專利名稱：三腔袋包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種三腔袋獨(dú)立包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的組合物以及該注射液組合物的制備方法，其中，中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的主要成分為純化大豆油以及中鏈甘油三酸酯。
背景技術(shù)：
脂肪、蛋白質(zhì)和糖是人體需求量最大的三類基本營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。在人體胃腸道功能不全或無法滿足吸收足夠的上述營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)時(shí)，必須以靜脈輸液的方式提供。因此，脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液廣泛地用于臨床以分別提供脂肪、蛋白質(zhì)和糖，這就是所謂的腸外營(yíng)養(yǎng)。從營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝機(jī)理上講，這三種營(yíng)養(yǎng)素的利用相互依賴，從生理上講，人體攝入食物時(shí)同時(shí)攝入了脂肪、蛋白質(zhì)和糖。因此，理論和實(shí)踐都證明了同時(shí)向人體靜脈輸入脂肪乳、氨基酸和葡萄糖，最符合人體生理代謝需要，尤其在需要長(zhǎng)期使用腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)，對(duì)維持人體內(nèi)各營(yíng)養(yǎng)素的平衡，維持正常的人體生理機(jī)能都有非常重要的意義。在臨床實(shí)踐中，實(shí)現(xiàn)脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液同時(shí)輸入人體的方式為在使用前將這三種產(chǎn)品通過混合管道灌入一特別設(shè)計(jì)的無菌塑料袋中，混合以后通過無菌塑料袋的輸液口輸入人體。這種輸液方式的最大缺陷在于需要采用一個(gè)帶有四個(gè)針頭的混合管，將其中三個(gè)針頭分別穿過待混合的三種產(chǎn)品的膠塞進(jìn)入藥液中，第四個(gè)針頭插入混合袋，藥液通過導(dǎo)管流入混合袋中，混合均勻。顯然，由于整個(gè)混合過程為手工操作，多次穿刺行為破壞了產(chǎn)品的密封，稍有失誤，很容易給產(chǎn)品造成微生物的污染，從而給患者帶來輸液反應(yīng)、血液感染、敗血癥等嚴(yán)重的后果。為此，大醫(yī)院通常設(shè)立專門的無菌配制室，用于在無菌條件下進(jìn)行混合操作。然而，即使采用了無菌操作條件，污染微生物的概率也在千分之一以上。此外，無菌配制室的建造、維護(hù)費(fèi)用相當(dāng)高，非中小醫(yī)院和經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)能承擔(dān)得起，很大程度上阻礙了混合輸液方式地推廣。這種混合方式的另一個(gè)缺點(diǎn)在于多次穿刺膠塞，不可避免地產(chǎn)生大量的膠塞微粒，進(jìn)入血液后容易堵塞毛細(xì)血管，造成微循環(huán)栓塞。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種三腔袋獨(dú)立包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其中脂肪乳為中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液，與其混合使用的另外兩個(gè)腔室的復(fù)方氨基酸和葡萄糖注射液，能夠滿足全合一穩(wěn)定性的要求。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述注射液的制備方法。
按照本發(fā)明提供的技術(shù)方案，它采用隔膜分開的三個(gè)腔室中分別獨(dú)立地裝入脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液，其中中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含50-150克純化大豆油以及50-150克中鏈甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含90-110克一水葡萄糖；復(fù)方氨基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質(zhì)成分含量L-丙氨酸13.04-19.56克甘氨酸 6.32-9.48克L-精氨酸8.96-13.44克L-天門冬氨酸2.64-3.96克L-谷氨酸4.56-6.84克L-組氨酸5.44-8.16克L-異亮氨酸 4.56-6.84克L-亮氨酸6.32-9.48克L-醋酸賴氨酸10.16-15.24克L-蛋氨酸4.56-6.84克L-苯丙氨酸 6.32-9.48克L-脯氨酸5.44-8.16克L-絲氨酸3.6-5.4克L-蘇氨酸4.56-6.84克L-色氨酸1.52-2.28克L-酪氨酸0.24-0.36克L-纈氨酸5.84-8.76克L-胱氨酸0.16-0.24克余量為注射用水。
所述的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液中還含有每1000ml中含有11-13克的精制蛋黃卵磷脂，20-30克的無水甘油，0.2-0.4克的油酸鈉，以及能將該注射液pH調(diào)節(jié)至7.5-8.5的氫氧化鈉。
所述的復(fù)方氨基酸注射液每1000ml中含有0.03克的焦亞硫酸鈉做為抗氧劑，以及能將該注射液pH調(diào)節(jié)至6的冰醋酸。
