專利名稱：氯甲基三苯基氯化膦的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥有機中間體的制備方法。
背景技術：
氯甲基三苯基氯化膦是國外近年來新興的一種醫(yī)藥有機中間體，在國外主 要用于抗癌醫(yī)藥的生產，在國內還沒有研究報道和生產單位。目前國外的文獻 中有關此產品的合成方法主要有兩種， 一種方法是以三苯基膦、多聚甲醛、無 水氯化氫以及二氯亞砜為原料，其缺點是中間產品需經氯仿/乙酸乙酯重結晶 后用五氧化二磷干燥后方可應用于下一步氯化，且氯化后產品需經活性碳脫色 才能得到氯甲基三苯基膦氯化物，所得產品相對于三苯基膦的最大摩爾收率為 61%;另一種方法是以四氯化碳、三苯基膦、2-辛醇為原料，氯仿為溶劑，其
缺點是2-辛醇原料價格較高、不易得，且氯仿易分解為劇毒物質——光氣，
對人健康有很大危害，所以此方法不適合大規(guī)模生產。
發(fā)明內容
本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產氯甲基三苯基氯化膦的方法中所用原材料價格高、 不易得、且易產生有毒物質的問題，提供了一種氯甲基三苯基氯化膦的制備方 法。
本發(fā)明氯甲基三苯基氯化膦的制備方法如下 一、將質量濃度為98%的三
苯基膦溶于溫度為15'C 3(TC的有機溶劑中，再加入多聚甲醛或甲醛溶液后， 通入氯化氫氣體，直到無沉淀生成后抽濾，再將抽濾后得到的晶體用乙醚洗滌 2次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解于二氯甲烷 中，再加入二氯亞砜后加熱回流60min，然后在360mmHg 600mmHg的壓力 下減壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾后的剩余物中加入乙醚洗滌2次 得到粗品；三、將粗品在60。C的條件下溶解于與粗品質量比為5 10: l的異 丙醇，然后冷卻至室溫后過濾，再室溫干燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦； 其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.5 2.3ml; 步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為(U 0.8: 1，所述的多聚甲醛
4鄰％;歩驟一中所^mTO溶液與三苯基膦的質量比為2.7~3.8: 1，所述的甲醛溶液的質量濃度為37% 40%;步驟二中所述的羥甲基三苯基氯 化膦的質量與二氯甲烷的體積比為lg: 2 3ml;步驟二中所述的羥甲基三苯基 氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為lg: 0.8 1.5ml。
本發(fā)明方法步驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。 本發(fā)明方法生成的中間產物羥甲基三苯基氯化膦無需經氯仿或乙酸乙酯 重結晶、不需要五氧化二磷干燥，在室溫下干燥即可，本發(fā)明方法所得粗品無 需活性炭脫色，本發(fā)明所得氯甲基三苯基氯化膦純度達98%，摩爾收率(相對 于三苯基膦)達到65.5%，本發(fā)明方法流程短、溶劑量少、收率高，所用原材 料簡單易得、價格低廉，在制備的過程中不會產生光氣這種有毒的物質，適合 大規(guī)模生產。
具體實施例方式
本發(fā)明技術方案不局限于以下所列舉具體實施方式
，還包括各具體實施方 式間的任意組合。
具體實施方式
一本實施方式中氯甲基三苯基氯化膦的制備方法如下
一、將質量濃度為98%的三苯基膦溶于溫度為15t: 30。C的有機溶劑中，再加 入質量濃度為96%的多聚甲醛溶液或質量濃度為37% 40%的甲醛溶液后，通 入氯化氫氣體至無沉淀生成，然后抽濾，再將抽濾后得到的晶體用乙醚洗滌2 次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解于二氯甲烷中， 再加入二氯亞砜后加熱回流60min，然后在360mmHg 600mmHg的壓力下減 壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾后的剩余物中加入乙醚洗滌2次得到 粗品；三、將粗品在6(TC的條件下溶解于與異丙醇中，異丙醇用量是粗品重 量的5~10倍，然后冷卻至室溫后過濾，再室溫干燥6小時，即得氯甲基三苯 基氯化膦；其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.5 2.3ml;步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為0.1 0.8: 1步驟 一中所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.7 3.8: 1;步驟二中所述的羥甲 基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比為lg: 2 3ml;步驟二中所述的羥 甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為1 g: 0.8~1.5 ml。
具體實施方式
二本實施方式與具體實施方式
一不同的是步驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。其它與具體實施方式
一相同。
具體實施方式
三本實施方式與具體實施方式
一或二不同的是步驟一所述
的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.8~2.2ml。其它與具體實施方
式一或二相同。
具體實施方式
四本實施方式與具體實施方式
一或二不同的是步驟一所述
的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 2.0ml。其它與具體實施方式
一
或二相同。
具體實施方式
五本實施方式與具體實施方式
三不同的是步驟一所述的甲
醛溶液與三苯基膦的質量比為2.9 3.6: 1。其它與具體實施方式
三相同。
具體實施方式
六本實施方式與具體實施方式
三不同的是步驟一所述的甲 醛溶液與三苯基膦的質量比為3: 1。其它與具體實施方式
三相同。
具體實施方式
七本實施方式與具體實施方式
一、二、五或六不同的是步 驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比為lg:
2.2 2.8ml。其它與具體實施方式
一、二、五或六相同。
具體實施方式
八本實施方式與具體實施方式
一、二、五或六不同的是步
驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比為lg: 2.5ml。
