酰氨基胺)樹狀大分子(dendrimers) (Kukowska-Latallo等, 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897；Tang等, 1996, Bioconjugate Chem., 7:703；和Haensler等, 1993, Bioconjugate Chem., 4:372)在生理pH值下是帶正電荷的，與核酸形成離子對(duì)，并介導(dǎo)各種細(xì)胞系的轉(zhuǎn)染。在一實(shí)施方案中，納米粒子可能不包含(或可排除)陽離子聚合物。
在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是攜帶陽離子側(cè)鏈的可降解的聚酯(Putnam等, 1999, Macromolecules, 32:3658；Barrera等, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010；Kwon等, 1989, Macromolecules, 22:3250；Lim等, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633；和Zhou等, 1990, Macromolecules, 23:3399)。這些聚酯的實(shí)例包括聚(L-丙交酯-L-賴氨酸共聚物) (Barrera等, 1993, J. Am. Chem. Soc., 115:11010)、聚(絲氨酸酯) (Zhou等, 1990, Macromolecules, 23:3399)、聚(4-羥基-L-脯氨酸酯) (Putnam等, 1999, Macromolecules, 32:3658；和Lim等, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)，和聚(4-羥基-L-脯氨酸酯) (Putnam等, 1999, Macromolecules, 32:3658；和Lim等, 1999, J. Am. Chem. Soc., 121:5633)。
這些和其它聚合物的特性和制備它們的方法是本領(lǐng)域熟知的(參見，例如，美國專利號(hào)6,123,727；5,804,178；5,770,417；5,736,372；5,716,404；6,095,148；5,837,752；5,902,599；5,696,175；5,514,378；5,512,600；5,399,665；5,019,379；5,010,167；4,806,621；4,638,045；和4,946,929；Wang等, 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim等, 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；和Uhrich等, 1999, Chem. Rev., 99:3181)。更普遍的是，合成某些合適的聚合物的各種方法描述于聚合物科學(xué)和聚合物胺和銨鹽簡明版百科全書(Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts)中, 由Goethals編輯, Pergamon Press, 1980；Odian的聚合的原理(Principles of Polymerization by Odian), John Wiley & Sons, 第4版, 2004；現(xiàn)代聚合物化學(xué)(Contemporary Polymer Chemistry)，Allcock等, Prentice-Hall, 1981；Deming等, 1997, Nature, 390:386；以及描述于美國專利號(hào)6,506,577, 6,632,922, 6,686,446，和6,818,732中。
聚合物可以是線性或分支的聚合物。在一些實(shí)施方案中，聚合物可以是樹狀大分子。在一些實(shí)施方案中，聚合物可基本上是相互交聯(lián)的。在一些實(shí)施方案中，聚合物可基本上沒有交聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，聚合物可不經(jīng)交聯(lián)步驟而使用。需要進(jìn)一步理解納米粒子可包含嵌段共聚物、接枝共聚物、任何前述和其它聚合物的共混物、混合物和/或加合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在此列出的聚合物代表一個(gè)示例性的、但不完全的、可具有根據(jù)本發(fā)明的用途的聚合物的列表。
本發(fā)明的化合物可通過任何一些方法偶合于納米粒子。通常地，偶合可以是化合物和納米粒子之間鍵接的結(jié)果。這種鍵接可導(dǎo)致附接于納米粒子的表面和/或包含(包封)在納米粒子內(nèi)的化合物。然而，在一些實(shí)施方案中，由于納米粒子的結(jié)構(gòu)，化合物被納米粒子包封，而不是鍵接于納米粒子。在一些實(shí)施方案中，納米粒子包含如本文提供的聚合物，而本文描述的化合物偶合于納米粒子。本文描述的化合物可在需要時(shí)，采用各種方法包封到納米粒子中，所述方法包括但不限于C. Astete等, “PLGA納米粒子的合成和特征鑒定(Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles)”，J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006)；K. Avgoustakis “聚乙二醇化聚(丙交酯)和聚(乙交酯-丙交酯共聚物)納米粒子：藥物遞送的制劑、特性和可能的應(yīng)用(Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery)”，Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis等, “納米包囊法I. 載藥聚合物納米顆粒的制備方法(Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles)”，Nanomedicine 2:8-21 (2006)；P. Paolicelli等, “可有效地結(jié)合和遞送病毒-樣顆粒的表面-修飾的PLGA-基納米粒子(Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles)”，Nanomedicine. 5(6)：843-853 (2010)?？刹捎眠m合于包封本文描述的化合物的其它方法，包括但不限于授權(quán)于Unger的美國專利號(hào)6,632,671 (2003年10月14日)中公開的方法。
在某些實(shí)施方案中，納米粒子通過納米沉淀法或噴霧干燥來制備?？筛淖冇糜谥苽浼{米粒子的條件以生產(chǎn)所需大小或特性的顆粒(如，疏水性、親水性、外部形態(tài)、“粘性”、形狀等)。所用的制備納米粒子的方法和條件(如，溶劑、溫度、濃度、空氣流速等)可取決于要偶合于納米粒子的物質(zhì)和/或聚合物基質(zhì)的組成。如果由任何以上方法制備的顆粒具有在所需范圍之外的大小范圍，顆?？衫纾褂煤Y子篩分。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，PRINT技術(shù)被用來制備包含本文描述的化合物的納米粒子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供基于脂質(zhì)體的、包含本文描述的化合物的納米粒子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，基于脂質(zhì)體的納米粒子包含經(jīng)配制用于控制-釋放的本文描述的化合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供基于聚合物的、包含本文描述的化合物的納米粒子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文提供經(jīng)配制用于控制-釋放的、基于聚合物的、包含本文描述的化合物的納米粒子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含白蛋白和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含多糖和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含金屬和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含金和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含氧化鐵和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含硅和本文描述的化合物。
