一種蘭索拉唑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體地說，涉及一種蘭索拉唑化合物，其中，所述的蘭索拉唑化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下：。所述的蘭索拉唑化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜如圖所示。本發(fā)明所提供的蘭索拉唑化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的蘭索拉唑新晶型，該晶型不僅具有較低的吸濕性，同時溶解性較好。
【專利說明】一種蘭索拉唑化合物
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領域】，具體地說，涉及一種蘭索拉唑化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]蘭索拉唑于1991年12月由日本武田公司開發(fā)的具有抗酸作用的苯并咪唑類衍生物，它作用于胃壁細胞的H+-K+-ATP酶，使壁細胞的H+不能轉(zhuǎn)運到胃中去，以致胃液中胃酸量大為減少，用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍和反流性食管炎，并用來根除幽門螺旋桿菌。
[0003]蘭索拉唑是新型質(zhì)子泵抑制劑，是奧美拉唑的升級換代產(chǎn)品，蘭索拉唑因在吡啶環(huán)4位側(cè)鏈導入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，親脂性也強于奧美拉唑，因此本品在酸性條件下可迅速地透過壁細胞膜轉(zhuǎn)變?yōu)榇位撬岷痛位酋Ｑ苌锒l(fā)揮藥效，對HP的抑菌活性提高為奧美拉唑的四倍。
[0004]現(xiàn)有蘭索拉唑的晶型很多，如CN1355798A中描述了無水晶型(I型)及1.5水晶型(II型)的制備方法。
[0005]US2009/0018339A1中描述了蘭索拉唑A晶型的制備方法:將蘭索拉唑(100g)溶于丙酮(1500mL)中，緩慢降溫至0°C，冷卻3h，過濾，在50°C下干燥2h，得到蘭索拉唑A晶型。將蘭索拉唑(35g)于55°C條件下溶于乙醇(300mL)中，將溶液冷卻至(TC，用50mL乙醇洗滌沉淀，干燥得到B晶型。
[0006]CN1355798A中描述的蘭索拉唑無水晶型(I型)制備方法，先后經(jīng)過四次重結(jié)晶，制備過程復雜，耗時；US2009/0018339A1中描述的蘭索拉唑B晶型為亞穩(wěn)態(tài)晶型，在一定條件下會經(jīng)歷固-固相轉(zhuǎn)變，形成A晶型。
·[0007]CN102180866A公開了蘭索拉唑的兩種新晶型，分別為M和N晶型。CN1681802A公開了蘭索拉唑的三種固體晶型，分別為D、E和F型。
[0008]可見，現(xiàn)有技術(shù)中公開了蘭索拉唑的多種晶型。然而，由于蘭索拉唑穩(wěn)定性較差，并且在水中難溶，使其在制劑應用中存在困難，現(xiàn)有技術(shù)試圖從晶體結(jié)構(gòu)研究來解決這一問題，如CN102558154A公開了一種溶解性能和市售蘭索拉唑相當、但穩(wěn)定性較好的蘭索拉唑結(jié)晶化合物，該結(jié)晶化合物以2 Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5。處顯示出特征衍射峰。CN103254174A還公開了一種溶解性和穩(wěn)定性均顯著提高的蘭索拉唑化合物及其藥物組合物。所述的蘭索拉唑化合物為晶體，采用X-射線粉末衍射測定，其特征峰在 2 Θ ±0.2。為 3.6,4.8,10.9,14.0,15.4,16.9,22.6,24.7,28.5、32.1、35.2、36.7、39.3 顯示。
[0009]然而，蘭索拉唑還具有較強的吸濕性，吸濕后會引起結(jié)塊、流動性下降、潮解、晶型改變等理化性質(zhì)的變化，從而影響產(chǎn)品穩(wěn)定性、有效性、安全性、藥效等內(nèi)在品質(zhì)，不利于制劑過程的操作。因此，有必要提供一種吸濕性改善、性能更加優(yōu)越的蘭索拉唑化合物。
[0010]本發(fā)明人在對蘭索拉唑進行了大量的研究后，得到了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的蘭索拉唑新晶型，該晶型不僅具有較低的吸濕性，同時溶解性較好，并具有較好的藥效，從而完成了本發(fā)明。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0011]本發(fā)明的目的在于就提供一種蘭索拉唑化合物，該化合物具有顯著改善的吸濕性。
[0012]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0013]一種蘭索拉唑化合物，其中，所述的蘭索拉唑化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.一種蘭索拉唑化合物，其特征在于，所述的蘭索拉唑化合物的化學結(jié)構(gòu)式如下:
2.—種權(quán)利要求1所述的蘭索拉唑化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)取蘭索拉唑粗品，于50~60°C下溶于丙酮中，得到蘭索拉唑丙酮溶液； 2)向步驟I)所得的蘭索拉唑丙酮溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液； 3)將濾液自然降溫至室溫，然后在攪拌下向濾液中流加有機溶劑A，形成渾濁溶液，其中所述的有機溶劑A為甲醇和二氯甲烷以體積比2~5:1組成的混合溶劑； 4)調(diào)整攪拌速度后向步驟3)的渾濁溶液中流加有機溶劑B，加畢，降溫至O~5°C，有晶體析出，其中所述的有機溶劑B為乙酸乙酯和二甲基甲酰胺以體積比5~10:1組成的混合溶劑； 5)在溫度O~5°C的環(huán)境中靜置2~4小時，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，真空干燥得到所述的蘭索拉唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的蘭索拉唑粗品與丙酮的質(zhì)量體積比為1: 1.2~2.6kg/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑A、有機溶劑B和丙酮的體積比為2~5:3~8:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所述攪拌的速度為50~60r/min。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的攪拌速度為15~25r/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述有機溶劑A的流加速度為 13 ~20L/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述有機溶劑B的流加速度為6~12L/min。
【文檔編號】C07D401/12GK103664889SQ201310702959
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月19日
【發(fā)明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業(yè)集團有限公司