上述注射液的制備方法如下步驟一制袋；取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開；步驟二配液；a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液配制；取純化大豆油、中鏈甘油三酸酯、精制蛋黃卵磷脂、無水甘油、油酸鈉、氫氧化鈉和注射用水；將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至50-70℃強(qiáng)烈攪拌后作為油相；在注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，此為初乳；
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5；將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)數(shù)次，得到均勻乳劑，制得每1000ml溶液含50-150克純化大豆油、50-150克中鏈甘油三酸酯、11-13克精制蛋黃卵磷脂、20-30克無水甘油和0.2-0.4克的油酸鈉的脂肪乳注射液；b、復(fù)方氨基酸注射液配制；準(zhǔn)備下述各原料成分每1000ml中的含量L-丙氨酸13.04-19.56克甘氨酸 6.32-9.48克L-精氨酸8.96-13.44克L-天門冬氨酸2.64-3.96克L-谷氨酸4.56-6.84克L-組氨酸5.44-8.16克L-異亮氨酸 4.56-6.84克L-亮氨酸6.32-9.48克L-醋酸賴氨酸10.16-15.24克L-蛋氨酸4.56-6.84克L-苯丙氨酸 6.32-9.48克L-脯氨酸5.44-8.16克L-絲氨酸3.6-5.4克L-蘇氨酸4.56-6.84克L-色氨酸1.52-2.28克L-酪氨酸0.24-0.36克L-纈氨酸5.84-8.76克L-胱氨酸0.16-0.24克將上述成分按要求的含量逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調(diào)節(jié)至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm，在制得的氨基酸注射液中加入每1000ml注射液0.03克的焦亞硫酸鈉；c、葡萄糖注射液配制；取一水葡萄糖溶解于注射用水中，制得每1000ml溶液含90-110克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺(tái)有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上，該灌裝機(jī)安裝有抽真空—充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對(duì)內(nèi)袋的抽真空—充氮?dú)?、藥液質(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能，根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積，將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封，灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空—充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)、外袋間的氧氣除去并熱封；步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器，封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到高溫并噴淋到產(chǎn)品上，最終使產(chǎn)品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
本發(fā)明的三腔袋是一種工業(yè)化生產(chǎn)的、能在完全封閉的條件下不破壞產(chǎn)品的密封系統(tǒng)，能在臨床使用時(shí)混合三個(gè)腔室內(nèi)獨(dú)立包裝的產(chǎn)品。三個(gè)腔室內(nèi)可以根據(jù)患者的臨床需要，灌裝不同類型、不同裝量的脂肪乳、氨基酸和葡萄糖輸液。
長(zhǎng)鏈脂肪乳是以長(zhǎng)鏈甘油三酸酯(通常為大豆油)為主要成分的注射液，在臨床上向人體提供能量和必需脂肪酸，迄今應(yīng)用已有30余年，已成為臨床最為常用的藥物之一。后來有研究表明，中鏈脂肪酸能夠被機(jī)體更加快速地利用并提供能量，因此同時(shí)含有中鏈甘油三酸酯和長(zhǎng)鏈甘油三酸酯的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液除了具有長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的優(yōu)點(diǎn)之外，還能更加有效地為機(jī)體提供能量和必需脂肪酸，有利于蛋白質(zhì)的合成，非常適用于脂肪代謝障礙的患者，尤其是肝功能不全、高膽紅素血癥以及黃疸等特殊病患。
中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液可以有效地為機(jī)體提供能量和必需脂肪酸，有利于蛋白質(zhì)的合成，具有長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)，由于機(jī)體可快速利用中鏈脂肪，非常適用于脂肪代謝障礙的患者。此外，包裝于另外兩個(gè)腔室的產(chǎn)品與中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液同時(shí)使用，能夠滿足患者對(duì)蛋白質(zhì)和糖的需要，臨床使用科學(xué)合理，并且配伍穩(wěn)定、使用方便。
三腔袋的包裝形式能徹底避免傳統(tǒng)混合操作易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)，并且能在任何環(huán)境條件下進(jìn)行混合操作，使不具備無菌配制條件的中小醫(yī)院也能方便地使用符合人體營(yíng)養(yǎng)代謝特點(diǎn)的腸外營(yíng)養(yǎng)，能給患者帶來巨大的利益，極大地降低傳統(tǒng)混合操作因易污染微生物而導(dǎo)致的輸液熱源反應(yīng)、血液感染、敗血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地說明。