關(guān)于用于生產(chǎn)納米粒子的聚合物，可獲得幾篇綜述。參見，例如，Soppimath, K.S.等，作為藥物遞送裝置的可生物降解的聚合物納米粒子(Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices), J. Controlled Release, 70:1-20, 2001, Agnihotri, S.A.等，有關(guān)基于殼聚糖的微米-和納米粒子遞送的最新進(jìn)展(Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticle delivery), J. Controlled Release, 100(1)：5-28, 2004, Ganta, S等，用于藥物和基因遞送的刺激物-響應(yīng)性納米載體(A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery), J. Controlled Release, 126(3)：187-204, 2008, Danhier, F.等, PLGA-基納米粒子：生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用概要(PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications), J. Controlled Release, 161(2)：505-522, 2012。
在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含L-谷氨酸共聚物和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含L-丙氨酸共聚物和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含L-賴氨酸共聚物和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含L-酪氨酸共聚物和本文描述的化合物。在其它實(shí)施方案中，納米粒子包含聚(乳酸-羥基乙酸共聚物)和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含甲氧基-PEG-聚(D,L-丙交酯)和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含HPMA共聚物和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含聚環(huán)糊精和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含聚谷氨酸酯和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含聚(異-己基-氰基丙烯酸酯)和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含聚-L-賴氨酸和本文描述的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子包含PEG和本文描述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米粒子由聚合物和本文描述的化合物的組合制備。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本文描述的化合物在約1和約90天之間的時(shí)段從納米粒子釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在約3-28天的時(shí)段釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物在約5-21天的時(shí)段釋放。
實(shí)施例
本發(fā)明在以下非-限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地說明。
實(shí)施例1. 活性化合物的合成
通用流程
流程1舉例說明用于制備本發(fā)明的化合物的通用程序?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需R2-LG3 (LG3是離去基團(tuán))的化合物使所需7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶烷基化來制備結(jié)構(gòu)1-1。本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)R2部分進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)，以生成式I化合物。參見，例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M., 有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis), 第2版, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1991。例如，在膦烷，例如(氰基亞甲基)三甲基膦的存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲苯和四氫呋喃的存在下，用所需的醇，例如，順式-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己醇處理所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)1-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，X’是氮和X是C。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是溴。通過在有機(jī)溶劑例如二甲亞砜中，在堿例如二異丙基乙胺的存在下，任選地在升高的溫度下，在密封的管中，用所需胺胺化所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，結(jié)構(gòu)1-1，可制備結(jié)構(gòu)1-2。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需的R1-LG4化合物處理所需7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)1-3。例如，通過任選地在微波裝置中，任選地在約150℃的高溫下，用所需硼酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和溶劑的混合物處理結(jié)構(gòu)1-2，可制備結(jié)構(gòu)1-3。在一個(gè)實(shí)施方案中，硼酸酯是4-(4-甲基哌嗪子基)-甲基苯基硼酸頻哪醇酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯膦)鈀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑的混合物包含二氧六環(huán)和水。式I化合物可通過用酸和有機(jī)溶劑處理結(jié)構(gòu)1-3來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸是4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是二氧六環(huán)。這種化學(xué)在流程1中舉例說明。
流程1
