專利名稱：：莫吉司坦緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
，確切地說是涉及一種含、活性成分莫吉司坦的緩釋骨架片及其制備方法。技術(shù)背景由于社會(huì)的老齡化以及環(huán)境污染的加劇，呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率不斷上升?？人允呛粑到y(tǒng)疾病的常見癥狀，一般情況下，咳嗽是一種重要的反射性保護(hù)機(jī)制，通過咳嗽排出呼吸道內(nèi)的痰液或異物，保持呼吸道的清潔和通暢，從而防止感染形成。但是如果咳嗽劇烈持續(xù)，不僅病人痛苦，而且易產(chǎn)生其他并發(fā)癥，因此需要選擇適當(dāng)?shù)逆?zhèn)咳藥來緩解咳嗽。從目前臨床鎮(zhèn)咳藥藥理作用機(jī)制來看，主要為中樞性和外周性兩類。直接抑制延緩咳嗽中樞發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用的藥物稱為中樞性鎮(zhèn)咳藥，抑制咳嗽反射弧中感受器，傳入神經(jīng)，以及效應(yīng)器中某一環(huán)節(jié)而起到止咳作用的藥物稱為外周性鎮(zhèn)咳藥，亦稱為末梢性鎮(zhèn)咳藥。莫吉司坦是國外近年幵發(fā)上市的一種外周非麻醉性鎮(zhèn)咳藥物，能減輕不同刺激引起的豚鼠氣道炎癥。在一組隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究中，用于有咳嗽癥狀的呼吸系統(tǒng)疾病患者，本品能使咳嗽減少42%，而安慰劑僅能減少14%，兩者相比，差異顯著，且不見本品嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。臨床研究還顯示，本品1日3次，每次100mg是安全的，其作用與可待因1日3次，每次1530mg相似。莫吉司坦化學(xué)名稱為(±)-2-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]-P-氧代-3-噻唑烷丙酸乙酯，結(jié)構(gòu)式如下莫吉司坦在甲醇、乙醇、丙酮和三氯甲烷中易溶，在水中極微溶解，在溫水中略溶。藥理學(xué)研究證實(shí)，在等摩爾劑量時(shí)莫吉司坦對(duì)映體的鎮(zhèn)咳效果與消旋體相同。毒理學(xué)(急性毒性、重復(fù)給藥毒性和遺傳毒性)評(píng)價(jià)表明，兩種對(duì)映體和消旋體的毒性作用相同。由于兩種對(duì)映體在藥理和/或毒理行為方面相同，并不優(yōu)于消旋體，因此支持消旋體的使用。目前國外開發(fā)了莫吉司坦200mg片劑和2%混懸液，國內(nèi)也有100mg片劑和50mg干混懸劑正在開發(fā)，但這些制劑均為普通劑型或速釋劑型。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，口服后莫吉司坦在人體內(nèi)半衰期(t1/2)不足1小時(shí)，這需要每天都要頻繁給藥至少34次才能維持有效血藥濃度，順應(yīng)性較差。專利US5674533公開了一種莫吉司坦緩釋混懸液的制備方法，是采用了粉末包衣技術(shù)控制藥物釋放，日服2次可較平穩(wěn)的維持有效血藥濃度達(dá)24小時(shí)，而每6小時(shí)服用1次的普通制劑其血藥濃度卻出現(xiàn)了較大的"峰"和"谷"。緩釋混懸液制備工藝比較復(fù)雜，尤其粉末包衣技術(shù)難度大，設(shè)備要求高，不利于國內(nèi)工業(yè)化大生產(chǎn)，因此考慮研制莫吉司坦緩釋片。莫吉司坦緩釋片劑有如下優(yōu)點(diǎn)①緩釋片比普通制劑減少了服藥次數(shù)，莫吉司坦緩釋片每天服用2次，而普通制劑每天需要服用至少34次。②緩釋片使血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的副作用。③普通制劑晚上服藥后，到早上時(shí)間間隔長，清晨時(shí)血藥濃度會(huì)很低，因而藥效不能平穩(wěn)發(fā)揮，而每日服用2次緩釋片則能維持平穩(wěn)的血藥濃度達(dá)24小時(shí)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一^j^止咳效果更加持久，毒副作用更低，服藥次數(shù)少，患者順應(yīng)性好的以骨架材;抖控制藥物釋放的莫吉司坦緩釋片劑。本發(fā)明的另一目的是提供一種莫吉司坦緩釋骨架片的制備方法。本發(fā)明的莫吉司坦緩釋片由原料藥、骨架材料、稀釋劑、粘合齊'J和潤滑劑組成。本發(fā)明莫吉司坦緩釋片的處方組成及其制備方法如下1、處方組成(g/g):莫吉司坦20%60°/。骨架材料10%70%稀釋劑050°/。