專利名稱：難溶性藥物高效長效緩釋制劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及高效長效緩釋藥物制劑及其制法，具體地說，是一種能夠?qū)崿F(xiàn)72小時(shí) 緩釋作用、并提高口服制劑生物利用度的難溶性藥物緩釋制劑及其制法。
背景技術(shù)：
將有序介孔納米粒制備技術(shù)、親水凝膠骨架材料制備技術(shù)、固體分散技術(shù)三者相結(jié) 合，可以實(shí)現(xiàn)72小時(shí)緩釋、并提高難溶性藥物口服制劑的生物利用度。
難溶性藥物(poorly water-soluble drug)因其在水中溶解度小，藥物難以被機(jī)體吸 收，體內(nèi)消除速度較快，血藥濃度容易出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，口服制劑生物利用度低，且難以 實(shí)現(xiàn)劑型的多樣化。緩控釋制劑(sustained or controlled release dosage forms)具有減少用 藥總劑量和用藥次數(shù)、避免血濃峰谷現(xiàn)象、降低毒副作用、提高病人順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn)，在 臨床上應(yīng)用日益廣泛[參見Kathy W.Y. Lee， Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley, et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines /" v"ra sustained release and /" Wvo oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs, in&rwa"o"a/ Jbwwa/ o/尸/7077^"￡^""<:& 2009， 365 (1-2): 190.; Jie-Xin Wang, Zhi-Hui Wang, Jian-Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications. Mfl/en'aAs i ewa r/z 5w〃"/", 2008， 43 (12): 3374.]。將難溶性藥物增溶后制備 成緩控釋制劑，可以彌補(bǔ)藥物增溶后產(chǎn)生的血藥濃度波動(dòng)較大、頻繁給藥等缺點(diǎn)。難溶 性藥物在制備緩控釋制劑時(shí)，由于其溶解度小，難以完全溶出， 一般先將其增溶，再以 增溶后的制劑作為制備緩釋制劑的原料制備成各種緩釋制劑。難溶性藥物增溶技術(shù)主要
包括固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、膠束增溶技術(shù)、微乳增溶技術(shù)等[參見沈松，
徐希明，余江南.難溶性藥物的增溶及其緩/控釋制劑研究進(jìn)展.中國藥事，2007， 21 (3): 196; Guo Sheng-rong， Guo Li. Effects of PVP K30 on Aqueous Solubility and Dissolution Properties of Daidzein. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences, 2004, 13(1): 42; Z. Zuo, Y.K. Tam， J. Diakur, et al. Hydroxypropyl -beta- cyclidextrin -flutamide inclusion complex. II. Oral and intravenous pharmacokinetics of flutamide in the rat. J Pharm Sci, 2002, 5 (3): 292 ; C.M. Fernandes, MT. Vieira, F.J.B. Veiga. Physicochemical characterization and in
4vitro dissolution behaviour of nicardipine-cyclodextrins inclusion compounds [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2002， 15(1): 79; Kang Moo Huh， Sang Cheon Lee, Yong Woo Cho. Hydrotropic polymer micelle system for delivery of paclitaxel. Journal of Controlled Release, 2005, 101(l-3):59;]。固體分散技術(shù)由于其制備方法簡單，增溶效果 顯著等優(yōu)點(diǎn)，目前，應(yīng)用較為廣泛[參見Zhen-ping Wei， Shi-rui Mao， Dian-zhou Bi, et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004,13(4): 254.; Fude Cui， Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersion structure by quasi國emulsion solvent diffusion method. Jow/7 a/ o/Cow/ra〃ec i e/mye, 2003, 97(3): 375.]。 難溶藥物增溶后，既可按常規(guī)的緩/控釋制劑制備方法加以制備；也可直接與適當(dāng)比例的 緩/控釋材料混勻制備成骨架型、滲透泵型或膜控型緩/控釋制劑。
近年來，具有特殊結(jié)構(gòu)和特殊形貌的介孔材料研究備受關(guān)注。介孔(Mes叩ore)材 料是孔徑為2-50nm的多孔材料，根據(jù)介孔是否有序，介孔材料可分為無序介孔材料和 有序介孔材料兩類。有序介孔材料結(jié)構(gòu)具有以下特點(diǎn)l.長程結(jié)構(gòu)有序；2.孔徑分布窄 并可在1. 5-10nm之間調(diào)節(jié)和控制；3.比表面高達(dá)1000m7g; 4.孔隙率高；5.表面富含 不飽和基團(tuán)等。有序介孔材料作為藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn)l.本身無毒、無生理活性， 生物相容；2.具有均勻可調(diào)的孔道，豐富的硅垸基可作為和有機(jī)客體分子反應(yīng)的新的活 性位點(diǎn)，有利于結(jié)合在活性位點(diǎn)上的藥物均勻地分散在孔道內(nèi)，使有序介孔材料吸附藥 物并具有緩釋作用；3.能夠保持藥物結(jié)構(gòu)的完整性。有序介孔材料作為疏水性藥物的 控釋載體，能夠獲得理想的控釋效果；不同孔道結(jié)構(gòu)的有序介孔材料，控釋效果不同。