流程2舉例說明用于制備本發(fā)明的化合物的通用程序。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，用所需R2-LG3 (LG3是離去基團(tuán))的化合物使所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶烷基化，可制備結(jié)構(gòu)2-1。R2部分可由本領(lǐng)域技術(shù)人員保護(hù)和去保護(hù)，以生成式I化合物。參見，例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M., 有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis), 第2版, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1991。例如，通過在膦烷例如(氰基亞甲基)三甲基膦的存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲苯和四氫呋喃的存在下，用所需醇，例如，順式-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己醇處理所需7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)2-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，X’是氮和X是C。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是溴。通過在有機(jī)溶劑例如二甲亞砜和四氫呋喃中，在堿例如碳酸鉀的存在下，任選地在升高的溫度下，在密封的管中，用所需胺使所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(結(jié)構(gòu)2-1)胺化，可制備結(jié)構(gòu)2-2。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需的R1-LG4化合物處理所需7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)2-3。例如，任選地在微波裝置中，任選地在約90℃的高溫下，通過用所需硼酸、有機(jī)金屬試劑、堿和溶劑的混合物處理結(jié)構(gòu)2-2，可制備結(jié)構(gòu)2-3。在一個(gè)實(shí)施方案中，硼酸是(4-甲?；交?-硼酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯膦)鈀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑的混合物包含二氧六環(huán)和水。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需胺和還原劑還原性胺化所需醛，可制備式I化合物。例如通過用所需胺例如環(huán)戊胺、還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉、有機(jī)溶劑和酸處理結(jié)構(gòu)2-3，可制備式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是二氯甲烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸是乙酸。通過用酸和有機(jī)溶劑處理式I化合物以除去保護(hù)基團(tuán)，可制備式I化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸是在二氧六環(huán)中的4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是二氯甲烷和甲醇。這種化學(xué)在流程2中舉例說明。
流程2
流程3舉例說明用于制備本發(fā)明的化合物的通用程序。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需R2-LG3 (LG3是離去基團(tuán))的化合物使所需7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶烷基化，可制備結(jié)構(gòu)3-1。R2部分可由本領(lǐng)域技術(shù)人員保護(hù)和去保護(hù)，以生成式I化合物。參見，例如，Greene, T.W.和Wuts, P.G.M., 有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis), 第2版, New York, John Wiley and Sons, Inc., 1991。例如，通過在膦烷，例如(氰基亞甲基)三甲基膦的存在下，在有機(jī)溶劑，例如甲苯和四氫呋喃的存在下，用所需醇，例如，順式-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)環(huán)己醇處理所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)3-1。在一個(gè)實(shí)施方案中，X’是氮和X是C。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG1是氯。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是離去基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，LG2是溴。R2醇保護(hù)基團(tuán)可任選地通過用酸，例如在有機(jī)溶劑例如二氧六環(huán)中的4N鹽酸處理結(jié)構(gòu)3-1除去。通過在有機(jī)溶劑例如二甲亞砜和四氫呋喃中，在堿，例如碳酸鉀的存在下，任選地在升高的溫度下，在密封的管中，用所需胺來胺化所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，結(jié)構(gòu)3-1，可制備結(jié)構(gòu)3-2。根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需的R1-LG4化合物處理所需的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，可制備結(jié)構(gòu)3-3。例如，通過任選地在微波裝置中，任選地在約100℃的高溫下，用所需硼酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和溶劑的混合物處理結(jié)構(gòu)3-2，可制備結(jié)構(gòu)3-3。在一個(gè)實(shí)施方案中，硼酸酯是4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯膦)鈀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑的混合物包含二氧六環(huán)和水。式I化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，通過用所需胺和還原劑還原性胺化所需酮制備。例如式I化合物可通過用所需酮例如1-Boc-4-哌啶酮、還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉，有機(jī)溶劑和酸處理結(jié)構(gòu)3-3來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是二氯甲烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸是乙酸。式I化合物可通過用酸和有機(jī)溶劑處理式I化合物，以除去保護(hù)基團(tuán)制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，酸是4N鹽酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑是二氧六環(huán)。在一個(gè)備選的實(shí)施方案中，式I化合物可通過任選地在微波裝置中，任選地在約100℃的高溫下，用所需硼酸酯、有機(jī)金屬試劑、堿和溶劑的混合物處理結(jié)構(gòu)3-2來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，硼酸酯是3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯硼酸頻哪醇酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，有機(jī)金屬試劑是四(三苯膦)鈀。在一個(gè)實(shí)施方案中，堿是碳酸鉀。在一個(gè)實(shí)施方案中，溶劑的混合物包含二氧六環(huán)和水。這種化學(xué)在流程3中舉例說明。