其它與具體實施方式
一、二、五或六相同。
具體實施方式
九本實施方式與具體實施方式
七不同的是步驟二中所述的
羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為lg: 0.9 1.3ml。其它與具
體實施方式七相同。
具體實施方式
十本實施方式與具體實施方式
七不同的是步驟二中所述的 羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為1 g: 1 ml。其它與具體實
施方式七相同。
具體實施方式
十一本實施方式與具體實施方式
一不同的是氯甲基三苯基
氯化膦的制備方法如下 一、將26.2g質量濃度為98%的三苯基膦溶于50ml 溫度為3(TC的無水乙醚中，再加入3.3g多聚甲醛，通入氯化氫氣體，直到無 沉淀生成后抽濾，再將抽濾后得到的晶體用乙醚洗滌2次，得到羥甲基三苯基 氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解于40ml二氯甲烷中，再加入23g二 氯亞砜后加熱回流60min，然后在360mmHg 600mmHg的壓力下減壓蒸餾30min 60min，再向經過減壓蒸餾后的剩余物中加入乙醚洗滌2次得到粗品； 三、將粗品在6(TC的條件下溶解于與粗品質量比為5~10: l的異丙醇，然后 冷卻至室溫后過濾，再室溫干燥6小時，即得22.4g氯甲基三苯基氯化膦。
采用本實施方式得到的氯甲基三苯基氯化膦相對于三苯基膦的摩爾收率 為65.5%。氯甲基三苯基氯化膦的純度為98%。 '
權利要求
1、氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于氯甲基三苯基氯化膦的制備方法如下一、將質量濃度為98％的三苯基膦溶于溫度為15℃～30℃的有機溶劑中，再加入質量濃度為96％的多聚甲醛溶液或質量濃度為37％～40％的甲醛溶液后，通入氯化氫氣體至無沉淀生成，然后抽濾，再將抽濾后得到的晶體用乙醚洗滌2次，得到羥甲基三苯基氯化膦；二、將羥甲基三苯基氯化膦溶解于二氯甲烷中，再加入二氯亞砜后加熱回流60min，然后在360mmHg～600mmHg的壓力下減壓蒸餾30min～60min，再向經過減壓蒸餾后的剩余物中加入乙醚洗滌2次得到粗品；三、將粗品在60℃的條件下溶解于與異丙醇中，異丙醇用量是粗品重量的5～10倍，然后冷卻至室溫后過濾，再室溫干燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦；其中步驟一中所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為1g∶1.5～2.3ml；步驟一中所述的多聚甲醛與三苯基膦的質量比為0.1～0.8∶1步驟一中所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.7～3.8∶1；步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比為1g∶2～3ml；步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為1g∶0.8～1.5ml。
2、 根據(jù)權利要求l所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于步 驟一所述的有機溶劑為無水乙醚或乙酸乙酯。
3、 根據(jù)權利要求1或2所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征 在于步驟一所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 1.8 2.2ml。
4、 根據(jù)權利要求1或2所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征 在于步驟一所述的三苯基膦的質量與有機溶劑的體積比為lg: 2.0ml。
5、 根據(jù)權利要求3所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于 步驟一所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為2.9 3.6: 1。 '
6、 根據(jù)權利要求3所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于 步驟一所述的甲醛溶液與三苯基膦的質量比為3: 1。
7、 根據(jù)權利要求l、 2、 5或6所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法， 其特征在于步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲烷的體積比 為lg: 2.2~2.8ml。
8、 根據(jù)權利要求l、 2、 5或6所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法， 其特征在于步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯甲垸的體積比 為lg: 2.5ml。
9、 根據(jù)權利要求7所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為1 g:0.9~1.3 ml。
10、 根據(jù)權利要求7所述的氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，其特征在于 步驟二中所述的羥甲基三苯基氯化膦的質量與二氯亞砜的體積比為lg: lml。
全文摘要
氯甲基三苯基氯化膦的制備方法，它涉及一種醫(yī)藥有機中間體的制備方法。本發(fā)明解決了現(xiàn)有生產氯甲基三苯基氯化膦的方法中所用原材料價格高、不易得、且易產生有毒物質的問題。本發(fā)明方法如下將三苯基膦溶于有機溶劑中，添加多聚甲醛或甲醛溶液后，通入氯化氫氣體再抽濾，再將抽濾后得到的羥甲基三苯基氯化膦溶解于二氯甲烷中，再加入二氯亞砜后加熱回流、減壓蒸餾得到粗品，將粗品溶解于異丙醇，然后冷卻至室溫后過濾，再干燥6小時，即得氯甲基三苯基氯化膦。本發(fā)明所得氯甲基三苯基氯化膦純度達98％，摩爾收率達到65.5％，本發(fā)明所用原材料簡單易得、價格低廉，在制備的過程中不會產生光氣這種有毒的物質，適合大規(guī)模生產。
文檔編號C07F9/00GK101475590SQ20091007135
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月24日 優(yōu)先權日2009年1月24日
發(fā)明者葉險峰, 惠 張, 曹龍海, 冰 李, 姝 楊, 梁泰碩, 鮑春陽 申請人:黑龍江省科學院石油化學研究院