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一種水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑及其制法的制作方法

文檔序號(hào):1232167閱讀:358來(lái)源:國(guó)知局
專利名稱:一種水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種高效長(zhǎng)效藥物制劑及其制備方法,特別是一種72小時(shí)緩釋的水飛 薊賓高效長(zhǎng)效緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)
水飛薊賓(Silybin, SLB)是從菊科植物水飛薊(Silybum腿rianus)果實(shí)中提取 分離得到的黃酮類化合物,因其具有明顯的保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞作用,對(duì)各種肝臟疾病都 有不同程度的治療作用,現(xiàn)已成理想的肝損傷修復(fù)藥物,臨床上廣泛用于治療急慢性肝 炎、肝纖維化和早期肝硬化等肝病[參見FloraK, HahnM, RahnH, et al. Milkthisle (silybum marianum) for the therapy of live disease. 如/ 6"as加e"tero7, 1998, 93 (13) :139.]。由于SLB難溶于水,普通口服制劑生物利用度較低,近期有關(guān)SLB新
劑型與新制劑研究集中于提高其口服制劑的生物利用度,如,制成卵磷脂復(fù)合物、固體 分散體、環(huán)糊精包合物等[參見GiacomelliS, Gallo D, ApollonioP, et al. Silybin and its bioavailable phospholipid complex(IdB皿6)potentiate in vitro and in vivo the activity of cisplatin. "/e 5c力2002, 70(12): 1447;李鳳前,胡晉紅, 朱全剛.水飛薊賓固體分散體中總黃酮的測(cè)定.中草藥,2002, 33(1): 31;李鳳前,胡 晉紅,王慧,等.PEG6000固體分散體系對(duì)難溶性藥物水飛薊素的增溶作用與晶格變化 的關(guān)系.藥學(xué)學(xué)報(bào),2002, 37(4) :294; Lirussi F, Beccarello A, Zanette G, et al. Silybin-beta-cyclodextrin in the treatment of patients with diabetes mellitus and alcoholic liver disease. Efficacy study of a new preparation of an anti-oxidant agent, "j'a6e"淑r淑減2003, 15(4) :222.]
固體分散技術(shù)由于其制備方法簡(jiǎn)單,增溶效果顯著等優(yōu)點(diǎn),應(yīng)用較為廣泛[參見-鄧?yán)虻?水飛薊賓固體分散體的制備及體外溶出研究.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2000, 21 (10): 961.; Zhen-ping Wei, Shi-rui Mao, Dian-zhou Bi, et al. Dissolution improvement of cisapride by solid dispersion with HPMC. Journal of Chinese Pharmaceutical Science, 2004, 13(4): 254. ; FudeCui, Mingshi Yang, Yanyan Jiang. Design of sustained-release nitrendipine microspheres having solid dispersionstructure by quasi-emulsion solvent diffusion method. /0"/77aJ Co/7^ro7Jec/ yfe/ea e, 2003, 97(3): 375.]。難溶性藥物制備成固體分散體后,可以增加藥物的溶 解度與溶出速率,改善藥物的吸收,提高生物利用度,但仍存在頻繁給藥、峰谷濃度波 動(dòng)較大等缺點(diǎn)。緩控釋制劑具有減少用藥總劑量和用藥次數(shù)、避免血濃峰谷現(xiàn)象、降低 毒副作用、提高病人順應(yīng)性等優(yōu)點(diǎn),在臨床上應(yīng)用日益廣泛。將難溶性藥物增溶后制備 成緩釋制劑,可以彌補(bǔ)藥物增溶后產(chǎn)生的血藥濃度波動(dòng)較大、頻繁給藥等缺點(diǎn)。[參見 Kathy W. Y. Lee, Tri-Hung Nguyen, Tracey Hanley, et al. Nanostructure of liquid crystalline matrix determines J." 「j't_ro sustained release and oral absorption kinetics for hydrophilic model drugs. 7/7tei77at/(m37 /o"i7 a7 of /^araace""", 2009, 365 (1-2): 190. ; Jie-Xin Wang, Zhi-Hui Wang, Jian-Feng Chen, et al. Direct encapsulation of water-soluble drug into silica microcapsules for sustained release applications, 胞terj'a7s V esearc/ 5"J7e"V7, 2008, 43 (12): 3374.]。
近年來(lái),具有特殊結(jié)構(gòu)和特殊形貌的介孔材料研究備受關(guān)注。介孔(Mesopore)材 料是孔徑為2-50nm的多孔材料,根據(jù)介孔是否有序,可分為無(wú)序和有序兩類。有序介 孔材料結(jié)構(gòu)具有以下特點(diǎn)l.長(zhǎng)程結(jié)構(gòu)有序;2.孔徑分布窄并可在1.5-10nm之間調(diào)節(jié) 和控制;3.比表面高達(dá)1000m7g; 4.孔隙率高;5.表面富含不飽和基團(tuán)等。有序介孔材 料作為藥物載體具有以下優(yōu)點(diǎn)l.本身無(wú)毒、無(wú)生理活性,生物相容;2.具有均勻可調(diào) 的孔道,豐富的硅垸基可作為和有機(jī)客體分子反應(yīng)的新的活性位點(diǎn),有利于結(jié)合在活性 位點(diǎn)上的藥物均勻地分散在孔道內(nèi),使有序介孔材料吸附藥物并具有緩釋作用;3.能 夠保持藥物結(jié)構(gòu)的完整性。有序介孔材料作為疏水性藥物的控釋載體,能夠獲得理想的 控釋效果,不同孔道結(jié)構(gòu)的有序介孔材料,控釋效果不同。