流程3
應(yīng)該注意到，在流程1、2和3中公開的化學(xué)可用來制備式I’、式I”、式II、式II’、式II”、式III’、式III”、式IV’、式IV”、式V、式V’、式V”、式VI’，和式VI” 化合物。還應(yīng)該注意到，用于制備式I’、式I”、式II’、式II”、式III’、式III”、式IV’、式IV”、式V’、式V”、式VI’、式VI”化合物的胺試劑是手性的并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。參見，例如，March, J., 現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)：反應(yīng)、機(jī)制和結(jié)構(gòu)(Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure), 第3版，New York, John Wiley and Sons, Inc., 1985；Nugent, T.C. and El-Shazly, M., “手性胺合成 –烯酰胺還原、還原性胺化和亞胺還原的最新開發(fā)和趨勢(Chiral Amine Synthesis – Recent Developments and Trends for Enamide Reduction, Reductive Amination and Imine Reduction)”, Advanced Synthesis and Catalysis”, 352:753-819, 2010。本發(fā)明在非-限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地說明。
式I、式II、式III、式IV、式V和式VI化合物可被代謝，以生成吡咯并嘧啶化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物可被脫烷基化。例如，式I化合物可在R8R7CHNR3被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，式II化合物可被脫烷基化。例如，式II化合物可在R21R22CHNR13被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，式III化合物可被脫烷基化。例如，式III化合物可在R22CH(CH3)NR13被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式IV化合物可被脫烷基化。例如，式IV化合物可R22CH(CH2CH3)NR13被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，式V化合物可被脫烷基化。例如，式V化合物可在R23R24CHCH2NR13被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，式VI化合物可被脫烷基化。例如，式VI化合物可在R24CH(CH2CH3)CH2NR13被脫烷基化，以生成一種胺，NH2。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含甲基化胺的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物可被脫甲基化。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物可被氧化。例如，包含哌嗪基團(tuán)的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物可被氧化，以生成哌嗪N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，包含哌嗪基團(tuán)的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物可被氧化兩次，以生成哌嗪雙-N-氧化物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I、式II、式III、式IV、式V或式VI化合物可被氧化，以生成吡咯并嘧啶N-氧化物。以上公開的代謝途徑在流程4中用化合物UNC3906A舉例說明。
流程4
實(shí)施例2. 反式-4-(5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(戊-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
通用程序A：
將5-溴-7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200 mg, 0.45 mmol)、2-氨基戊烷(117.6 mg, 1.35 mmol)和二異丙基乙胺(174.5 mg, 1.35 mmol)的DMSO (8.0 mL)溶液在一個(gè)35 ml的重壁壓力容器中于100℃加熱或過夜。該混合物用乙酸乙酯(35 mL)稀釋，用水洗滌(3x)、干燥(Na2SO4)并濃縮，得到5-溴-7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-N-(戊-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(MS m/z 496.30 [M+H]+) (無需進(jìn)一步純化而使用)。
向5-溴-7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-N-(戊-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺在二氧六環(huán)和水(10 mL, 3:2, v/v)的混合物中的溶液中加入4-(4-甲基哌嗪子基)甲基苯基硼酸頻哪醇酯(143.4 mg, 0.67 mmol)、Pd(PPh3)4 (26.0 mg, 0.02 mmol)和K2CO3 (93.3 mg, 0.67 mmol)。得到的混合物在150℃微波輻照下加熱15 min。在冷卻至室溫后，用EtOAc (30 mL)稀釋之，用水(2x)和鹽水洗滌，通過短硅膠柱過濾并濃縮。殘留物在HPLC上純化，得到7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-5-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(戊-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(MS m/z 605.30 [M+H]+)，使其溶于MeOH和CH2Cl2的混合物(20 mL, 2:3, v/v)中。將在二氧六環(huán)(3 mL)中的4.0 N HCl溶液加入到該溶液中。得到的混合物于室溫下攪拌2h。在減壓下除去溶劑。殘留物在HPLC上純化，得到作為TFA鹽的標(biāo)題化合物，然后其用在二氧六環(huán)中的4.0 N HCl溶液于室溫下處理2.0 h。在減壓下除去溶劑。凍干殘留物，得到為黃色固體的標(biāo)題化合物的HCl鹽(UNC3906A) (76.5 mg, 28%，經(jīng)4步驟生產(chǎn))。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 3H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 4H), 1.76-1.61 (m, 2H), 1.61-1.40 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；MS m/z 491.15 [M+H]+。
表1描述按照在實(shí)施例1和實(shí)施例2 (通用程序A)中描述的程序，使用適宜的試劑制備的化合物。(注釋：MerTK IC50：++++指< 10 nM；+++指在10-100nM之間，++指在100 nM-1 μM之間；+意指在1-30 μM之間；-指無活性)。
