專利名稱：：氨基酸鄧鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，具體涉及半合成抗生素的醫(yī)藥中間體氨基酸鄧鹽的制備方法<
背景技術(shù)：
：從20世紀(jì)60年代起，為生產(chǎn)半合成青霉素(如氨芐青霉素、阿莫西林)及半合成頭孢菌素(如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定)，一般實(shí)施酰氯法及混合酸酐法，酰氯法由于生產(chǎn)不穩(wěn)定、腐蝕較大而逐漸淘汰，人們一般采用混合酸酐法。但以上半合成抗生素均需采用苯酐氨酸或?qū)αu基苯酐氨酸作為主要側(cè)鏈，此類氨基酸采用混合酸酐法前，均需對其氨基進(jìn)行保護(hù)。在國內(nèi)外學(xué)者大量研究下，產(chǎn)生了氨基酸鄧鹽(Dane)產(chǎn)品，即采用乙酰乙酸乙酯(或甲酯)，進(jìn)行胺化反應(yīng)，形成具有烯胺結(jié)構(gòu)的氨基酸鄧鹽。特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，易于制作混合酸酐，而與6-APA或7-ADCA進(jìn)行縮合，也易于水解去除氨基酸上氨基的保護(hù)物。氨基酸鄧鹽是制備頭孢類抗生素的重要醫(yī)藥中間體，國內(nèi)外現(xiàn)有氨基酸鄧鹽的制備方法，例如，苯甘氨酸鄧鉀鹽一般是以異丙醇為溶劑，同時(shí)加入D-苯甘氨酸、氫氧化鉀和乙酰乙酸乙酯，在回流3小時(shí)后合成苯甘氨酸鄧鉀鹽，一次收率在75~80%，母液在精餾塔中經(jīng)苯帶水，除去水分，濃縮冷卻后得到苯甘氨酸鉀鹽和苯甘氨酸鄧鉀鹽的混合物，二次收率在10~15%之間，而后將回收濕品(苯甘氨酸鄧鉀鹽及苯甘氨酸鉀鹽)套用于正反應(yīng)中，總收率在9092%之間。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>上述反應(yīng)經(jīng)歷了成鹽及胺化二歩反應(yīng)，假定苯甘氨酸為lmol投料，即共產(chǎn)生2mo1水，而羰基與氨基反應(yīng)在有水存在下，是一個(gè)可逆反應(yīng)，不可能全部反應(yīng)而生成鄧鉀鹽，即反應(yīng)不完全。由于在異丙醇作溶劑、反應(yīng)3小時(shí)后，直接冷卻結(jié)晶而帶來的缺陷是(一)苯甘氨酸鄧鉀鹽結(jié)晶中包含未反應(yīng)的苯甘氨酸鉀鹽，但質(zhì)量不佳；(二)反應(yīng)生成2mol水溶解2025%苯甘氨酸鄧鉀鹽(V)及未反應(yīng)的苯甘氨酸鉀鹽(III)。另外，乙酰乙酸乙酯有酮式和烯醇式兩種異構(gòu)體，在異丙醇中，酮式:烯醇式約為92.5:7.5，烯醇式的乙酰乙酸乙酯不能參加反應(yīng)，同時(shí)在水中水解，因此需加大乙酰乙酸乙酯的投料量。而如果要回收母液中的產(chǎn)品，就需采用精餾塔，用苯帶水，帶完水后，再濃縮冷卻結(jié)晶，回收苯甘氨酸鄧鉀鹽(V)和苯甘氨酸鉀鹽(III)，約帶lkg水需要20kg蒸汽，按投料量151kg(lkgmol)需要720kg蒸汽長時(shí)間受熱，使手性氨基酸消旋，造成產(chǎn)品質(zhì)量下降。苯甘氨酸鄧鉀鹽(V)是一種烯胺結(jié)構(gòu)(enamine)，是一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，而其中間的產(chǎn)物是亞胺結(jié)構(gòu)，即但亞胺是不穩(wěn)定的，烯胺與亞胺也是異構(gòu)現(xiàn)象，在有水的情況下、以及在異丙醇中，不能轉(zhuǎn)為烯胺穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，從而返回到苯甘氨酸鉀鹽。該方法的缺點(diǎn)是質(zhì)量差、收率低、能耗高以及需要較多設(shè)備，另外，反應(yīng)周期長、投資大、操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)氨基酸鄧鹽。本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)反應(yīng)周期短，操作簡單，收率高，宜于工業(yè)化生產(chǎn)的氨基酸鄧鹽制備方法。本發(fā)明提供了一種氨基酸鄧鹽制備方法，該方法包括下列歩驟1)苯甘氨酸溶于芳香烴或脂環(huán)烴與醇的混合溶劑，加入與苯甘氨酸等摩爾的堿，6090。C時(shí)滴力口1.15摩爾的乙酰乙酸酯，回流卜3小時(shí)；2)回流反應(yīng)，同時(shí)蒸出含有烴類、醇類及水的三相共沸物，蒸出的共沸物，冷凝后
