專利名稱：4-羧丁基三苯基溴化膦的一種新型合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種前列素藥物重要側(cè)鏈4-羧丁基三苯基溴化膦的新型合成方法。
背景技術(shù)：
前列素類藥物是在人體前列腺素中發(fā)現(xiàn)的功能性物質(zhì)基礎(chǔ)上進(jìn)行化學(xué)修飾而發(fā)展起來(lái)的一大類藥物，屬于仿生合成化合物，廣泛用于心血管，婦科，消化系統(tǒng)， 眼科等疾病治療中。2001年以來(lái)FDA已批準(zhǔn)了伊洛前素Iloprost，魯比前列酮Lubiprostone，曲伏前列素Travoprost等藥物上市，前列素類藥物的研究一直方興為艾。在已知所有前列素類藥物合成中均需用到側(cè)鏈4-羧丁基三苯基溴化膦，該側(cè)鏈的獲得對(duì)前列素類藥物的合成至關(guān)重要。其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 4-羧丁基三苯基溴化膦的一種合成方法，其特征在于，如下步驟 (1)將5-溴-1-戊醇C3)在溶劑中，TEMPO及相轉(zhuǎn)移催化劑催化下，與次氯酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集5-溴戊酸； 反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)的反應(yīng)時(shí)間為0.5 12小時(shí)，反應(yīng)溫度為O 80°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 三氯甲烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、正丙醚、異丙醚、正丁醚、環(huán)己烷或石油醚或中的一種以上；。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，M為堿金屬或者堿土金屬離子，優(yōu)選的為鉀、鈉、鈣或鎂等離子，M為堿金屬時(shí)，χ = y = 1 ;M為堿土金屬時(shí)，χ= l,y = 2；
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨中的一種或以上；
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的TEMPO的化學(xué)名稱為2，2，6，6_四甲基哌啶-氮-氧化物，其結(jié)構(gòu)式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的次氯酸鹽與化合物C3)的摩爾比為 1 5 1，TEMPO化合物(3)的摩爾比為1 10 100，相轉(zhuǎn)移催化劑與化合物(3)的摩爾比為0. 001 0. 05 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的5-溴戊醇(3)的制備方法，包括如下步驟(3)以化合物(2)為起始原料吸附于載體上，在溶劑中與氫溴酸反應(yīng)，在反應(yīng)產(chǎn)物收集 5-溴-1-戊醇(3)；反應(yīng)通式如下
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)時(shí)間為8 48小時(shí)，反應(yīng)溫度為60 120°C ；
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的載體為硅膠、三氧化二鋁、硅藻土或?yàn)樯鲜鲚d體的混合物；
11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述的氫溴酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)濃度為10 60%，優(yōu)選為40 50% ；
12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，氫溴酸與化合物O)的摩爾比為1 2 1，載體的使用量與化合物O)的重量比為1 300 1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種4-羧丁基三苯基溴化膦的合成方法，(1)將5-溴-1-戊醇(3)在溶劑中，TEMPO及相轉(zhuǎn)移催化劑催化下，與次氯酸鹽進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集5-溴戊酸(4)，(2)將5-溴戊酸(4)在溶劑中，與三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)，然后從反應(yīng)液中，收集目標(biāo)產(chǎn)物4-羧丁基三苯基溴化膦。本方明對(duì)4-羧丁基三苯基溴化膦重新進(jìn)行了設(shè)計(jì)合成，避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的產(chǎn)物純化困難、收率低、污染嚴(yán)重等問(wèn)題、大大降低了生產(chǎn)成本。這是其他方法無(wú)法達(dá)到的。在整個(gè)反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，該工藝路線具有重大創(chuàng)新性，便于工業(yè)化實(shí)施。
文檔編號(hào)C07C53/19GK102174061SQ20111005403
公開日2011年9月7日 申請(qǐng)日期2011年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月8日
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