表1. 式I、II、III、IV、V或VI化合物的非-限制性實(shí)例
實(shí)施例3
反式-4-(5-(4-((環(huán)戊基氨基)甲基)苯基)-2-(戊-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
通用程序B：
4-(7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-2-(戊-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛
使5-溴-7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-N-(戊-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1.50 g, 3.03 mmol)、(4-甲?；交?硼酸(681.8 mg, 4.54 mmol)、Pd(PPh3)4 (175 mg, 0.15 mmol)和K2CO3 (628 mg, 4.54 mmol)在二氧六環(huán)(50 mL)和水(10 mL)中的混合物徹底脫氣并在氮?dú)庀?，?0℃加熱1h。使反應(yīng)物冷卻至室溫，用水(30 mL)稀釋，并用EtOAc提取(3x)。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層并濃縮。殘留物經(jīng)ISCO純化，提供為淡綠色固體的標(biāo)題化合物(1.17g, 74%)。MS m/z 521.20 [M+H]+。
反式-4-(5-(4-((環(huán)戊基氨基)甲基)苯基)-2-(戊-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
將4-(7-(反式-4-((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)環(huán)己基)-2-(戊-2-基氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲醛(75 mg, 0.14 mmol)、環(huán)戊胺(18.4 mg, 0.21 mmol)和HOAc (10 mg)的CH2Cl2 (10 mL)溶液于室溫下攪拌20 min，然后將三乙酰氧基硼氫化鈉(44.5 mg, 0.21 mmol)加入到反應(yīng)混合物中并攪拌40 min。用水猝滅反應(yīng)并用CH2Cl2和i-PrOH的混合物(30 mL, 3:1, v/v)提取。濃縮有機(jī)層。使殘留物溶于CH2Cl2和MeOH的混合物中并加入在二氧六環(huán)(1.0 mL)中的4.0 N HCl溶液。于室溫下攪拌反應(yīng)混合物30 min。在減壓下除去溶劑。殘留物在HPLC上純化，得到作為TFA鹽的標(biāo)題化合物(UNC4088A)，使其溶于CH2Cl2和MeOH的混合物中并加入在二氧六環(huán)(2.0 mL)中的4.0N HCl溶液。于室溫下攪拌生成的溶液1.0h。除去溶劑后，使殘留物溶于水和CH3CN (2滴)的混合物中并凍干，得到作為HCl鹽的標(biāo)題化合物(UNC4088B, 28 mg，經(jīng)2步驟39%)。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.80 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 5H), 1.59-1.41 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；MS m/z 476.10 [M+H]+；純度 > 98%。
表2描述按照在實(shí)施例3中描述的程序(通用程序B)，使用適宜的試劑制備的化合物。(注釋：MerTK IC50：++++指< 10 nM；+++指在10-100nM之間，++指在100 nM-1 μM之間；+指在1-30 μM之間；-指無活性)。
實(shí)施例4
反式-4-(2-(((S)-戊-2-基)氨基)-5-(4-(哌啶-4-基氨基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
通用程序C：
向反式-4-(5-溴-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(1.14 g, 3.0 mmol)和4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(986 mg, 4.5 mmol)在二氧六環(huán)和水(4:1, 7.5 ml)的混合物中的溶液中加入四(三苯膦)鈀(0) (347 mg, 0.30 mmol)和K2CO3(828 mg, 6.0 mmol)。將得到的混合物于100℃攪拌2 h。用水猝滅反應(yīng)(10 ml)，水層用EtOAc提取(10 ml ×3)。合并的有機(jī)層用鹽水(10 ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，并濃縮，得到反式-4-(5-(4-氨基苯基)-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(MS m/z 394.30 [M+H]+)。粗產(chǎn)物無須純化而用于下一步驟。
向反式-4-(5-(4-氨基苯基)-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(80 mg, 0.2 mmol)的CH2Cl2 (1.0 ml)溶液中加入1-Boc-4-哌啶酮(80 mg, 0.40 mmol)。得到的混合物于室溫下攪拌2 h并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(85 mg, 0.4 mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。反應(yīng)用1.0 NNaOH水溶液(2.0 ml)猝滅。水層用CH2Cl2和i-PrOH的混合物(1:1, 2.0 ml ×3)提取。合并的有機(jī)層用鹽水(2.0 ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘留物在HPLC上純化，以提供作為TFA鹽的標(biāo)題化合物。通過在二氧六環(huán)中的4.0 N HCl溶液的處理除去Boc基團(tuán)。生成的HCl鹽經(jīng)凍干，以提供標(biāo)題化合物(UNC4379A) (32.9 mg, 經(jīng)2步驟34%)。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.72 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.29-1.44 (m, 16H), 1.33 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 8.0 Hz, 3H)；MS m/z 477.35 [M+1]+。
表3描述按照實(shí)施例4中描述的程序(通用程序C)，使用適宜的試劑制備的化合物。(注釋：MerTK IC50：++++指< 10 nM；+++指在10-100nM之間，++指在100 nM-1 μM之間；+指在1-30 μM之間；-指無活性)。
實(shí)施例5
反式-4-(5-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
通用程序D：