發(fā)明內(nèi)容4經(jīng)分水器分去反應(yīng)生成的水，分出上層的烴類、醇類溶劑留作下批套用，下層水層棄去；3)蒸去溶劑后的反應(yīng)物在40'C—6(TC、壓力-0.09mpa—-0.095mpa下真空減壓除去芳香烴或脂肪烴，再加水共沸除去多余芳香烴或脂肪烴；4)加入苯甘氨酸量的8—10倍量V/V酮類或醇類溶劑，冷卻至0~5°C，2小時(shí)后結(jié)晶，過濾，在608(TC、壓力-0.09mpa—-0.095mpa下減壓真空干燥，即得成品。所述苯甘氨酸包括手性苯甘氨酸(D-苯甘氨酸)、對羥基苯甘氨酸或雙氫苯甘氨酸;歩驟(1)溶劑為芳香烴或?yàn)橹h(huán)烴與醇的混合溶劑，用量為苯甘氨酸510倍量W/V，其中芳香烴為苯、氯苯或二甲苯；脂肪烴為己烷或庚烷；d-C4醇為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇，溶劑芳香烴或?yàn)橹h(huán)烴與醇的混合溶劑比例為10:15:1V/V;乙酰乙酸酯為乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉或氫氧化鈉。歩驟(4)結(jié)晶用的溶劑為異丙醇、甲基異丁酮或甲乙酮。本發(fā)明人通過大量試驗(yàn)，選擇以下措施，創(chuàng)制了本發(fā)明的方法，達(dá)到了顯著的效果(1)選擇合適的溶劑例如將乙酰乙酸乙酯的烯醇式減少到1%以下。烯醇式與酮式的溶劑選擇乙酰乙酸乙酯，無色液體，微溶于水，沸點(diǎn)18(TC，沸騰時(shí)有分解現(xiàn)象。通常情況下，乙酰乙酸乙酯(下面簡稱三乙酯)具有雙重反應(yīng)性能，一方面可與苯肼或胺基脲縮合，與亞硫酸氫胺加成出現(xiàn)甲基酮性質(zhì)，另一方面可使溴的四氯化碳褪色，能使乙酰氯?；?，能與三氯化鐵顯紫色反應(yīng)，表示了烯醇性質(zhì)。這是因?yàn)槿阴ネǔＪ峭秃拖┐夹蛢煞N異構(gòu)體的混合物，并且它們之間都在不斷的互相轉(zhuǎn)變而處于平衡狀態(tài)(動(dòng)態(tài)平衡)。00OH0'I'II'ICH3-C—CH2-C—OC2H5，、CH3-C=CH-C—OC2H5酮型烯醇型這是由于a-氫有一定程度微質(zhì)子化，并且在a碳和羰基的氧之間進(jìn)行可逆的分子重排造成的。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其中甲苯可用氯苯等芳香烴與脂肪烴(庚烷、己烷)代替，結(jié)果相同。乙酰乙酸乙酯的烯醇式減少到1%以下，也促使亞胺不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)立即轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的烯胺結(jié)構(gòu)。(2)反應(yīng)器蒸出共沸物冷卻后，經(jīng)分水器以分層方式在反應(yīng)中連續(xù)移除水分(共沸物為烴類、醇類和水的混合物)，使胺化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)99%轉(zhuǎn)化率；同時(shí)，溶劑處理僅用物理分層方式，大量節(jié)約能量。甲苯:甲醇在5:110:1(V/V)時(shí)，與水分層，甲醇溶于甲苯中，由于共沸及與水分層而選之。所述溶劑一般能在反應(yīng)中共沸帶水，同時(shí)與水分層，使反應(yīng)體系中產(chǎn)生水分及時(shí)移除。同時(shí)又溶解苯甘氨酸鉀鹽及苯甘氨酸鄧鉀鹽。在溶解狀態(tài)下，單相反應(yīng)易于反應(yīng)完全。采用本發(fā)明的技術(shù)方案后，效果顯著a.