本發(fā)明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔納米材料 的長效緩釋"三重釋藥"機(jī)理，提出一種兼具速釋與雙重緩釋特征、高效與長效雙重優(yōu) 點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)72小時(shí)緩釋作用、并提高口服制劑生物利用度的難溶性藥物緩釋制劑的 新的制備方法。
發(fā)明內(nèi)容
將固體分散技術(shù)、有序介孔納米粒制備技術(shù)、親水凝膠骨架材料制備技術(shù)三者相結(jié) 合，提出一種兼具速釋與雙重緩釋特征、高效與長效雙重優(yōu)點(diǎn)，能夠?qū)崿F(xiàn)72小時(shí)緩釋 作用、并提高口服制劑生物利用度的難溶性藥物緩釋制劑的新的制備方法。以水飛薊賓、 水飛薊素、尼群地平、羅紅霉素作為難溶性藥物的模型藥，研究高效長效緩釋制劑的有益效果。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
一種難溶性藥物高效長效緩釋制劑，它由難溶性藥物的固體分散體、載有難溶性藥 物的二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成，它們之間的質(zhì)量比為難溶性藥
物固體分散體載有難溶性藥物的二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑=1 : 0. 5 1. 25 : 0. 1~0. 3 : 0. 1~0. 3，難溶性藥物固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、 丙烯酸樹脂IV號，藥物與其它輔料的質(zhì)量比為難溶性藥物聚維酮K30:大豆磷脂 丙烯酸樹脂iv號=1: 1~3 : 0. 3~ 0. 8 : 0. 2~0. 5。
上述的難溶性藥物高效長效緩釋制劑為片劑或膠囊。
一種制備上述難溶性藥物高效長效緩釋制劑的方法，它基本上由下列步驟組成
步驟l.稱取難溶性藥物lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸樹脂IV號 0.2-0.5g，加入20-40ml無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60 'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后， 放置6(TC烘箱12h,粉碎，過80目篩，得難溶性藥物固體分散體，備用。
步驟2.取20-80ml環(huán)己烷，加入NP-IO 4-8ml，混勻；加入l-3ml正己醇，25.6% 氨水l-3ml，室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇 40-80ml，超聲lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍 干燥，得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g。
取lg 二氧化硅納米粒加入0.6mol/L的Na2C03溶液1000ml， 60-70°C， 200W分別 超聲4-5min， 15000rpm,離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥， 得到介孔二氧化硅納米粒。
取2g難溶性藥物，溶于10-20ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24 小時(shí)，15000rpm離心15min,沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載 藥納米粒2g。
步驟3.取難溶性藥物固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、低取代羥丙 基纖維素0.1-0.2g，混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
步驟4.取難溶性藥物固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0.1-0.2g、低取代羥丙基 纖維素0.2-0.3g，載藥二氧化硅納米粒1.25-2.5g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材， 過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。步驟5.緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: 2.75~1: 4的比例混合后，壓片，壓力控制 在40-60N，制得片劑。
上述的難溶性藥物高效長效緩釋制劑的制備方法，它可以將步驟3制得的緩釋顆粒 1和步驟4制得的緩釋顆粒2按照緩釋顆粒1:緩釋顆粒2 = 1: 2.75-1: 4的比例混合 后灌裝膠囊，制得本發(fā)明的難溶性藥物高效長效緩釋膠囊。
本發(fā)明的有益效果
1. 本發(fā)明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔材料 的長效緩釋"三重釋藥"機(jī)理，以速釋與普通緩釋相結(jié)合的"雙釋藥"緩釋制劑制備技 術(shù)為基礎(chǔ)，又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔體積，有利于吸附藥物， 能夠長時(shí)間緩慢釋放藥物的優(yōu)點(diǎn)，選擇有序介孔二氧化硅納米粒為載體材料，將固體分 散技術(shù)、有序介孔納米粒制備技術(shù)、親水凝膠骨架材料制備技術(shù)三者相結(jié)合，制備先速 釋、后緩釋、再長效緩釋的難溶性藥物高效長效緩釋制劑，使其具有速釋與雙重緩釋特 征。用本發(fā)明的難溶性藥物高效長效緩釋制劑及對照制劑經(jīng)Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究， 結(jié)果表明本發(fā)明的難溶性藥物高效長效緩釋制劑體內(nèi)半衰期延長2.3~14.8倍，MRT 延長7.94~4.52倍，難溶性藥物在Beagle犬體內(nèi)釋藥曲線顯示其釋放平穩(wěn)，實(shí)現(xiàn)了 72 小時(shí)的長效緩釋效果，結(jié)果見圖3和圖4。
