Ml00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。所述化合物ML00253764作為制備治療由人黑素皮質(zhì)素受體-4突變而引發(fā)的早發(fā)性肥胖的藥物。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)ML00253764(2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4,5-二氫-1H-咪唑)為人黑素皮質(zhì)素受體-4的藥學(xué)伴侶分子。具有較好的恢復(fù)細(xì)胞膜定位缺陷的人黑素皮質(zhì)素受體-4突變體的細(xì)胞膜表達(dá)能力和恢復(fù)突變體信號(hào)分子的產(chǎn)生能力，可應(yīng)用于制備個(gè)性化抗肥胖藥物用以治療由MC4R突變引起的早發(fā)性肥胖。
【專利說(shuō)明】ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體是一種小分子咪唑衍生物ML00253764作為藥學(xué)伴侶分子功能拯救黑素皮質(zhì)素受體-4突變體及其在制備抗肥胖藥物中的應(yīng)用，即ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]肥胖作為一種營(yíng)養(yǎng)代謝病可引發(fā)諸如高血壓、II型糖尿病、中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈病甚至癌癥等，業(yè)已成為全世界最顯著的公共健康問(wèn)題之一。證據(jù)表明瘦素-赤黑素通路(Leptin-melanocortinpathway)在控制體重中起著關(guān)鍵的作用。其中，黑素皮質(zhì)素受體_4 (Melanocortin-4receptor, MC4R)作為一個(gè)典型的G蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor, GPCR),為該信號(hào)通路中的下游關(guān)鍵調(diào)控因子。目前，人類遺傳學(xué)研究表明MC4R基因編碼區(qū)突變代表了最頻繁出現(xiàn)的單基因突變導(dǎo)致早發(fā)性肥胖的病例。據(jù)估算，人類約有6%的早發(fā)性肥胖病例是由MC4R突變引起的。MC4R和刺激性G蛋白(StimulatoryGprotein, Gs)稱合,在激素作用下激活腺苷酸環(huán)化酶,從而增加胞內(nèi)環(huán)化腺苷酸(cAMP)的水平，且其活性受內(nèi)源激動(dòng)劑(Agonist) α -黑素細(xì)胞刺激素(a-MSH)和內(nèi)源拮抗劑(Antagonist)刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)之間微妙的平衡調(diào)節(jié)。迄今為止，在具有不同種族背景的肥胖患者中已臨床鑒定出超過(guò)150個(gè)突變MC4R。其中，70%的突變受體胞內(nèi)運(yùn)送功能發(fā)生異常，其結(jié)果是突變受體不能或不能高效率地運(yùn)送到其功能位點(diǎn)-細(xì)胞膜。
[0003]人類的許多疾病包括色素性視網(wǎng)膜炎，腎性尿崩癥，性腺功能減退癥，先天性巨結(jié)腸病以及肥胖等[1，2，3]都可能是由突變導(dǎo)致的G蛋白耦聯(lián)受體產(chǎn)生胞內(nèi)滯留而引起。正因?yàn)樵S多突變受體可能不影響受/配體結(jié)合、信號(hào)分子產(chǎn)生和信號(hào)傳導(dǎo)，一旦被成功運(yùn)送到細(xì)胞膜上，它們就可能順利的結(jié)合配體并傳導(dǎo)信號(hào)。目前，藥理伴侶分子(Pharmacologicalchaperone),通常是G蛋白稱聯(lián)受體的非肽類小分子拮抗劑，已被作為一種可能的選擇性藥物來(lái)治療許多遺傳性疾病。這些分子可以輔助G蛋白耦聯(lián)受體突變體折疊形成正確的構(gòu)象，從而使它們順利運(yùn)送到細(xì)胞膜。到目前為止，人們發(fā)現(xiàn)藥理伴侶分子可以功能拯救視紫紅質(zhì)受體(Rhodopsinreceptor)突變體、促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)突變體[4，5，6，7，8]、黑色素濃集激素I型受體(MCHRl)突變體、Via、Vlb和V2R加壓素受體(Vasopressinreceptor)突變體以及實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生的μ-和δ -阿片受體(Op1idreceptor)突變體等[5,9, 10，11，12，13，14，15，16，17，18]。值得一提的是，非肽類小分子拮抗劑SR49059已經(jīng)臨床證明能減少由V2R突變體導(dǎo)致的腎性尿崩癥病人的尿量和飲水量，從而表明了藥理伴侶分子的藥物效用。