本發(fā)明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔材料的長(zhǎng) 效緩釋"三重釋藥"機(jī)理,制備了一種兼具速釋與雙重緩釋特征、高效與長(zhǎng)效雙重優(yōu)點(diǎn) 的72小時(shí)緩釋的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑。

發(fā)明內(nèi)容
將固體分散技術(shù)、有序介孔納米粒制備技術(shù)、親水凝膠骨架材料制備技術(shù)三者相結(jié) 合,制備了一種生物利用度高、體內(nèi)釋藥平穩(wěn)、72小時(shí)緩釋的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑。 本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑,它由水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米 粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成,它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓固體分散體載水
飛薊賓二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑=1: 0.5~1.25 : 0. 1~0. 3 : 0. 1~0. 3, 其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29~51.77%,水飛薊賓固體分散體中包 含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號(hào),水飛薊賓與其它輔料的質(zhì)量比為水飛薊 賓聚維酮K30 :大豆磷脂丙烯酸樹脂iv號(hào)4 : 1~3 : 0.3~0.8 : 0.2~0.5。 上述的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑為片劑或膠囊。
一種制備上述水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑的方法,它基本上由下列步驟組成
步驟1.稱取SLB lg, PVP-K30 1-3g,大豆磷脂0. 3-0. 8g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 2-0. 5g, 加入20-40ml無(wú)水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7CTC水浴中加速溶解)后,于60'C水浴, 90卬m旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干,于70'C水浴完全揮去溶劑,置一20'C冰箱中2h后,放置60°C 烘箱12h,粉碎,過(guò)80目篩,得固體分散體,備用;
步驟2.取20-80ml環(huán)己烷,加入NP-10 4-8ml,混勻;加入l-3ml正己醇,25.6 X氨水l-3mL,室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水 乙醇40-80ml,超聲lh;在15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水 冷凍干燥,得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g;
取lg上述的二氧化硅納米粒加入0.6mol/LNa2C03溶液1000ml, 60-70°C, 200W分 別超聲4-5min, 15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入10ml蒸餾水,冷凍干 燥,得到介孔二氧化硅納米粒;
取2g水飛薊賓,溶于10-20ml無(wú)水乙醇,加入lg上述的介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn) 24小時(shí),15000rpm離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入10ml蒸餾水冷凍干燥得 載水飛薊賓二氧化硅納米粒2g,載藥量為51. 29~51.77%;
步驟3.取步驟l制得的水飛薊賓固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、 低取代羥丙基纖維素0. 1-0. 2g,混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得 到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l;
步驟4.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M0. 1-0.2g、 低取代羥丙基纖維素0.2-0.3g,步驟2制得的載水飛薊賓二氧化硅納米粒1.25-2. 5g 混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后 取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2;
步驟5.將步驟3制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2,按照緩釋顆粒1:
6緩釋顆粒2 = 1: 2.75-1: 4的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,即制得本發(fā)明 的水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
上述的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑的制備方法,它可以將步驟3制得的緩釋顆粒1和步 驟4制得的緩釋顆粒2按照1: 2.75~1: 4的比例混合后灌裝膠囊,制得本發(fā)明的水飛 薊賓高效長(zhǎng)效膠囊。