實(shí)施例1步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油150克，中鏈甘油三酸酯50克，精制蛋黃卵磷脂13克，油酸鈉0.4克，無水甘油30克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸13.04克；甘氨酸6.32克；L-精氨酸8.96克；L-天門冬氨酸2.64克；L-谷氨酸4.56克；L-組氨酸5.44克；L-異亮氨酸4.56克；L-亮氨酸6.32克；L-醋酸賴氨酸10.16克；L-蛋氨酸4.56克；L-苯丙氨酸6.32克；L-脯氨酸5.44克；L-絲氨酸3.6克；L-蘇氨酸4.56克；L-色氨酸1.52克；L-酪氨酸0.24克；L-纈氨酸5.84克；L-胱氨酸0.16克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖90克，溶解于注射用水中，配成1000ml的一水葡萄糖注射液。
步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺(tái)有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上。該灌裝機(jī)安裝有抽真空—充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對(duì)內(nèi)袋的抽真空—充氮?dú)?、藥液質(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能。根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積。將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封。灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。
將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)外袋間加入吸氧劑。通過具有給外袋抽真空—充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)外袋間的氧氣除去并熱封。
步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器。封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到121攝氏度并噴淋到產(chǎn)品上。最終使產(chǎn)品在121攝氏度下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
實(shí)施例2步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油100克，中鏈甘油三酸酯100克，精制蛋黃卵磷脂12克，油酸鈉0.3克，無水甘油25克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸16.3克；甘氨酸7.9克；L-精氨酸11.2克；L-天門冬氨酸3.3克；L-谷氨酸5.7克；L-組氨酸6.8克；L-異亮氨酸5.7克；L-亮氨酸7.9克；L-醋酸賴氨酸12.7克；L-蛋氨酸5.7克；L-苯丙氨酸7.9克；L-脯氨酸6.8克；L-絲氨酸4.5克；L-蘇氨酸5.7克；L-色氨酸1.9克；L-酪氨酸0.3克；L-纈氨酸7.3克；L-胱氨酸0.2克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖100克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例3步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油50克，中鏈甘油三酸酯150克，精制蛋黃卵磷脂11克，油酸鈉0.2克，無水甘油20克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸19.56克；甘氨酸9.48克；L-精氨酸13.44克；L-天門冬氨酸3.96克；L-谷氨酸6.84克；L-組氨酸8.16克；L-異亮氨酸6.84克；L-亮氨酸9.48克；L-醋酸賴氨酸15.24克；L-蛋氨酸6.84克；L-苯丙氨酸9.48克；L-脯氨酸8.16克；L-絲氨酸5.4克；L-蘇氨酸6.84克；L-色氨酸2.28克；L-酪氨酸0.36克；L-纈氨酸8.76克；L-胱氨酸0.24克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖100克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例4步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油120克，中鏈甘油三酸酯80克，精制蛋黃卵磷脂11.5克，油酸鈉0.25克，無水甘油28克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸14.56克；甘氨酸7.28克；L-精氨酸12.28克；L-天門冬氨酸3.04克；L-谷氨酸5.56克；L-組氨酸6.35克；L-異亮氨酸6.24克；L-亮氨酸7.64克；L-醋酸賴氨酸11.58克；L-蛋氨酸6.42克；L-苯丙氨酸7.85克；L-脯氨酸7.03克；L-絲氨酸4.2克；L-蘇氨酸4.89克；L-色氨酸1.88克；L-酪氨酸0.27克；L-纈氨酸6.37克；L-胱氨酸0.19克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖105克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施列5步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油70克，中鏈甘油三酸酯130克，精制蛋黃卵磷脂12.5克，油酸鈉0.36克，無水甘油27克，氫氧化鈉適量，注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸17.24克；甘氨酸7.28克；L-精氨酸11.56克；L-天門冬氨酸3.04克；L-谷氨酸5.96克；L-組氨酸7.88克；L-異亮氨酸5.04克；L-亮氨酸8.44克；L-醋酸賴氨酸14.56克；L-蛋氨酸6.34克；L-苯丙氨酸8.96克；L-脯氨酸5.56克；L-絲氨酸5.1克；L-蘇氨酸6.38克；L-色氨酸2.09克；L-酪氨酸0.27克；L-纈氨酸7.73克；L-胱氨酸0.19克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖95克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例6