粘合劑適量潤滑劑適量2、制備方法本發(fā)明莫吉司坦緩釋片的制備方法包括將原輔料混勻后由全粉末直接壓片而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓制成片劑；制粒方法包括干法、濕法、熔化或熔融等。本發(fā)明莫吉司坦緩釋片的輔料如下親水凝膠骨架材料包括甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲殼素及其衍生物、海藻酸鈣(鈉)等；溶蝕性骨架材料包括蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類等物質(zhì)，如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬質(zhì)醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油H^、氫化植物油、蓖麻蠟、甘油山崳酸酯等；不溶性骨架材料包括乙基纖維素、醋酸纖維素等；還可以是其它可以形成骨架的材料包括丙烯酸類聚合物，如卡波姆、丙烯酸樹脂等；也可以是其它具有延緩藥物釋放作用的物質(zhì)，如瓜爾膠、果膠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧垸等；各種骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型緩釋片。稀釋劑包括微晶纖維素、各類淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選乳糖；稀釋劑也包括可調(diào)節(jié)釋藥速度的物質(zhì)如致子L劑等，如果糖、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑等。粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素等；潤滑劑為硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂等。本發(fā)明莫吉司坦緩釋片，藥物可以持續(xù)釋放6小時(shí)以上，有效血藥濃度可以維持12小時(shí)。按照本發(fā)明制得的莫吉司坦緩釋片，在水、pH6.8禾n7.2緩沖液(按照中國藥典方法配制)或模擬的生理環(huán)境(人工胃液中1~2小時(shí)，再轉(zhuǎn)入人工腸液)中具有以下藥物釋放特性<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例均按1000片投料，每日劑量300mg，日服2次，則規(guī)格定為150mg。當(dāng)然，已有研究表明，莫吉司坦每日劑量可達(dá)800mg，因此也可以開發(fā)200mg、300mg、400mg或其它規(guī)格的緩釋片，實(shí)施例只是進(jìn)行說明，并不限制發(fā)明的范圍。實(shí)施例l莫吉司坦親水凝膠骨架片親水凝膠骨架片釋藥速率表現(xiàn)為先快后慢，口服后片劑表面藥物大量溶出，使血藥濃度迅速達(dá)到治療濃度，而后緩慢釋放用于維持治療濃度，不需要另加速釋部分。處方莫吉司坦150gHPMCK15M65g乳糖120g95%乙醇適量硬脂酸鎂3g滑石粉3g制備工藝取莫吉司坦原料藥，粉碎并過200目篩，與HPMCK15M和乳糖混合均勻，用95°/。乙醇潤濕后制粒，在5(TC干燥后整粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻壓片。釋放度實(shí)驗(yàn)，取本品，以中國藥典2005年版二部附錄XC第一法裝置，照中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測(cè)定樣品的釋放度。以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)lh、4h和8h時(shí)，取溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取莫吉司坦對(duì)照品約10mg，精密稱定，置100ml容量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在275nm波長處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片的釋放度。結(jié)果如下時(shí)間(h)i48累積釋放度％65%89%實(shí)施例2莫吉司坦溶蝕性骨架片溶蝕性骨架片是由于固體脂肪或蠟的逐漸溶蝕，通過孔道與蝕解控制藥物釋放。處方莫吉司坦150g巴西棕櫚蠟40g硬脂醇50g聚維酮45g硬脂酸鎂3g滑石粉3g制備工藝取莫吉司坦原料藥，粉碎并過200目篩。將聚維酮作為致孔劑加入到熔融的十八醇和巴西棕櫚蠟中，再加入藥物攪拌均勻，凝固后制粒，加入硬脂酸鎂和滑石粉，混合均勻壓片。釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，結(jié)果如下時(shí)間(h)累積釋放度％14828%67%96%實(shí)施例3莫吉司坦混合型骨架片處方:莫吉司坦150gHPMCK15M硬質(zhì)醇乳糖40g30g100g3g滑石粉3g制備工藝取莫吉司坦原料藥，粉碎并過200目篩，與乳糖、HPMCK15M、硬質(zhì)醇(研細(xì)過80目篩)、硬脂酸鎂和滑石粉混合均勻，全粉末直接壓片。釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，結(jié)果如下:時(shí)間(h)i48累積釋放度％63%92%200710015353.9說明書第8/8頁實(shí)施例4處方莫吉司坦150g卡波姆30g預(yù)膠化淀粉80g乳糖60g硬脂酸鎂3g滑石粉3g制備工藝采用全粉末直接壓片。釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1，結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1、一種含活性藥物成分莫吉司坦的緩釋骨架片，其特征是由原料藥、骨架材料、稀釋劑、粘合劑和潤滑劑組成，其處方按重量百分比組成如下莫吉司坦20％～60％骨架材料10％～70％稀釋劑0～50％粘合劑適量潤滑劑適量2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的莫吉司坦緩釋片，其制備方法如下-本發(fā)明莫吉司坦緩釋片的制備方法包括將原輔料混勻后由全^^末直接壓片而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓制成片劑；制粒方法包括干法、濕法、熔化或熔融等。3、根據(jù)權(quán)利要求l所述的莫吉司坦緩釋片，其特征在于親水凝膠骨架材料包括甲基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、甲殼素及其衍生物、海藻酸鈣(鈉)等；溶蝕性骨架材料包括蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類等物質(zhì)，如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬質(zhì)醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、氫化植物油、蓖麻蠟、甘油山崳酸酯等；不溶性骨架材料包括乙基纖維素、醋酸纖維素等；還可以是其它可以形成骨架的材料包括丙烯酸類聚合物，如卡波姆、丙烯酸樹脂等；也可以是其它具有延緩藥物釋放作用的物質(zhì)，如瓜爾膠、果膠、聚乙烯醇、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷等；各種骨架材料也可以混合使用而制成混合骨架型緩釋片。稀釋劑包括微晶纖維素、各類淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇等其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選乳糖；稀釋劑也包括可調(diào)節(jié)釋藥速度的物質(zhì)如致孔劑等，如果糖、山梨醇、氯化鈉、聚乙二醇、聚維酮、表面活性劑等。粘合劑包括水或醇、水和醇的混合溶液、羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素等；潤滑劑為硬脂酸鎂或鈣、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鈉或鎂等。4、根據(jù)權(quán)利要求l所述的莫吉司坦緩釋片，其特征在于藥物可以持續(xù)釋放6小時(shí)以上，有效血藥濃度可以維持12小時(shí)。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的莫吉司坦緩釋片，在水、pH6.8和7.2會(huì)J沖液(按照中國藥典方法配制)或模擬的生理環(huán)境(人工胃液中12小時(shí)，再轉(zhuǎn)入人工腸液)中具有以下藥物釋放特性時(shí)間(h)累積釋放度％110°/050%440%~80%870%以上全文摘要本發(fā)明提供了一種莫吉司坦緩釋骨架片的制備方法。本發(fā)明莫吉司坦緩釋片的具體處方組成(g/g)莫吉司坦20％～60％，骨架材料10％～70％，稀釋劑0～50％，粘合劑適量，潤滑劑適量。制備方法將原輔料混勻后由全粉末直接壓片而成；或?qū)⒃o料制成顆粒后與潤滑劑混勻再壓制成片劑。文檔編號(hào)A61P11/14GK101129358SQ20071001535公開日2008年2月27日申請(qǐng)日期2007年7月11日優(yōu)先權(quán)日2007年7月11日發(fā)明者孫晉瑞,孫紅英,宋海波,陳修毅申請(qǐng)人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所