本發(fā)明的有益效果
1. 本發(fā)明基于固體分散體的速釋、親水凝膠骨架材料的普通緩釋、有序介孔材料 的長(zhǎng)效緩釋"三重釋藥"機(jī)理,以速釋與普通緩釋相結(jié)合的"雙釋藥"緩釋制劑制備技 術(shù)為基礎(chǔ),又充分利用有序介孔材料具有高的比表面和大的孔體積,有利于吸附藥物, 能夠長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放藥物的優(yōu)點(diǎn),選擇有序介孔二氧化硅納米粒為載體材料,將固體分 散技術(shù)、有序介孔納米粒制備技術(shù)、親水凝膠骨架材料制備技術(shù)三者相結(jié)合,制備先速 釋、后緩釋、再長(zhǎng)效緩釋的SLB長(zhǎng)效緩釋制劑,使其具有速釋與雙重緩釋特征。所制備 的SLB高效長(zhǎng)效制劑及對(duì)照制劑經(jīng)Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究,結(jié)果表明SLB高效長(zhǎng)效 制劑體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)14.8倍,MRT延長(zhǎng)4.52倍,SLB在Beagle犬體內(nèi)釋藥曲線顯示其 釋放平穩(wěn),實(shí)現(xiàn)了 72小時(shí)的長(zhǎng)效緩釋效果,結(jié)果見圖3。
2. 本發(fā)明采用固體分散技術(shù)與納米技術(shù)的結(jié)合, 一方面在制備SLB速釋固體分散 體時(shí)加入了大豆磷脂,可促進(jìn)SLB的體內(nèi)吸收;另一方面,由于納米粒的運(yùn)用,SLB納 米化后顯著增加了 SLB在機(jī)體內(nèi)吸收的速度和程度,同樣有利于提高SLB高效長(zhǎng)效制劑 的生物利用度。因此,本發(fā)明制備的SLB高效長(zhǎng)效緩釋制劑既是一種長(zhǎng)效緩釋制劑,也 是一種高效制劑,是兼具"高效與長(zhǎng)效"雙重優(yōu)點(diǎn)的新型緩釋制劑。所制備的SLB長(zhǎng)效 緩釋制劑及對(duì)照制劑經(jīng)Beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究,結(jié)果表明SLB長(zhǎng)效緩釋制劑相對(duì)生 物利用度為383%??捎糜?天給藥1次的現(xiàn)代高效長(zhǎng)效緩釋制劑的開發(fā)。
3. 二氧化硅生物相容,安全無(wú)毒,來(lái)源廣泛;用本發(fā)明的方法制備二氧化硅納米粒, 具有制備方法簡(jiǎn)單、不需要特殊設(shè)備、制備過(guò)程中影響因素少、重現(xiàn)性好等優(yōu)點(diǎn)。


圖1為本發(fā)明制備的介孔二氧化硅納米粒的透射電鏡圖; 圖2為本發(fā)明制備的介孔二氧化硅納米粒的粒徑分布圖; 圖3本發(fā)明制備的水飛薊賓高效長(zhǎng)效緩釋制劑Beagle犬體內(nèi)藥時(shí)曲線。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例所用材料和儀器
實(shí)驗(yàn)材料聚維酮K30 (上海勝浦新型材料有限公司);大豆磷脂(上海太偉藥業(yè)有 限公司);IV號(hào)丙烯酸樹脂(淮南山河藥用輔料有限公司);正硅酸四乙酯(國(guó)藥集團(tuán)化 學(xué)試劑有限公司);羥丙甲纖維素K4M (上???lè)康包衣技術(shù)有限公司);低取代羥丙基 纖維素(上???lè)康包衣技術(shù)有限公司);NP-10 (上海嘉芳貿(mào)易有限公司)。
實(shí)驗(yàn)儀器旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(Heidolph公司,德國(guó));H66025超聲清洗機(jī)(無(wú)錫超聲電 子設(shè)備廠);ADP單沖壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司)。
實(shí)施例一
稱取SLBlg, PVP-K30 lg,大豆磷脂0.2g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. lg,加入20ml無(wú)水 乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后,于6(TC水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近 干,于7(TC水浴完全揮去溶劑,置一2(TC冰箱中2h后,放置60'C烘箱12h,粉碎,過(guò) 80目篩,得固體分散體,備用。
取30mL環(huán)己烷,加入NP-10 4mL,混勻;加入lml正己醇,25.6X氨水lmL,室溫 攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯3mL,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇40mL,超聲lh;在 15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧化硅納 米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0. 6M Na2C03 3000mL, 60°C, 65。C, 70。C, 200W分別超 聲4分20秒,4分10秒,4分,15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入lmL 蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧化硅納米粒(見圖1和圖2)。
取3gSLB,溶于20ml無(wú)水乙醇,加入l. 5g介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm 離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥二氧化硅納米粒。