步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油85克，中鏈甘油三酸酯115克和適量的注射用水，將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的注射用水中，強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸16.3克；甘氨酸7.9克；L-精氨酸11.2克；L-天門冬氨酸3.3克；L-谷氨酸5.7克；L-組氨酸6.8克；L-異亮氨酸5.7克；L-亮氨酸7.9克；L-醋酸賴氨酸12.7克；L-蛋氨酸5.7克；L-苯丙氨酸7.9克；L-脯氨酸6.8克；L-絲氨酸4.5克；L-蘇氨酸5.7克；L-色氨酸1.9克；L-酪氨酸0.3克；L-纈氨酸7.3克；L-胱氨酸0.2克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖95克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
實(shí)施例7步驟一，制袋。
取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口。取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開。
步驟二，配液。分別在不同的配制設(shè)備上配制中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。
a、中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液的配制取純化大豆油90克，中鏈甘油三酸酯110克，精制蛋黃卵磷脂12.5克，油酸鈉0.25克，無水甘油22克，氫氧化鈉適量以及注射用水750克。
將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至約60℃，此為油相。
在750克注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相。
將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌10分鐘，配成1000ml的初乳。
取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5。
將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800k克/cm2，反復(fù)勻化6次，得到均勻乳劑。
b、復(fù)方氨基酸注射液的配制取下述各原料L-丙氨酸15.6克；甘氨酸8.2克；L-精氨酸13.2克；L-天門冬氨酸3.5克；L-谷氨酸5.9克；L-組氨酸6.3克；L-異亮氨酸5.02克；L-亮氨酸7.32克；L-醋酸賴氨酸11.58克；L-蛋氨酸5.25克；L-苯丙氨酸6.88克；L-脯氨酸7.85克；L-絲氨酸5.2克；L-蘇氨酸6.45克；L-色氨酸2.01克；L-酪氨酸0.33克；L-纈氨酸8.47克；L-胱氨酸0.17克；焦亞硫酸鈉0.03克。
將上述原料逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，配成1000ml注射液，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，以適量冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6。藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm。
c、葡萄糖注射液的配制取一水葡萄糖90克，溶解于注射用水中，配成1000ml一水葡萄糖注射液。
步驟三和步驟四同實(shí)施例一。
權(quán)利要求
1.一種三腔袋包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液組合物，其特征是它采用隔膜分開的三個(gè)腔室中分別獨(dú)立地裝入脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液，其中脂肪乳注射液的主要成分為每1000ml含50-150克純化大豆油以及50-150克中鏈甘油三酸酯；葡萄糖注射液的主要成分為每1000ml含90-110克一水葡萄糖；復(fù)方氨基酸注射液的主要成分為每1000ml含有下述物質(zhì)成分 含量L-丙氨酸 13.04-19.56克甘氨酸 6.32-9.48克L-精氨酸 8.96-13.44克L-天門冬氨酸 2.64-3.96克L-谷氨酸 4.56-6.84克L-組氨酸 5.44-8.16克L-異亮氨酸 4.56-6.84克L-亮氨酸 6.32-9.48克L-醋酸賴氨酸 10.16-15.24克L-蛋氨酸 4.56-6.84克L-苯丙氨酸 6.32-9.48克L-脯氨酸 5.44-8.16克L-絲氨酸 3.6-5.4克L-蘇氨酸 4.56-6.84克L-色氨酸 1.52-2.28克L-酪氨酸 0.24-0.36克L-纈氨酸 5.84-8.76克L-胱氨酸 0.16-0.24克余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三腔袋包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其特征是所述的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液每1000ml中含有11-13克的精制蛋黃卵磷脂，20-30克的無水甘油，0.2-0.4克的油酸鈉，以及能將該注射液pH調(diào)節(jié)至7.5-8.5的氫氧化鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三腔袋包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液，其特征是所述的氨基酸注射液每1000ml中含有0.03克的焦亞硫酸鈉做為抗氧劑，以及能將該注射液pH調(diào)節(jié)至6的冰醋酸。
