專利名稱：一種姜黃素納米膠束制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種姜黃素納米膠束制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
姜黃素(curcumin，cur)是從姜科姜屬(curcuma L.)植物姜黃、莪術(shù)、郁金等的根莖中提取的一種酚類化合物，藥理實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素除具有抗炎、抗癌、抗氧化作用外，還對(duì)對(duì)肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、轉(zhuǎn)移均有抑制作用，國(guó)外利用Cur 對(duì)多種癌癥的治療研究已處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。但其水中溶解度極低，在體內(nèi)被快速代謝；口服吸收差，大鼠口服生物利用度只有1 %，因此限制了其在臨床的應(yīng)用。因此，利用生物可降解性的材料，改善姜黃素的溶解度、穩(wěn)定性、提高其生物利用度是醫(yī)藥學(xué)面臨的急待解決的問題。聚乳酸(polylactide PLA)由于其特殊的物理和化學(xué)性質(zhì)，尤其是可降解性和生物相容性，得到了的廣泛研究，并得到美國(guó)食品與藥物管理委員會(huì)(FDA)的批準(zhǔn)成為可進(jìn)入人體的生物可降解材料。早在上世紀(jì)50年代就開始了 PLA的合成及應(yīng)用研究，在1966 年就有用PLA作可吸收的外科縫線的報(bào)道，它在作為藥物載體方面有著很好的應(yīng)用前景。 甲氧基聚乙二醇(MPEG)具有特殊的物理化學(xué)性質(zhì)和生物性質(zhì)，包括生物相容性、親水性、 無毒、無免疫原性(參見 Senthilkumar M, Mishra P, J Drug Target, 2008,16 :424-435)。 合成的MPEG-PLA作為載體，紫杉醇做為模型藥物，已進(jìn)入臨床I期研究(參見Tae-You Kim, Dong-ffan Kim Jae-Yong Chung Clinical Cancer Research 2004,10,3708-3716,), 紫杉醇的載藥量可達(dá) 5% (參見 Yuancai Dong, Si-Shen Feng. Biomaterials 2007,28 41M-4160)，此載體可通過EI3R效應(yīng)增加紫杉醇在腫瘤部位的吸收(參見C.aian et al. Journal of Controlled Release 2010,143136-142)。因此采用生物可降解的、高載藥量的材料制備姜黃素膠束，欲增加姜黃素的溶解度和穩(wěn)定性，提高其生物利用度。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種姜黃素納米膠束制劑及其制備方法。術(shù)語說明薄膜分散法將聚乙二醇-聚乳酸等表面活性劑及脂溶性藥物于圓底燒瓶中，用適量有機(jī)溶劑溶解，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，在燒瓶?jī)?nèi)壁上形成薄膜，真空干燥除去殘留的有機(jī)溶劑，將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液等水相，將適量體積的水相加入燒瓶中不斷攪拌，過膜或離心除去未包封的或大的粒子，即得澄清透明的膠束溶液。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明的姜黃素納米膠束制劑，原料重量份組成為姜黃素1 50份，兩親性嵌段共聚物10 100份；所述的兩親性嵌段共聚物為甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物； 以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作為載體，采用薄膜分散法制備而成。優(yōu)選的原料組成為
3
姜黃素8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份；或者，姜黃素4. 8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份；或者，姜黃素1. 6份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物分子量范圍是 3500-4500。本發(fā)明的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，包括如下步驟將姜黃素與兩親性嵌段共聚物混合溶解于有機(jī)溶劑中，待完全溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜經(jīng)真空干燥過夜除去殘留的有機(jī)溶劑后，加入水相，超聲分散5-30min并聯(lián)合35°C _38°C恒溫振蕩，高速離心后，上清即為姜黃素納米膠束制劑。上述步驟得到姜黃素納米膠束制劑，繼續(xù)以下步驟制備凍干制劑加入質(zhì)量體積比(w/v，g/ml) 4%的凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，得姜黃素納米膠束凍干制劑。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述的凍干保護(hù)劑選自下列之一或它們的組合甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖或海藻糖，優(yōu)選為甘露醇。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一種或組