向反式-4-(5-溴-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(95 mg, 0.25 mmol)和3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯硼酸頻哪醇酯(119 mg, 0.38 mmol)在二氧六環(huán)和水(4:1, 1.0 ml)的混合物中的溶液中加入四(三苯膦)鈀(0) (29 mg, 0.025 mmol)和K2CO3 (86 mg, 0.63 mmol)。將得到的混合物于90℃攪拌2 h。用水(2.0 ml)猝滅反應(yīng)和水層用EtOAc提取(1.0 ml ×3)。合并的有機(jī)層用鹽水(2.0 ml)洗滌、干燥(Na2SO4)，并濃縮。殘留物在HPLC上純化，以提供作為TFA鹽的標(biāo)題化合物，其經(jīng)在二氧六環(huán)中的4.0 N HCl溶液的處理被轉(zhuǎn)化為HCl鹽并凍干，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(UNC4376A)(35.9 mg, 經(jīng)4步驟29%)。1H NMR (400 MHz, cd3od) δ 9.05 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 4.62-4.55 (m, 2H), 4.30-4.17 (m, 3H), 3.72-3.49 (m, 6H), 2.98 (s, 3H), 2.16-2.07 (m, 6H), 2.17-2.02 (m, 6H), 1.34 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 4.0 Hz, 3H)；MS m/z 491.40 [M+1]+。
表4描述按照在實(shí)施例5中描述的程序(通用程序D)，使用適宜的試劑制備的化合物。(注釋：MerTK IC50：++++指< 10 nM；+++指在10-100nM之間，++指在100 nM-1 μM之間；+指在1-30 μM之間；-指無活性)。
實(shí)施例6
反式-4-(5-(4-(嗎啉代甲基)苯基)-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇
通用程序E：
于0℃，向(S)-丁基-2-胺鹽酸鹽(165 mg, 1.5 mmol)在DMA (2.0 mL)中的懸浮液中加入NaH (60 mg, 60%在油中, 1.5 mmol)。攪拌反應(yīng)混合物10 min，然后加入4-(5-溴-2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(166 mg, 0.50 mmol)的DMA溶液 (2.0 mL)，接著加入DIPEA (0.27 mL, 1.5 mmol)。于110℃加熱反應(yīng)物72 h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(10 mL)稀釋并通過硅藻土(Celite)過濾。于60℃、減壓下徹底除去溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯(25 mL)并用鹽水洗滌(3X)。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)層并濃縮。殘留物無需任何純化而用于下一步驟。
向4-(5-溴-2-(((S)-戊-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環(huán)己-1-醇(191 mg, 0.5.0 mmol)在二氧六環(huán)和水(4:1, 5.0 mL)的混合物中的溶液中加入1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(huán)-2-基)芐基)哌嗪(160 mg, 0.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (5.3 g, 0.005 mmol)和碳酸鉀(138 mg, 1 mmol)。在氬氣下，將反應(yīng)混合物于90℃加熱1 h，然后用EtOAc (30 mL)稀釋，用水(2x)和鹽水洗滌，通過短硅膠柱過濾并濃縮。殘留物在HPLC上純化，以產(chǎn)生作為TFA鹽的標(biāo)題化合物，通過用在二氧六環(huán)中的4.0 N HCl溶液處理，將其轉(zhuǎn)化為HCl鹽并凍干，以提供標(biāo)題化合物(UNC4202A)(138 mg, 經(jīng)2步驟56%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.64 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.23-4.15 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 8H), 1.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (ESI+)：tR= 4.057 min, MS m/z 478.0 [M+1]+；純度：>98%。
表5描述按照在實(shí)施例6中描述的程序(通用程序E)，使用適宜的試劑制備的化合物。(注釋：MerTK IC50：++++指< 10 nM；+++指在10-100nM之間。++指在100 nM-1 μM之間；+指在1-30 μM之間；-指無活性)。
實(shí)施例7：活性化合物對(duì)MerTK的選擇性
如本文描述的活性化合物的MerTK、Flt3、Tyro3和Axl激酶活性的抑制常數(shù)以對(duì)ATP的Km，使用微流毛細(xì)管電泳(MCE)分析法測定，其中磷酸化的和未磷酸化的底物肽被分開并使用LabChip EZ讀出儀(LabChip EZ Reader)分析。參見，Liu J等UNC1062，一種新的有效的MerTK抑制劑(a new and potent MerTK inhibitor). Eur J Med Chem. 2013；65:83-93；Liu J等，治療小兒急性成淋巴細(xì)胞性白血病的新的小分子MerTK激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)(Discovery of novel small molecule MerTK kinase inhibitors for the treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia). ACS Med Chem Lett. 2012；3:129-134；Pommereau A, Pap E, Kannt A. 兩個(gè)簡單的和通用的抗體獨(dú)立激酶檢測：發(fā)光和微流控分析格式的比較(Two simple and generic antibody-independent kinase assays: comparison of a bioluminescent and a microfluidic assay format). J Biomol Screen. 2004；9: 409-416；Dunne J, Reardon H, Trinh V, Li E, Farinas J. 芯片上和芯片外微流激酶檢測格式的比較(Comparison of on-chip and off-chip microfluidic kinase assay formats). Assay Drug Dev Technol. 2004；2:121-129；Bernasconi P, Chen M, Galasinski S, Popa-Burke I, Bobasheva A, Coudurier L, Birkos S, Hallam R, Janzen WP. 人類蛋白質(zhì)組的化學(xué)基因組分析：應(yīng)用于酶家族(A chemogenomic analysis of the human proteome: application to enzyme families). J Biomol Screen. 2007；12:972-982。
簡言之，在384孔聚丙烯微孔板中，以50 μL的50 mM Hepes (Ph 7.4，含有10 mM MgCl2、1.0 mM DTT、0.01% Triton X-100、0.1%牛血清白蛋白(BSA)，含有1.0 μM熒光底物和ATP)的最終體積，對(duì)各酶的Km進(jìn)行活性測定。所有反應(yīng)通過加入20 μL的70 mM EDTA終止。在180 min溫育后，磷酸化的和未磷酸化的底物肽在配備有12-吸管芯片的LabChip EZ讀出儀(LabChip EZ Reader)上，在補(bǔ)充有1 x CR-8的緩沖液中被分開。數(shù)據(jù)使用EZ讀出儀軟件(EZ Reader software)分析。
MCE測定的測定條件