取SLB固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.2g、低取代羥丙基纖維素0. 2g,混 勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后取 出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體1.8g,與羥丙甲纖維素K4M 0.36g、低取代羥丙基纖維素0. 4g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒, 于60'C烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: 2的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,制 得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
實(shí)施例二
稱取SLBlg, PVP-K30 3g,大豆磷脂0.8g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 5g,加入40ml無(wú)水 乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后,于60'C水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近 干,于7(TC水浴完全揮去溶劑,置一20。C冰箱中2h后,放置60。C烘箱12h,粉碎,過(guò) 80目篩,得固體分散體,備用。
取80mL環(huán)己烷,加入NP-10 8mL,混勻;加入3ml正己醇,25.6%氨水3mL,室溫 攪拌lh;緩慢滴加正硅酸四乙酯5mL,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇80mL,超聲lh;在 15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧化硅納 米粒粉末。
取3g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 3000mL, 60°C, 65°C, 70°C, 200W分別超 聲4分20秒,4分10秒,4分,15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入lmL 蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧化硅納米粒。
取3gSLB,溶于20ml無(wú)水乙醇,加入1. 5g介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm 離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 8g,與羥丙甲纖維素K4M 0. 4g、低取代羥丙基纖維素0. 4g, 混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后 取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取取SLB固體分散體1.8g,與羥丙甲纖維素K4M 0. 36g、低取代羥丙基纖維素0. 4g, 載藥二氧化硅納米粒3g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒, 于60。C烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后,灌裝膠囊,制得水飛薊賓高效 長(zhǎng)效膠囊。
實(shí)施例三
稱取SLBlg, PVP-K30 1.2g,大豆磷脂0.4g,丙烯酸樹脂W號(hào)0. 3g,加入25ml無(wú) 水乙醇溶解(必要時(shí)可置于70'C水浴中加速溶解)后,于60'C水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至 近干,于7(TC水浴完全揮去溶劑,置一20"C冰箱中2h后,放置6(TC烘箱12h,粉碎,過(guò)80目篩,得固體分散體,備用。
取30ml環(huán)己烷,加入NP-IO 5ml,混勻;加入1.2ml正己醇,25. 6%氨水1. 5ml, 室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3.5ml,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇50ml,超聲 lh;在15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg 二氧化硅納米粒加入O. 6M Na2C03 1000ml,60。C,200W分別超聲4min, 15000rpm, 離心15min,蒸餾水洗滌三次加入10ml蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧化硅納米粒。
取2gSLB,溶于20ml無(wú)水乙醇,加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm 離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.2g、低取代羥丙基纖維素0. 2g,混 勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于60'C烘30分鐘后取 出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0. lg、低取代羥丙基纖維素0. 3g,載 藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒, 于60'C烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,制 得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
實(shí)施例四
稱取SLBlg, PVP-K30 1.5g,大豆磷脂0.5g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 4g,加入30ml無(wú) 水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后,于6(TC水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至 近干,于7(TC水浴完全揮去溶劑,置—20。C冰箱中2h后,放置6(TC烘箱12h,粉碎, 過(guò)80目篩,得固體分散體,備用。
取50ml環(huán)己烷,加入NP-IO 6ml,混勻;加入2.2ml正己醇,25.6%氨水1.8ml, 室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯4.2ml,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇60ml,超聲 lh;在15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧 化硅納米粒粉末。