2. 本發(fā)明采用固體分散技術(shù)與納米技術(shù)的結(jié)合， 一方面在制備難溶性藥物速釋固 體分散體時(shí)加入了大豆磷脂，可促進(jìn)難溶性藥物的體內(nèi)吸收；另一方面，由于納米粒的 運(yùn)用，納米化后顯著增加了難溶性藥物在機(jī)體內(nèi)吸收的速度和程度，同樣有利于提高難 溶性藥物長效緩釋制劑的生物利用度。因此，用本發(fā)明的方法獲得的難溶性藥物緩釋制 劑既是一種長效緩釋制劑，也是一種高效制劑，是兼具"高效與長效"雙重優(yōu)點(diǎn)的新型 緩釋制劑。用本發(fā)明的方法制備的水飛薊賓長效緩釋制劑及對照制劑經(jīng)Beagle犬體內(nèi)藥 動(dòng)學(xué)研究，結(jié)果表明本發(fā)明的方法制備的水飛薊賓長效緩釋制劑相對生物利用度為 383%。可用于3天給藥1次的現(xiàn)代高效長效緩釋制劑的開發(fā)。
3. 二氧化硅生物相容，安全無毒，來源廣泛；用本發(fā)明的方法制備二氧化硅納米 粒，具有制備方法簡單、不需要特殊設(shè)備、制備過程中影響因素少、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。
圖1本發(fā)明制備的介孔二氧化硅納米粒的透射電鏡圖； 圖2本發(fā)明制備的介孔二氧化硅納米粒的粒徑分布圖；圖3本發(fā)明制備的水飛薊賓高效長效緩釋制劑Beagle犬體內(nèi)藥時(shí)曲線； 圖4為本發(fā)明制備的水飛薊素高效長效緩釋制劑Beagle犬體內(nèi)藥時(shí)曲線。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例所用材料和儀器
實(shí)驗(yàn)材料聚維酮K30 (上海勝浦新型材料有限公司)；大豆磷脂(上海太偉藥業(yè) 有限公司)IV號丙烯酸樹脂(淮南山河藥用輔料有限公司)；正硅酸四乙酯(國藥集團(tuán) 化學(xué)試劑有限公司)羥丙甲纖維素K4M (上?？房蛋录夹g(shù)有限公司)；低取代羥 丙基纖維素(上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司)；
實(shí)驗(yàn)儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Heidolph公司，德國)；H66025超聲清洗機(jī)(無錫超聲電 子設(shè)備廠)；ADP單沖壓片機(jī)(上海天祥健臺制藥機(jī)械有限公司)
實(shí)施例一
稱取水飛薊賓lg， PVP-K30 1g，大豆磷脂0.2g，丙烯酸樹脂IV號O.lg，加入20ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得水飛薊賓固體分散體，備用。
取30mL環(huán)己烷，加入NP-104mL，混勻；加入lml正己醇，25.6%氨水lmL，室 溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3mL，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇40mL，超聲lh; 在15000tpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g二氧化硅納米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分別 超聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取3g水飛薊賓，溶于20ml無水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取水飛薊賓固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.2g、低取代羥丙基纖維素0.2g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60。C烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。取水飛薊賓固體分散體1.8g，與羥丙甲纖維素K4M 0.36g、低取代羥丙基纖維素 0.4g，載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到 濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: 2的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊賓高效長效緩釋片劑。
實(shí)施例二
稱取水飛薊賓lg， PVP-K30 3g，大豆磷脂0.8g，丙烯酸樹脂IV號0.5g，加入40ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得水飛薊賓固體分散體，備用。
取80mL環(huán)己烷，加入NP-108mL，混勻；加入3ml正己醇，25.6%氨水3mL，室 溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯5mL，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇80mL，超聲lh; 在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅 納米粒粉末。
取3g二氧化硅納米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分別 超聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取3g水飛薊賓，溶于20ml無水乙醇，加入1.5g介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取水飛薊賓固體分散體1.8g,與羥丙甲纖維素K4M 0.4g、低取代羥丙基纖維素 0.4g，混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30 分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取水飛薊賓固體分散體1.8g，與羥丙甲纖維素K4M 0.36g、低取代羥丙基纖維素 0.4g，載藥二氧化硅納米粒3g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到 濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2:3的比例混合后灌裝膠囊，制得水飛薊賓高效長效 緩釋膠囊。
9實(shí)施例三
稱取水飛薊素lg， PVP-K30 1.2g，大豆磷脂0.4g，丙烯酸樹脂IV號0.3g，加入25ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得水飛薊素固體分散體，備用。