背景技術(shù)：
：CAS961-69-3中參考文獻(xiàn)1中，收率僅為92%?？偸章时礁拾彼徉団淃}與苯甘氨酸相比在9698%，比旋度一78。~—82°[a]2Q，游離苯甘氨酸殘留<0.1%，苯甘氨酸鄧鉀鹽含量(高氯酸滴定法)》99.6%，紫外分光光度吸收度《0.05(C=10，410nm)，水分《0.5%。b.大量減少能耗，每千克節(jié)約蒸汽2.4千克，按照生產(chǎn)2000噸計(jì)算，可節(jié)約4800噸蒸汽。c.簡化操作、減少設(shè)備、投資減少，利于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1D-苯甘氨酸鄧鉀鹽制備1000ml反應(yīng)瓶，帶攪拌、冷凝器、分水器及回流裝置，加入450ml甲苯及50ml甲醇，加入50g的D-苯甘氨酸，及20.18g氫氧化鉀，升溫至8(TC時(shí)，滴加46.28g乙酰乙酸乙酯，回流反應(yīng)，蒸出甲苯、甲醇及水的三相共沸物約62ml。在回流蒸出的共沸物中，上層為甲苯及甲醇，下層為水，通過分水器，分去水約12ml，約2小時(shí)反應(yīng)結(jié)束。在反應(yīng)瓶中的反應(yīng)物為甲苯及苯甘氨酸鄧鉀鹽，在4(TC、壓力-0.09mpa下減壓蒸去甲苯，再加5ml水，在同溫同壓力下，再減壓除去殘余甲苯，至干。加入500ml異丙醇、降溫，在05'C攪拌2小時(shí)，過濾，用100ml異丙醇，分2次洗滌(每次50ml)，在60。C真空干燥4小時(shí)，即得收率97%苯甘氨酸鄧鉀鹽，含量99.6%比旋度-80.2°。實(shí)施例2D-苯甘氨酸鄧鉀鹽制備將50ml甲醇改為100ml異丙醇，其余與實(shí)施例1操作相同。收率97%，含量99.5%比旋度-80.6°。實(shí)施例3D-雙氫苯甘氨酸鄧鈉鹽制備將氫氧化鉀改為甲醇鈉，乙酰乙酸乙酯改為乙酰乙酸甲酯，以雙氫苯甘氨酸為原料，其余與實(shí)施例l操作相同。收率97%，含量>99.5%，比旋度-87.2°實(shí)施例4D-對羥基苯甘氨酸鄧鉀鹽制備將氫氧化鉀改為碳酸鉀，以對羥基苯甘氨酸為原料其余與實(shí)施例1操作相同。收率97%，含量>99.5%，ee值99.10/0。權(quán)利要求1、一種氨基酸鄧鹽制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟1)苯甘氨酸溶于芳香烴或脂環(huán)烴與醇的混合溶劑，加入與苯甘氨酸等摩爾的堿，60～90℃時(shí)滴加1.15摩爾的乙酰乙酸酯，回流1～3小時(shí)；2)回流反應(yīng)，同時(shí)蒸出含有烴類、醇類及水的三相共沸物，蒸出的共沸物，冷凝后經(jīng)分水器分去反應(yīng)生成的水，分出上層的烴類、醇類溶劑留作下批套用，下層水層棄去；3)蒸去溶劑后的反應(yīng)物在40℃-60℃、壓力-0.09mpa--0.095mpa下真空減壓除去芳香烴或脂肪烴，再加水共沸除去多余芳香烴或脂肪烴；4)加入苯甘氨酸量的8-10倍量V/V酮類或醇類溶劑，冷卻至0～5℃，2小時(shí)后結(jié)晶，過濾，在60～80℃、壓力-0.09mpa--0.095mpa下減壓真空干燥，即得成品。2、據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸鄧鹽制備方法，其特征在于所述苯甘氨酸包括D-苯甘氨酸、對羥基苯甘氨酸或雙氫苯甘氨酸。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸鄧鹽制備方法，其特征在于所述歩驟(1)溶劑為芳香烴或?yàn)橹h(huán)烴與醇的混合溶劑，混合溶劑中烴與醇的比例為10:15:1VZV。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述芳香烴為苯、氯苯或二甲苯；脂肪烴為己烷或庚烷；醇為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸鄧鹽制備方法，其特征在于所述歩驟(1)的脂肪酸酯為乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯；堿為氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉或氫氧化鈉。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基酸鄧鹽制備方法，其特征在于所述歩驟(4)結(jié)晶用的溶劑為異丙醇、甲基異丁酮或甲乙酮。全文摘要本發(fā)明提供了一種氨基酸鄧鹽制備方法，包括苯甘氨酸溶于芳香烴或脂環(huán)烴與醇的混合溶劑，加入堿及乙酰乙酸酯回流，蒸去共沸物，除去溶劑，結(jié)晶后制得成品。本發(fā)明的效果顯著總收率在96～98％，ee值≥99％，游離苯甘氨酸殘留＜0.2％，苯甘氨酸鄧鉀鹽含量(高氯酸滴定法)≥99.6％，紫外分光光度吸收度≤0.05(C＝10，410nm)，水分≤0.5％。本發(fā)明減少能耗，操作簡單、利于規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號C07C229/36GK101665443SQ20081004242公開日2010年3月10日申請日期2008年9月3日優(yōu)先權(quán)日2008年9月3日發(fā)明者孫海全申請人:上海五洲藥業(yè)股份有限公司;孫海全