I=I O根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為15°C 60°C。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述水相為去離子水，加入量按以下標(biāo)準(zhǔn)在加入80mg的兩親嵌段共聚物時(shí)，水相的體積為2-20ml。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述高速離心，轉(zhuǎn)速7，000-12, OOOrpm，離心時(shí)間為5-30min。所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，在單因素考察之后，用星點(diǎn)設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化。本發(fā)明所述的質(zhì)量體積比(w/v)單位是g/ml。本發(fā)明的姜黃素納米膠束，以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)作為載體，采用改良的薄膜分散法制備而成，制劑的包封率大于80 %，載藥量最高可達(dá)8 %，膠束粒徑在 IOOnm以下，具備被動(dòng)靶向性，另外，所采用的生物可降解的材料MPEG-PLA低毒、安全性好， 聚乙二醇(PEG)在粒子表面形成親水的殼，可以延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、增加粒子的穩(wěn)定性，最終增加姜黃素的生物利用度。
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的姜黃素納米膠束的電鏡照片，放大5，800倍。圖2為本發(fā)明實(shí)施例3的姜黃素納米膠束的電鏡照片，放大5，800倍。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)的闡述，但不限于這些具體記載的實(shí)施例。所使用原料沒有特別說明的均為市售。兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸為濟(jì)南岱罡生物科技有限公司產(chǎn)品，分子量范圍是3500-4500。實(shí)施例1 稱取姜黃素8. Omg,兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用適量的二氯甲烷攪拌溶解后，30°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，真空干燥箱中干燥過夜后，得干燥透明的藥膜骨架，加入2. Oml的去離子水，室溫條件下超聲分散15min，并聯(lián)合37°C恒溫振蕩，IOOOOrpm離心20min后(以除去未包封的結(jié)晶藥物)，上清即為透明的姜黃素膠束制劑。該膠束制劑中，姜黃素包封率為87. 5%，載藥量8. 05%，在4°C保存Mh，無藥物沉淀析出。取該膠束制劑適量稀釋后，滴加于銅網(wǎng)上，用2%磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染，自然干燥后在透射電鏡下觀察，為圓整、均勻的球形粒子，粒徑在20 60nm之間，表面光滑，不粘連，成形性好，如圖1所示。實(shí)施例2 稱取姜黃素4. 8mg，兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg，用適量的甲醇攪拌溶解后，40°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，真空干燥箱中干燥過夜后，得干燥透明的藥膜骨架，加入13. 95ml的去離子水，室溫條件下超聲分散20min，并聯(lián)合37°C恒溫振蕩， IOOOOrpm離心20min后(以除去未包封的結(jié)晶藥物)，上清即為透明的姜黃素膠束制劑。該膠束制劑姜黃素包封率為82. 4%，載藥量6. 82%，在4°C保存Mh，無藥物沉淀析出。實(shí)施例3 稱取姜黃素1. 6mg,兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用適量的丙酮攪拌溶解后，60°C水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，真空干燥箱中干燥過夜后，得干燥透明的藥膜骨架，加入9ml的去離子水，室溫條件下超聲分散15min，并聯(lián)合37°C恒溫振蕩， IOOOOrpm離心25min后(以除去未包封的結(jié)晶藥物)，上清即為透明的姜黃素膠束制劑。加入4% (w/v)的甘露醇冷凍干燥，制備凍干劑。取凍干劑適量用生理鹽水復(fù)溶， 取該溶液適量，滴加于銅網(wǎng)上，用2% (w/v)磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染，自然干燥后在透射電鏡下觀察，為圓整的球形粒子，粒徑在20 60nm之間，說明凍干過程對(duì)制劑無顯著影響，如圖 2所示。實(shí)施例4 稱取姜黃素4. 8mg,兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg,用適量的二氯甲烷一乙腈混合溶劑攪拌溶解后，室溫水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，真空干燥箱中干燥過夜后，得干燥透明的藥膜骨架，加入9ml的去離子水，室溫條件下超聲分散15min，并聯(lián)合37°C恒溫振蕩，IOOOOrpm離心20min后(以除去未包封的結(jié)晶藥物)，上清即為透明的姜黃素膠束制劑，加入4% (w/v)的甘露醇作為凍干保護(hù)劑，溶解后凍干，制備凍干劑。