取30ml環(huán)己烷，加入NP-IO 5ml，混勻；加入1.2ml正己醇，25.6%氨水1.5ml， 室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇50ml，超聲 lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 1000ml, 65°C, 200W分別超聲4.5min， 15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二 氧化硅納米粒。
取2g水飛薊素，溶于20ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取水飛薊素固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0.2g、低取代羥丙基纖維素0.2g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取水飛薊素固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0.1g、低取代羥丙基纖維素0.3g， 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得水飛薊素高效長效緩釋片劑。
實(shí)施例四
稱取水飛薊素lg， PVP-K30 1.5g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸樹脂IV號0.4g，加入30ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后，于6(TC水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得水飛薊素固體分散體，備用。
取50ml環(huán)己垸，加入NP-10 6ml，混勻;加入2.2ml正己醇，25.6%氨水1.8ml，室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇60ml，超聲 lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 1000ml， 65°C ， 200W分別超聲4.5min， 15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入lOml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二 氧化硅納米粒。
取2g水飛薊素，溶于20ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取水飛薊素固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.22g、低取代羥丙基纖維素 0.22g，混勻后，加入適量70%的糖槳制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30 分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取水飛薊素固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M 0.15g、低取代羥丙基纖維素 0.25g,載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得 到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后灌裝頰囊，制得水飛薊素高效長效 緩釋膠囊。
實(shí)施例五
稱取羅紅霉素lg, PVP-K30 2g，大豆磷脂0.5g，丙烯酸樹脂IV號0.3g，加入30ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于6CTC水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于70'C水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置60'C烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得羅紅霉素固體分散體，備用。
取70ml環(huán)己烷，加入NP-106ml，混勻；加入lml正己醇，25.6%氨水1.5ml,室 溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯6ml，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇60ml，超聲lh; 在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 2000ml， 70°C ， 200W分別超聲4.5min, 15000rpm，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二 氧化硅納米粒。取2g羅紅霉素，溶于15ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min,沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取羅紅霉素固體分散體1.4g，與羥丙甲纖維素K4M0.5g、低取代羥丙基纖維素0.2g， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。
取羅紅霉素固體分散體2.1g，與羥丙甲纖維素K4M0.4g、低取代羥丙基纖維素0.4g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得羅紅霉素高效長效緩釋片劑。
實(shí)施例六
稱取尼群地平lg， PVP-K30 1.8g，大豆磷脂0.6g,丙烯酸樹脂IV號0.2g，加入30ml 無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后，于60'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一2(TC冰箱中2h后，放置6(TC烘箱12h，粉 碎，過80目篩，得尼群地平固體分散體，備用。
取60mL環(huán)己烷，加入NP-105mL，混勻；加入lml正己醇，25.6%氨水1.5mL, 室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯5.5mL，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇70mL，超 聲lh;在15000rpm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍干燥，得到 二氧化硅納米粒粉末。