[0004]非肽類小分子2- [2- [2- (5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]_4，5_ 二氫-1H-咪唑(ML00253764)是專門針對(duì)MC4R開發(fā)的受體拮抗劑。后來(lái)的研究證明ML00253764實(shí)際上是MC4R的逆激動(dòng)劑(inverseagonist)。2009年，我們首次報(bào)道了ML00253764作為MC4R受體的藥理伴侶分子，可以拯救兩個(gè)MC4R突變體(包括C84R和W174C)的細(xì)胞表面表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)[19]。2010年，其他研究組利用免疫熒光顯微鏡檢測(cè)法發(fā)現(xiàn)ML00253764還能夠部分恢復(fù)其它六個(gè)MC4R突變體(包括S58C，N62S, P78L，G98R，C271Y和F261S)的細(xì)胞表面表達(dá)[20]。然而，這些研究并沒(méi)有進(jìn)行ML00253764恢復(fù)MC4R突變體細(xì)胞膜表面表達(dá)的藥理學(xué)特性分析和獲得拯救的突變受體的功能及藥理學(xué)分析。2010年，另外兩個(gè)研究小組報(bào)道了其它六個(gè)非肽類小分子(包括APB[21]，MTHP, PPPone, MPCI,DCPMP和NBP [22])也可充當(dāng)MC4R突變體的藥理伴侶分子，從而恢復(fù)了 MC4R突變體(包括P78L, R165W, I316S, I317T[21]及 S58C， Ε61Κ, N62S, Ι69Τ, Ι125Κ, Τ162Ι, R165Q, R165W,C271Y和Ρ99Η[22])的細(xì)胞膜表達(dá)及信號(hào)分子的產(chǎn)生。然而，這兩項(xiàng)研究同樣只提供了一個(gè)并不完整的針對(duì)藥學(xué)伴侶分子和獲拯救受體突變體的藥理學(xué)和功能分析。因此，進(jìn)行一個(gè)全面的針對(duì)MC4R藥理伴侶分子本身和被拯救受體突變體的功能和藥理特性研究，從而確定其在以MC4R突變體為靶點(diǎn)的個(gè)性化抗肥胖藥物的開發(fā)中就變得非常重要。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明的目的是提供一種ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體_4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用，其中ML00253764 (2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]_4，5- 二氫-1H-咪唑)特異性恢復(fù)黑素皮質(zhì)素受體-4突變體細(xì)胞表面表達(dá)及激活信號(hào)分子產(chǎn)生的功能依據(jù)及其在制備以MC4R突變體為靶點(diǎn)的個(gè)性化抗肥胖藥物中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0007]ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。
[0008]而且，所述化合物ML00253764作為制備治療由人黑素皮質(zhì)素受體_4突變而引發(fā)的早發(fā)性肥胖的藥物。
[0009]而且，所述ML00253764的化學(xué)學(xué)名為2_[2-[2-(5_溴_2_甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4，5- 二氫-1H-咪唑；所述ML00253764的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.ML00253764作為制備治療由黑素皮質(zhì)素受體_4突變體引起的肥胖癥藥物的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述化合物ML00253764作為制備治療由人黑素皮質(zhì)素受體-4突變而引發(fā)的早發(fā)性肥胖的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述ML00253764的化學(xué)學(xué)名為.2-[2-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)-乙基]-3-氟苯基]-4，5- 二氫-1H-咪唑；所述ML00253764的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述ML00253764在制備治療細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送缺陷的人黑素皮質(zhì)素受體-4突變體引發(fā)的早發(fā)性肥胖藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/4164GK104127411SQ201410312016
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月1日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月1日
【發(fā)明者】樊振川, 郁彭, 王小花, 王浩猛 申請(qǐng)人:天津科技大學(xué)