令人吃驚地，式I化合物的R7和R8位置的取代基在化合物的特別是相對(duì)于Flt3和Axl抑制MerTK的能力中起著重要的作用。例如，化合物UNC2025 (其中R7 = H和R8 = 丙基)具有針對(duì)MerTK的約0.7 nM的IC50，針對(duì)Flt3的IC50 = 0.8 nM和針對(duì)Axl的約17 nM的IC50。當(dāng)制備立體異構(gòu)體UNC3997和UNC3998時(shí)，證實(shí)化合物UNC3997具有針對(duì)MerTK的約4.6 nM的IC50和針對(duì)Flt3的約67 nM的IC50，改進(jìn)了相對(duì)于Flt3結(jié)合MerTK的選擇性幾乎14倍。此外，針對(duì)Axl的IC50是約126 nM，改進(jìn)了相對(duì)于Axl結(jié)合MerTK的選擇性27倍。UNC3998具有針對(duì)MerTK的約22 nM的IC50和針對(duì)Flt3的約542 nM的IC50，具有25的選擇性指數(shù)。此外，針對(duì)Axl的IC50是約560 nM，改進(jìn)了相對(duì)于Axl結(jié)合MerTK的選擇性25倍。該數(shù)據(jù)舉例說明，R7和R8位置的取代基對(duì)化合物的特別是結(jié)合于MerTK的能力起著重要作用。此外，這些位置的取代基產(chǎn)生的手性也導(dǎo)致化合物對(duì)MerTK具有較高的特異性和針對(duì)Flt3和Axl的較少的活性。
R7和R8取代基，和這些取代基的立體化學(xué)的重要性，也可在UNC3997和UNC3998之間的比較中(如在表6中所示)發(fā)現(xiàn)。當(dāng)制備立體異構(gòu)體UNC3997和UNC3998時(shí)，證實(shí)化合物UNC3997具有針對(duì)MerTK的約4.6 nM的IC50和針對(duì)Tyro3的約12 nM的IC50。相反，UNC3998具有針對(duì)MerTK的IC50 = 22 nM和針對(duì)Tyro3的IC50 = 13。因此，兩個(gè)異構(gòu)體表現(xiàn)出相對(duì)于Tyro3，對(duì)抑制MerTK的令人驚奇的和相反的選擇性。該數(shù)據(jù)舉例說明，R7和R8位置的立體化學(xué)具有對(duì)化合物的特別是結(jié)合于MerTK的能力的直接作用。
表6. 式I、II、III、IV、V和VI化合物的選擇性
實(shí)施例8. 一種新的小分子Mer酪氨酸激酶抑制劑在B-RAF 野生型和B-RAF突變體黑素瘤細(xì)胞中的功效。
在黑素瘤的臨床前模型中，對(duì)MERTK-選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)單獨(dú)和與維羅非尼(vemurafenib) (一種突變體B-RAF TKI)組合兩種情況進(jìn)行了評(píng)價(jià)。B-RAF野生型(HMCB)和B-RAF突變體(G361)細(xì)胞系用Mer TKI或媒介處理。下游信號(hào)傳導(dǎo)用免疫印跡法評(píng)價(jià)，而細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)通過流式細(xì)胞儀，在用YO-PRO?-1碘化物和碘化丙啶(propidium iodide)染色的細(xì)胞中測定。作為選擇，將細(xì)胞接種于含有Mer TKI或溶媒的培養(yǎng)基中并測定集落形成。
實(shí)施例9.由小分子Mer酪氨酸激酶抑制劑(MER TKI)抑制鼠科動(dòng)物黑素瘤生長。
在該實(shí)施例中，MerTK抑制劑對(duì)腫瘤生長的活性在自發(fā)鼠科動(dòng)物腫瘤模型中進(jìn)行檢測。Mer TKI在有免疫-能力的、基因工程鼠科動(dòng)物模型(GEMMs)中評(píng)價(jià)。活性在RAS-驅(qū)動(dòng)的、INK4a/Arf無效黑素瘤GEMM (TRIA)小鼠中測試。先前已對(duì)15個(gè)化療和/或靶向方案在一大組(>220)的TRIA小鼠中的功效進(jìn)行了測試(Clinical Cancer Research 18:5290, 2012)。總的應(yīng)答是10% (部分應(yīng)答和穩(wěn)定疾病)。沒有完全的應(yīng)答。MEK (AZD 6244)和PI3K/mTOR (BEZ235)抑制劑的組合是先前最有活性的方案(在9/18小鼠中發(fā)現(xiàn)的響應(yīng)= 50%，伴有0的CR)，伴有適度的毒性。
實(shí)施例10.Mer TKI與FGFR抑制組合所致的細(xì)胞殺傷。
在該研究中，對(duì)新的MerTK-選擇性小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和AZD-4547 (一種FGFR TKI)之間在NSCLC細(xì)胞系中的相互作用進(jìn)行了研究。Colo699 (MerTK+、FGFR+)和H226 (MerTK+、FGFR+) NSCLC細(xì)胞在Mer TKI和/或AZD-4547的存在下(單獨(dú)或組合)，在軟瓊脂中培養(yǎng)14天，染色集落并計(jì)數(shù)。下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括PI3K/AKT、MEK/ERK，和STAT蛋白的活性變化通過免疫印跡試驗(yàn)評(píng)價(jià)。
實(shí)施例11.用新的小分子抑制劑在ALL小鼠模型中抑制Mer酪氨酸激酶。
在該實(shí)施例中，公開了Mer TKI作為對(duì)MERTK-表達(dá)ALL的一種潛在療法的臨床前試驗(yàn)。MerTK的磷酸化/激活的Mer TKI抑制作用在697 B-ALL細(xì)胞中進(jìn)行測試。Mer TKI在幾個(gè)小鼠模型，包括輕微后遺癥的原位B-ALL異種移植物模型和現(xiàn)有疾病的類似模型中測試，其中白血病在初始治療前14天建立。在兩種模型中，腫瘤負(fù)擔(dān)通過生物發(fā)光成像測定。
實(shí)施例12.用新的小分子抑制劑在非-小細(xì)胞肺癌的臨床前模型中抑制Mer酪氨酸激酶。
Mer TKI治療對(duì)MerTK和激酶的TAM-家族的相關(guān)成員Axl和Tyro3的激活的作用，和對(duì)下游增殖和促生存信號(hào)傳導(dǎo)途徑的作用通過免疫印跡法測定。此外, Mer TKI-介導(dǎo)的抗-腫瘤活性在一組NSCLC細(xì)胞系中，使用軟瓊脂和clonogenic測定法測定。細(xì)胞用YoPro-1-碘化物和碘化丙啶(propidium iodide)染料染色，而細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)使用流式細(xì)胞術(shù)測定。最后，使用皮下鼠科動(dòng)物異種移植物模型測定體內(nèi)治療作用。
實(shí)施例13. 在急性骨髓性白血病細(xì)胞系和患者樣本中的一種雙重FLT-3和Mer酪氨酸激酶小分子抑制劑。
FLT-3和Mer酪氨酸激酶先前已被鑒定為治療急性骨髓性白血病(AML)的有效靶點(diǎn)。FLT-3內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)的表達(dá)出現(xiàn)在~30-40%的AML患者樣本中，而MerTK過度表達(dá)已檢測出~80-100%。在該實(shí)施例中，對(duì)新的小分子抑制劑抑制這兩種激酶的活性進(jìn)行了測試，并檢測了細(xì)胞系和患者成髓細(xì)胞的生長抑制或細(xì)胞凋亡。在這些研究中，用MER-TKI處理的效果在FLT3-ITD-陽性(Molm-13和MV4; 11)和MERTK-陽性(Kasumi-1和U937) AML細(xì)胞系和在具有FLT3-ITD和MerTK的可變表達(dá)的原發(fā)性AML患者樣本中進(jìn)行分析。AML細(xì)胞系也用Yo-Pro-1碘化物和碘化丙啶(propidium iodide)染色，并通過流式細(xì)胞術(shù)分析以測定對(duì)用Mer TKI處理響應(yīng)的細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)。為MerTK和/或FLT3-ITD陽性的原發(fā)性患者樣本以類似的測定法分析。
實(shí)施例14.在小鼠乳腺癌模型的腫瘤微環(huán)境中Mer酪氨酸激酶的靶向抑制作用。
為進(jìn)一步調(diào)查MerTK抑制在腫瘤微環(huán)境中作為治療策略的用途，Mer TKI的功效在用PyVmT乳腺腫瘤細(xì)胞原位植入的有免疫能力的C57Bl/6小鼠中評(píng)價(jià)。這些PyVmT腫瘤細(xì)胞不表達(dá)MerTK、AXL或TYRO3。