取2g二氧化硅納米粒加入0.6MNa2CO3 3000mL， 60°C， 65°C， 70°C， 200W分別 超聲4分20秒，4分10秒，4分，15000rpm，離心15min,蒸餾水洗滌三次；加入lmL 蒸餾水，冷凍干燥，得到介孔二氧化硅納米粒。
取2g尼群地平，溶于15ml無水乙醇，加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤24小時(shí)， 15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米 粒。
取尼群地平固體分散體1.4g，與羥丙甲纖維素K4M 0.58、低取代羥丙基纖維素0.2§， 混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒，于6(TC烘30分鐘后 取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。取尼群地平固體分散體2.1g，與羥丙甲纖維素K4M0.4g、低取代羥丙基纖維素0.3g， 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后，壓片，壓力控制在40-60N，制 得尼群地平高效長效緩釋片劑。
權(quán)利要求
1. 一種難溶性藥物高效長效緩釋制劑，其特征是它由難溶性藥物的固體分散體、載有難溶性藥物的二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成，它們之間的質(zhì)量比為難溶性藥物固體分散體載有難溶性藥物的二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑＝1∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，難溶性藥物固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號，藥物與其它輔料的質(zhì)量比為難溶性藥物聚維酮K30大豆磷脂丙烯酸樹脂iv號＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的難溶性藥物高效長效緩釋制劑，其特征是:為片劑或膠囊。
3. —種制備上述難溶性藥物高效長效緩釋制劑的方法，其特征是它基本上由下列步 驟組成步驟1.稱取難溶性藥物lg， PVP-K30 l-3g，大豆磷脂0.3-0.8g，丙烯酸樹脂IV號 0.2-0.5g,加入20-40ml無水乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后，于60 'C水浴，90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干，于7(TC水浴完全揮去溶劑，置一20'C冰箱中2h后， 放置6(TC烘箱12h，粉碎，過80目篩，得難溶性藥物固體分散體，備用。步驟2.取20-80ml環(huán)己烷，加入NP-IO 4-8ml，混勻；加入l-3ml正己醇，25.6% 氨水l-3ml，室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml，室溫?cái)嚢?4h;加入無水乙醇 40-80ml，超聲lh;在15000ipm，離心15min，沉淀用蒸餾水洗三次；加入適量水冷凍 干燥，得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g。取lg 二氧化硅納米粒加入0.6mol/L的Na2C(V溶液1000ml， 60-70°C， 200W分別 超聲4-5min， 15000卬m，離心15min，蒸餾水洗滌三次；加入10ml蒸餾水，冷凍干燥， 得到介孔二氧化硅納米粒。取2g難溶性藥物，溶于10-20ml無水乙醇，加入lg 二氧化硅介孔納米粒浸潤24 小時(shí)，15000rpm離心15min，沉淀用無水乙醇洗三次，加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載 藥納米粒2g。步驟3.取難溶性藥物固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、低取代羥丙 基纖維素0.1-0.2g，混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材，過16目篩得到濕顆粒， 于6(TC烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒l。步驟4.取難溶性藥物固體分散體lg，與羥丙甲纖維素K4M0.1-0.2g、低取代羥丙基纖維素0.2-0.3g，載藥二氧化硅納米粒1.25-2.5g混勻后，加入適量70%的糖漿制備軟材， 過16目篩得到濕顆粒，于60'C烘30分鐘后取出，過16目篩整粒，得緩釋顆粒2。步驟5.緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1:2.75 1:4的比例混合后，壓片，壓力控制 在40-60N，制得片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的難溶性藥物高效長效緩釋制劑的制備方法，其特征是 將步驟3制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2按照緩釋顆粒1:緩釋顆粒2 = 1: 2.75~1: 4的比例混合后灌裝膠囊，制得本發(fā)明的難溶性藥物高效長效緩釋膠囊。
全文摘要
一種難溶性藥物高效長效緩釋制劑，它由難溶性藥物的固體分散體、載有難溶性藥物的二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成，它們之間的質(zhì)量比為難溶性藥物固體分散體∶載有難溶性藥物的二氧化硅納米?！镁忈尮羌懿牧稀么籴尫艅?∶0.5～1.25∶0.1～0.3∶0.1～0.3，難溶性藥物固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號，藥物與其它輔料的質(zhì)量比為難溶性藥物∶聚維酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸樹脂iv號＝1∶1～3∶0.3～0.8∶0.2～0.5。本發(fā)明的難容藥物高效長效緩釋制劑體內(nèi)半衰期延長2.3～14.8倍，MRT延長7.94～4.52倍，難容藥物在Beagle犬體內(nèi)釋藥曲線顯示其釋放平穩(wěn)，實(shí)現(xiàn)了72小時(shí)的長效緩釋效果。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號A61K9/20GK101444494SQ20081024299
公開日2009年6月3日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者余江南, 徐希明, 霞 曹, 源 朱 申請人:江蘇大學(xué)