取lg二氧化硅納米粒加入O. 6M Na2C03 1000ml,65。C,200W分別超聲5min, 15000rpra, 離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入10ml蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧化硅納米粒。 取2gSLB,溶于20ml無(wú)水乙醇,加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.22g、低取代羥丙基纖維素0. 22g,
混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于60'C烘30分鐘后
取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0. 15g、低取代羥丙基纖維素0. 25g,
載藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,
于60'C烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照2: 3的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,制
得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
實(shí)施例五
稱取SLBlg, PVP-K30 2.5g,大豆磷脂0.7g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 4g,加入40ml無(wú) 水乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后,于6(TC水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至 近干,于7(TC水浴完全揮去溶劑,置一20。C冰箱中2h后,放置60。C烘箱12h,粉碎, 過(guò)80目篩,得固體分散體,備用。
取70ml環(huán)己烷,加入NP-10 6ml,混勻;加入lml正己醇,25. 6%氨水1. 5ml,室 溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯6ml,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇60ml,超聲lh; 在15000rpm,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 2000ml , 70°C, 200W分別超聲4. 5min, 15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入10ml蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧 化硅納米粒。
取2gSLB,溶于15ml無(wú)水乙醇,加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm 離心15miri,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入10ml蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 2g,與羥丙甲纖維素K4M 0. 3g、低取代羥丙基纖維素0. 3g, 混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后 取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取SLB固體分散體1.8g,與羥丙甲纖維素K4M0.36g、低取代羥丙基纖維素0. 32g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒, 于6(TC烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,制 得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
實(shí)施例六
稱取SLBlg, PVP-K30 2g,大豆磷脂0.8g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 2g,加入40ml無(wú)水 乙醇溶解(必要時(shí)可置于7(TC水浴中加速溶解)后,于60。C水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近 干,于70'C水浴完全揮去溶劑,置一2(TC冰箱中2h后,放置6(TC烘箱12h,粉碎,過(guò) 80目篩,得固體分散體,備用。
取60mL環(huán)己烷,加入NP-10 5mL,混勻;加入lml正己醇,25. 6%氨水1. 5mL,室 溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯5. 5mL,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水乙醇70mL,超聲lh; 在15000卬m,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水冷凍干燥,得到二氧化硅 納米粒粉末。
取2g 二氧化硅納米粒加入0.6M Na2C03 3000mL, 60°C, 65°C, 70°C, 200W分別超 聲4分20秒,4分10秒,4分,15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入lmL 蒸餾水,冷凍干燥,得到介孔二氧化硅納米粒。
取2gSLB,溶于15ml無(wú)水乙醇,加入lg介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn)24小時(shí),15000rpm 離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入lmL蒸餾水冷凍干燥得載藥納米粒。