實(shí)施例15.鼠科動(dòng)物FeCl3-誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈血栓形成模型。
對(duì)6-12周齡的C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME)喂給低大豆實(shí)驗(yàn)室飼料以避免與金雀異黃酮(genestein) (一種具有酪氨酸激酶抑制劑活性的植物雌激素)相互作用。大致相等數(shù)目的雄性和雌性小鼠被用于所有實(shí)驗(yàn)，以限制由血栓形成中基于性別差異的結(jié)果的任何可能的偏差。用腹膜內(nèi)戊巴比妥鈉麻醉小鼠(60-90 mg·kg-1負(fù)載劑量，在需要時(shí)10-20 mg/kg-1維持劑量，以維持如通過爪壓反應(yīng)測定的足夠麻醉)。然后將小鼠以仰臥位固定在解剖顯微鏡下的聚碳酸酯實(shí)驗(yàn)平臺(tái)上(Olympus SZ61 Infinity Lite, Olympus Equipment)。直腸溫度探頭與加熱墊一起使用以監(jiān)測和維持溫度于37 ± 1℃。制造一個(gè)2 cm的垂直中線腹側(cè)頸部切口以暴露氣管，然后將其水平切開并用剛性氣管內(nèi)管插管(Harvard MiniVent型845，Harvard Apparatus)，用4-0號(hào)絲帶固定，并連接到呼吸機(jī)上(Harvard MiniVent型845, Harvard Apparatus)，其每沖程傳輸200 μL體積和每分鐘80次呼吸。頸動(dòng)脈經(jīng)切開暴露，允許連接微血管超聲流量探頭(Transonic Flowprobe, Transonic Systems, Ithaca, NY)，管腔用NaCl充滿以防止組織脫水。一條1mm x 5mm的封口膜帶(Pechiney Plastic Packaging, Chicago, IL)與動(dòng)脈垂直放置，并緊接著動(dòng)脈之后，以使其與其它管腔組織分開。注入NaCl (陰性對(duì)照)、Mer TKI (3mg/kg在NaCl中)、2 μM阿昔單抗(陽性對(duì)照)、在NaCl中的HD ADPis (3 mg/kg MRS2179 + 3 mg/kg 2-MeSAMP)、LD ADPis (1.5 mg/kg MRS2179 + 1.5 mg/kg 2-MeSAMP)，或Mer TKI和LD ADPis的組合并允許循環(huán)30分鐘。然后干燥管腔，并用6% FeCl3 (~60 μM, Fisher)飽和1.2mm濾紙直徑圓周(Whatman Ltd, Chippenham, Wiltshire, UK)10秒鐘，并置于動(dòng)脈上(接近超聲探頭) 3分鐘以造成損傷。然后，除去封口膜和濾紙，用鹽水充滿管腔，和流量探頭讀出使用LabChart軟件(AD Instruments, CO Springs, CO)分析。在FeCl3應(yīng)用后60分鐘期間測量至第一次(最初)動(dòng)脈閉塞的流逝時(shí)間(TTFO，0 mL/min的平均血流>30秒鐘)，和閉塞時(shí)間的總持續(xù)時(shí)間(DOO，平均血流<20%的前-FeCl3基線)。數(shù)值表示為均數(shù)+/-SEM，用未配對(duì)、雙尾Student’s t-檢驗(yàn)確定顯著性意義。
實(shí)施例16.FLT3和MerTK抑制劑對(duì)急性骨髓性白血病細(xì)胞系中MerTK磷酸化和下游信號(hào)傳導(dǎo)的影響。
已知表達(dá)FLT3-ITD突變的兩個(gè)細(xì)胞系(Molm14和MV4; 11)用一種對(duì)FLT3具有高特異性的新的FLT3抑制劑處理。MV4;11細(xì)胞系具有低的MerTK表達(dá)，而Molm14細(xì)胞系不表達(dá)MerTK。在用MerTK抑制劑處理1h后，為比較FLT3 (pFLT3)與總的FLT3的磷酸化，分析FLT3-ITD陽性AML細(xì)胞系的免疫沉淀。也分析下游信號(hào)傳導(dǎo)蛋白STAT5、AKT，和ERK1/2與DMSO和對(duì)照TKI比較的磷酸化。此外，當(dāng)用MerTK抑制劑處理時(shí)，在FLT3 (U937, Kasumi-1)中表達(dá)MerTK且不具有激活的突變的AML細(xì)胞系也被用來測定FLT3和MerTK(包括AKT和ERK1/2)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑下游激活的消除。在用MerTK抑制劑處理1hr后，分析AML細(xì)胞系中的信號(hào)傳導(dǎo)。全部細(xì)胞溶胞產(chǎn)物或IPs在8%的三羥甲基氨基甲烷-甘氨酸SDS-PAGE凝膠(Tris-Glycine SDS-PAGE gels)上解析，然后轉(zhuǎn)移至硝基纖維素膜，對(duì)其探查磷酸-蛋白。然后剝離印跡，和重新探索總蛋白或肌動(dòng)蛋白(加載對(duì)照)。
實(shí)施例17.MerTK抑制劑對(duì)急性骨髓性白血病細(xì)胞系細(xì)胞凋亡的影響。
將AML細(xì)胞系以相等的數(shù)目接種在軟瓊脂中，然后于37℃溫育14天后分析集落數(shù)目。集落使用凝膠計(jì)數(shù)(Gel Count)自動(dòng)菌落計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。AML細(xì)胞系用MerTK處理72h，在用Yo-Pro-1碘化物和碘化丙啶染色并經(jīng)流式細(xì)胞分析后分析細(xì)胞凋亡。
實(shí)施例18.在Molm14異種移植物模型(FLT3-ITD AML)中的MerTK抑制劑。
經(jīng)由尾靜脈注射2.5x106個(gè)細(xì)胞到NSG小鼠中，建立Molm14異種移植物。在注射后的第4天，經(jīng)由口服管飼用MerTK抑制劑或鹽水對(duì)小鼠開始每日治療。小鼠經(jīng)過100天的治療，然后觀察復(fù)發(fā)。
實(shí)施例19. 源自患者的異種移植物模型(FLT3-ITD AML)中的MerTK抑制劑。
源自患者的異種移植物模型用得自罹患FLT3-ITD+AML的患者的細(xì)胞建立。NSG小鼠經(jīng)亞致死劑量照射，然后經(jīng)由尾靜脈注射5x106個(gè)細(xì)胞。一旦外周血計(jì)數(shù)(peripheral blast counts)達(dá)到~10%，則以如實(shí)施例13中描述的相同方式對(duì)小鼠開始治療。
實(shí)施例20.在具有耐AC220的突變(D835Y和F691L)的FLT3-ITD AML細(xì)胞系中的MerTK抑制劑。
人FLT3-ITD AML細(xì)胞系Molm14的兩個(gè)細(xì)胞系衍生物，其在以逐步升高劑量的FLT3抑制劑AC220選擇后，獲得或者D835Y (激活環(huán))或者F691L (門控)突變，被用來測試MerTK抑制劑針對(duì)臨床上相關(guān)的FLT3點(diǎn)突變的活性。在用MerTK抑制劑處理后，在Molm14、Molm14:D835Y，和Molm14:F691L中培養(yǎng)48小時(shí)后，分析細(xì)胞的生存能力。在用MerTK抑制劑處理后，分析Molm14、Molm14:D835Y，和Molm14:F691L中的磷酸化。也分析了細(xì)胞系對(duì)用比在親本品系中的抑制濃度(例如20-倍高)的濃度的AC220處理的抗性。
實(shí)施例21.在具有AC220-抗性突變(D835Y和F691L)的Molm14異種移植物模型(FLT3-ITD AML)中的MerTK抑制劑
經(jīng)由尾靜脈將2.5x106 Molm14:D835Y細(xì)胞注射進(jìn)入NSG小鼠，建立一個(gè)Molm14:D835異種移植物模型。在激活環(huán)中的D835Y突變賦予對(duì)FLT3抑制劑AC220的抗性。在注射后第4天，用MerTK抑制劑、10mg/kg AC220，或鹽水經(jīng)由口服管飼對(duì)小鼠開始每日治療。小鼠經(jīng)過100天的治療，然后觀察復(fù)發(fā)。
前述本發(fā)明是示例性的，并不視為是對(duì)其的限制。本發(fā)明由以下權(quán)利要求書，以及其中包括的權(quán)利要求書的等價(jià)物限定。