4.權(quán)利要求1所述三腔袋包裝的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳、氨基酸和葡萄糖注射液的制備方法如下步驟一制袋；取內(nèi)袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形并接上灌裝口；取外袋用塑料膜，在制袋熱壓機(jī)上壓制成形，留出一邊敞開；步驟二配液；a、脂肪乳注射液配制；取純化大豆油、中鏈甘油三酸酯、精制蛋黃卵磷脂、無水甘油、油酸鈉、氫氧化鈉和注射用水；將純化大豆油和中鏈甘油三酸酯加熱至50-70℃強(qiáng)烈攪拌后作為油相；在注射用水中加入精制蛋黃卵磷脂、油酸鈉和無水甘油，攪拌溶解，此為水相；將油相緩慢加入強(qiáng)烈攪拌的水相中，繼續(xù)強(qiáng)烈攪拌，此為初乳；取氫氧化鈉溶液，滴入初乳中，調(diào)節(jié)pH至7.5-8.5；將初乳經(jīng)高壓勻化機(jī)勻化，勻化壓力400-800kg/cm2，反復(fù)數(shù)次，得到均勻乳劑，制得每1000ml溶液含50-150克純化大豆油、50-150克中鏈甘油三酸酯、11-13克精制蛋黃卵磷脂、20-30克無水甘油和0.2-0.4克的油酸鈉的脂肪乳注射液；b、復(fù)方氨基酸注射液配制；準(zhǔn)備下述各原料成分 每1000ml中的含量L-丙氨酸 13.04-19.56克甘氨酸 6.32-9.48克L-精氨酸 8.96-13.44克L-天門冬氨酸 2.64-3.96克L-谷氨酸 4.56-6.84克L-組氨酸 5.44-8.16克L-異亮氨酸 4.56-6.84克L-亮氨酸 6.32-9.48克L-醋酸賴氨酸 10.16-15.24克L-蛋氨酸 4.56-6.84克L-苯丙氨酸 6.32-9.48克L-脯氨酸 5.44-8.16克L-絲氨酸 3.6-5.4克L-蘇氨酸 4.56-6.84克L-色氨酸 1.52-2.28克L-酪氨酸 0.24-0.36克L-纈氨酸 5.84-8.76克L-胱氨酸 0.16-0.24克將上述成分按要求的含量逐一加入預(yù)先除氧氣的60-90℃的注射用水中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌至溶解，加入冰醋酸將溶液pH值調(diào)節(jié)至5-7，控制藥液中溶解氧濃度不得高于100ppm，在制得的氨基酸注射液中加入每1000ml注射液0.03克的焦亞硫酸鈉；c、葡萄糖注射液配制；取一水葡萄糖溶解于注射用水中，制得每1000ml溶液含90-110克一水葡萄糖的葡萄糖注射液；步驟三灌裝、密封和裝外袋將已配制好的脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液分別通過藥液過濾器連接在一臺(tái)有三條管路和灌裝單元的灌裝機(jī)上，該灌裝機(jī)安裝有抽真空-充氮?dú)庀到y(tǒng)、藥液計(jì)量系統(tǒng)、加熱密封系統(tǒng)，分別完成對(duì)內(nèi)袋的抽真空-充氮?dú)?、藥液質(zhì)量計(jì)量與裝量控制、內(nèi)袋密封等功能，根據(jù)需要調(diào)節(jié)好各藥液的灌裝體積，將預(yù)先制好的內(nèi)袋裝上灌裝機(jī)，灌裝并密封，灌裝過程在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行；將灌封好的內(nèi)袋裝入外袋，內(nèi)、外袋間加入吸氧劑，通過具有給外袋抽真空-充氮?dú)夤δ艿臒岱鈾C(jī)將內(nèi)、外袋間的氧氣除去并熱封；步驟四滅菌滅菌設(shè)備為過熱水循環(huán)噴淋式滅菌器，封裝好的產(chǎn)品平鋪在滅菌器的貨架上，將滅菌用循環(huán)水加壓加熱到高溫并噴淋到產(chǎn)品上，最終使產(chǎn)品在高溫下保持12-18分鐘，以徹底殺滅產(chǎn)品中的微生物，達(dá)到滅菌的效果。
全文摘要
本發(fā)明為一種三腔袋包裝的注射液組合物，采用隔膜分開的三個(gè)腔室中分別裝入中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液、復(fù)方氨基酸注射液和葡萄糖注射液。使用時(shí)，只需依次用力擠壓各腔室，或撕開各腔室間的隔離條，即可將三種注射液混勻，給人體靜脈輸注，從而徹底避免傳統(tǒng)混合操作易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物和微粒污染的風(fēng)險(xiǎn)，并且能在任何環(huán)境條件下進(jìn)行混合操作，使不具備無菌配制條件的中小醫(yī)院也能方便地使用符合人體營(yíng)養(yǎng)代謝特點(diǎn)的腸外營(yíng)養(yǎng)。本品的中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液尤其適用于脂肪代謝障礙的患者，該中/長(zhǎng)鏈脂肪乳與另兩個(gè)腔室的氨基酸以及葡萄糖輸液混合使用，能滿足患者同時(shí)對(duì)蛋白質(zhì)和糖的需求，其處方穩(wěn)定，使用方便。
文檔編號(hào)A61P3/02GK101019822SQ200710020739
公開日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2007年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者馬濤 申請(qǐng)人:華瑞制藥有限公司