一種新的具有降壓和細(xì)胞保護作用的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了如下所示的通式(1)化合物或其鹽或其立體異構(gòu)體及制備方法，以及包括至少一種通式(1)化合物或其鹽或其立體異構(gòu)體作為活性成分的藥用組合物。其中，R1、R2及n的定義如說明書所述。
【專利說明】一種新的具有降壓和細(xì)胞保護作用的化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種同時具有降壓和細(xì)胞保護作用 的化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和其立體異構(gòu)體及制備方法，以及至少包括一種如下所示 的式（1)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體作為活性成分的藥學(xué)制劑，以及在 預(yù)防和治療高血壓和高血壓導(dǎo)致的腦卒中風(fēng)險、罹患癡呆風(fēng)險及死亡風(fēng)險和高血壓引起的 腦血管損傷及腦認(rèn)知功能損害，以及在腦?；蛘咝墓＜捌湎嚓P(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】：
[0002] 高血壓是最常見的慢性病，是心腦血管疾病的主要危險因素，其主要并發(fā)癥包括 腦卒中、心力衰竭及慢性腎病等，具有致殘，致死率高的特點，是一類嚴(yán)重影響人類生活的 重大疾病。高血壓的長期患者，心臟會因過度勞累而代償性有肥厚擴大，進而出現(xiàn)功能衰 竭，這就是高血壓性心臟病、心力衰竭；同理，管道內(nèi)壓力過高，脆弱硬化部分的管道就容易 爆裂，發(fā)生在腦血管，就是出血性腦率中；同樣，腎臟是極豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，這種微細(xì)的管 道在長期高壓的影響下發(fā)生硬化、狹窄、功能損害，從而使腎毛細(xì)血管網(wǎng)排除身體內(nèi)毒物的 功能受損，體內(nèi)有毒物質(zhì)貯留于血內(nèi)，即成為腎功能衰竭、尿毒癥。如同上述簡化比喻的道 理，高血壓若得不到及時有效的控制，心、腦、腎三個重要的生命器官就會受到致命性打擊， 從而產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，諸如：心：血壓性心臟病、冠心病、心力衰竭；腦：高血壓性腦出血、 腦梗塞；腎：腎功能衰竭、尿毒癥。在包括中國13個人群的亞太隊列研究中，診室血壓水平 也與腦卒中、冠心病事件密切相關(guān)；而且，亞洲人群相比于澳大利亞與新西蘭人群血壓升高 與腦卒中、冠心病事件關(guān)系更強。人群監(jiān)測數(shù)據(jù)還顯示，腦卒中的年發(fā)病率為250/10萬，冠 心病事件的年發(fā)病率為50/10萬，腦卒中發(fā)病率是冠心病事件發(fā)病率的5倍。在臨床治療 試驗中，腦卒中與心肌梗死發(fā)病比值，在我國高血壓人群為5?8 : 1，而在西方高血壓人群 約為1 : 1。近年來，盡管冠心病事件有上升趨勢，腦卒中與冠心病事件發(fā)病率的差異仍然 非常明顯。這提示腦卒中仍是我國高血壓人群最主要的心血管風(fēng)險，預(yù)防由高血壓導(dǎo)致的 腦卒中風(fēng)險我國人群心血管風(fēng)險的防治策略中具有重要意義。
[0003] 高血壓治療的主要目的就是通過實施降壓藥物治療達到降低血壓，控制高血壓疾 病進程，預(yù)防高血壓急癥、亞急癥等重癥高血壓發(fā)生，但對于高血壓引起的其他并發(fā)癥尤其 是高血壓引起的心、腦、腎細(xì)胞的損傷則沒有治療效果。本發(fā)明提供一種新的具有降壓和細(xì) 胞保護作用的化合物，這類新化合物在治療高血壓及細(xì)胞保護中都表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，除 具有顯著的降低患者血壓外，還可以起到減輕組織細(xì)胞的壞死性形態(tài)學(xué)損傷，減輕細(xì)胞在 缺血、缺氧或受其他有害因子作用下所產(chǎn)生的功能、代謝或超微結(jié)構(gòu)的損傷，起到清除自由 基，抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，達到保護細(xì)胞、緩解腦梗死、腦出血 及動脈硬化后遺癥引起的腦功能障礙、意識低下、情緒紊亂、語言障礙、癡呆等高血壓并發(fā) 癥的目的。本發(fā)明提供的化合物雖然具有部分普利類化合物的結(jié)構(gòu)，但在本發(fā)明之前沒有 任何暗示本發(fā)明所含的芳香族取代基和C >= 5的脂肪族取代基可以具有降低血壓和細(xì)胞 保護作用，雖然US4508729中描述了一些R1為低碳數(shù)脂肪族取代基，但確實沒有指導(dǎo)本發(fā) 明關(guān)于相應(yīng)取代基的選擇。
【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 在本發(fā)明的第一個方面，提供了一種如下式（1)所示的化合物，及其藥學(xué)上可接 受的鹽或其立體異構(gòu)體：
[0005]
【權(quán)利要求】
1. 式（1)所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體： 其中，
札和R2表示芳香族取代基，該芳香族取代基可包含N等雜原子，芳香族取代基上也可 以包含有芳香族，雜環(huán)或者脂肪族取代基； 札和R2也表示脂肪族取代基，該脂肪族取代基的任何一個碳原子可以被雜原子取代， 該脂肪族取代基上也可以包含有芳香族，雜環(huán)或者脂肪族取代基。 η為從0至4的整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中凡優(yōu)選 表示為
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中R2優(yōu) 選表示為甲基或者苯基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所示的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體，其中η 優(yōu)選選自0或者1。
5. 權(quán)利要求1-4中任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的制備方 法，該方法包括：依序、按任意順序通過羧基保護、選擇性水解酯基、氨基保護、與R-OH縮 合、脫保護等方法合成。
6. 權(quán)利要求1-4中任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體可以用于 制備各種給藥途徑的制劑，包括乳劑、溶液、混懸劑、氣霧劑、以及干粉制劑的形式進行局部 給藥，或者以片劑、膠囊、糖漿、散劑或顆粒劑等口服制劑給藥，或者以溶液的形式進行腸胃 外給藥，或者進行皮下給藥，或和以栓劑、凝膠劑等的形式經(jīng)直腸給藥，或透皮給藥。
7. 權(quán)利要求1-4中任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體作為活性 成分在治療高血壓及其相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用，該應(yīng)用包括但是不限于治療原發(fā)性高血 壓，減少由高血壓導(dǎo)致的腦卒中風(fēng)險、罹患癡呆風(fēng)險及死亡風(fēng)險，降低正常高血壓值，高血 壓引起的腦血管損傷及腦認(rèn)知功能損害。
8. 權(quán)利要求1-6中任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體作為活性 成分在治療腦?；蛘咝墓＜捌湎嚓P(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K38/05GK104086623SQ201410312148
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月2日
【發(fā)明者】陳艷明, 李振國 申請人:牡丹江友搏藥業(yè)股份有限公司