取凍干劑適量用生理鹽水復(fù)溶，取該溶液適量，滴加于銅網(wǎng)上，用2% (w/v)磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染， 自然干燥后在透射電鏡下觀察，為圓整的球形粒子，粒徑在20 60nm之間。實(shí)施例5 ，稱取姜黃素4. 8mg，兩親性嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-聚乳酸80. Omg，用適量的二氯甲烷混合溶劑攪拌溶解后，室溫水浴旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，真空干燥箱中干燥過夜后，得干燥透明的藥膜骨架，加入2ml的去離子水，室溫條件下超聲分散15min，并聯(lián)合37°C 恒溫振蕩，IOOOOrpm離心IOmin后(以除去未包封的結(jié)晶藥物)，上清即為透明的姜黃素膠束制劑，加入4% (w/v)的甘露醇作為凍干保護(hù)劑，溶解后凍干，制備凍干劑。取凍干劑適量用生理鹽水復(fù)溶，取該溶液適量，滴加于銅網(wǎng)上，用2% (w/v)磷鎢酸溶液進(jìn)行負(fù)染，自然干燥后在透射電鏡下觀察，為圓整的球形粒子，粒徑在20 60nm之間。
權(quán)利要求
1.一種姜黃素納米膠束制劑，其特征在于原料重量份組成為姜黃素1 50份，兩親性嵌段共聚物10 100份；所述的兩親性嵌段共聚物為甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物；以甲氧基聚乙二醇-聚乳酸作為載體，采用薄膜分散法制備而成。
2.如權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束制劑，其特征在于原料重量份組成為姜黃素8 份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份。
3.如權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束制劑，其特征在于原料重量份組成為姜黃素 4. 8份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份。
4.如權(quán)利要求1所述的姜黃素納米膠束制劑，其特征在于原料重量份組成為姜黃素 1. 6份，甲氧基聚乙二醇-聚乳酸兩嵌段共聚物80份。
5.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的姜黃素納米膠束制劑，其特征在于所述甲氧基聚乙二醇一聚乳酸兩嵌段共聚物分子量范圍是3500-4500。
6.如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟將姜黃素與兩親性嵌段共聚物混合溶解于有機(jī)溶劑中，待完全溶解后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜經(jīng)真空干燥過夜除去殘留的有機(jī)溶劑后，加入水相，超聲分散5-30min并聯(lián)合35°C _38°C恒溫振蕩，高速離心后，上清即為姜黃素納米膠束制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，其特征在于繼續(xù)以下步驟 加入質(zhì)量體積比(《/V，g/ml)l% 4%的凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，得姜黃素納米膠束凍干制劑。
8.如權(quán)利要求6所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮、二氯甲烷或乙腈中的一種或組合。
9.如權(quán)利要求6所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，其特征在于所述旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的溫度為15°C 60°C ；所述高速離心，轉(zhuǎn)速7，000-12, OOOrpm，離心時(shí)間5_30min。
10.如權(quán)利要求6所述的姜黃素納米膠束制劑的制備方法，其特征在于所述水相為去離子水，加入量按以下標(biāo)準(zhǔn)在加入80mg的兩親嵌段共聚物時(shí)，水相的體積為2-20ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種姜黃素納米膠束制劑及其制備方法。該制劑由姜黃素與兩親性嵌段共聚物組成，將姜黃素與兩親性嵌段共聚物混合溶解于有機(jī)溶劑中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，得到的含藥物薄膜真空干燥過夜除去殘留的有機(jī)溶劑后，加入水相，超聲分散并聯(lián)合35℃-38℃恒溫振蕩，得到膠束溶液，高速離心后，上清即為姜黃素納米膠束制劑。本發(fā)明采用改良的薄膜分散法法制備姜黃素納米膠束，提高了姜黃素在水中溶解度，制劑載藥量可達(dá)8％，膠束粒徑在100nm以下，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、粒徑小、低毒、安全性好、體內(nèi)循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)、易于保存等。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102274163SQ201110231519
公開日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月12日
發(fā)明者曹豐亮, 翟光喜, 趙麗艷 申請(qǐng)人:山東大學(xué)