取SLB固體分散體1. 4g,與羥丙甲纖維素K4M 0. 3g、低取代羥丙基纖維素0. 3g, 混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后 取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l。
取取SLB固體分散體2. lg,與羥丙甲纖維素K4M 0. 42g、低取代羥丙基纖維素0. 48g, 載藥二氧化硅納米粒2g混勻后,加入適量70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒, 于6(TC烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2。
緩釋顆粒1和緩釋顆粒2按照1: l的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,制 得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
權(quán)利要求
1. 一種水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑,其特征是它包含了水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑,它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓固體分散體載水飛薊賓二氧化硅納米粒緩釋骨架材料促釋放劑=1∶0.5~1.250.1~0.3∶0.1~0.3,其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29~51.77%,水飛薊賓固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號(hào),水飛薊賓與其它輔料的質(zhì)量比為水飛薊賓聚維酮K30大豆磷脂丙烯酸樹脂iv號(hào)=1∶1~3∶0.3~0.80.2~0.5。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑,其特征是片劑或膠囊。
3. —種制備權(quán)利要求1所述水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑的方法,其特征是它基本上由下列步驟組成步驟1.稱取SLB lg, PVP-K30 l-3g,大豆磷脂0. 3-0. 8g,丙烯酸樹脂IV號(hào)0. 2-0. 5g, 加入20-40ml無(wú)水乙醇溶解后,于60'C水浴,90rpm旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至近干,于7(TC水浴完全 揮去溶劑,置一2(TC冰箱中2h后,放置60。C烘箱12h,粉碎,過(guò)80目篩,得固體分散 體,備用;步驟2.取20-80ml環(huán)己烷,加入NP-IO 4-8ml,混勻;加入1-3ml正己醇,25.6 %氨水l-3mL,室溫?cái)嚢鑜h;緩慢滴加正硅酸四乙酯3-5ml,室溫?cái)嚢?4h;加入無(wú)水 乙醇40-80ml,超聲lh;在15000卬m,離心15min,沉淀用蒸餾水洗三次;加入適量水 冷凍干燥,得到二氧化硅納米粒粉末8g-32g;取lg上述的二氧化硅納米粒加入0.6mol/L Na2C03 1000ml, 60-70°C, 200W分別超 聲4-5min, 15000rpm,離心15min,蒸餾水洗滌三次;加入10ml蒸餾水,冷凍干燥, 得到介孔二氧化硅納米粒;取2g水飛薊賓,溶于10-20ml無(wú)水乙醇,加入lg上述的介孔二氧化硅納米粒浸潤(rùn) 24小時(shí),15000rpm離心15min,沉淀用無(wú)水乙醇洗三次,加入10ml蒸餾水冷凍干燥得 載水飛薊賓二氧化硅納米粒2g,載藥量為51. 29~51. 77%;步驟3.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M 0.2-0.3g、 低取代羥丙基纖維素O. 1-0.2g,混勻后,加入70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕 顆粒,于6(TC烘30分鐘后取出,過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒l;步驟4.取步驟1制得的水飛薊賓固體分散體lg,與羥丙甲纖維素K4M0. 1-0. 2g、 低取代羥丙基纖維素0. 2-0. 3g,步驟2制得的載水飛薊賓二氧化硅納米粒1. 25-2. 5g 混勻后,加入70%的糖漿制備軟材,過(guò)16目篩得到濕顆粒,于6(TC烘30分鐘后取出, 過(guò)16目篩整粒,得緩釋顆粒2;步驟5.將步驟3制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2,按照1: 2. 75~1: 4 的比例混合后,壓片,壓力控制在40-60N,即制得水飛薊賓高效長(zhǎng)效片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑的制備方法,其特征是將步驟3 制得的緩釋顆粒1和步驟4制得的緩釋顆粒2按照1: 2. 75~1: 4的比例混合后灌裝膠 囊,制得水飛薊賓高效長(zhǎng)效膠囊。
全文摘要
一種水飛薊賓高效長(zhǎng)效制劑,它由水飛薊賓的固體分散體、水飛薊賓二氧化硅納米粒、緩釋骨架材料及促釋放劑組成,它們之間的質(zhì)量比為水飛薊賓固體分散體∶載水飛薊賓二氧化硅納米?!镁忈尮羌懿牧稀么籴尫艅?∶0.5~1.25∶0.1~0.3∶0.1~0.3,其中載水飛薊賓二氧化硅納米粒的載藥量為51.29~51.77%,水飛薊賓固體分散體中包含聚維酮K30、大豆磷脂、丙烯酸樹脂IV號(hào),水飛薊賓與其它輔料的質(zhì)量比為水飛薊賓∶聚維酮K30∶大豆磷脂∶丙烯酸樹脂iv號(hào)=1∶1~3∶0.3~0.8∶0.2~0.5。本發(fā)明的SLB高效長(zhǎng)效制劑體內(nèi)半衰期延長(zhǎng)14.8倍,MRT延長(zhǎng)4.52倍,SLB在Beagle犬體內(nèi)釋藥曲線顯示其釋放平穩(wěn),實(shí)現(xiàn)了72小時(shí)的長(zhǎng)效緩釋效果。本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101444503SQ20081024299
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者余江南, 徐希明, 霞 曹, 源 朱 申請(qǐng)人:江蘇大學(xué)
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